中藥注射劑質(zhì)量與安全性問題的探討材料(簡單)

中藥注射劑質(zhì)量控制與平安性問題探討

中藥注射液是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物中提取出有效成份或物質(zhì)制成的供注入人體內(nèi)的無菌制劑。

中藥注射液具有生物利用度高，作用迅速等特點(diǎn)，能較好地發(fā)揮中藥治療急病重癥的作用。燈盞細(xì)辛注射液、丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液等，被廣泛運(yùn)用于臨床并顯示出很好的，甚至化學(xué)藥無法到達(dá)的治療效果，中藥注射液的開展，在某種程度上代表了中藥現(xiàn)代化的水平，對于我國中醫(yī)藥事業(yè)的開展有著重要的意義。

一、中藥注射劑質(zhì)量控制方法的開展

1、歷版中國藥典收載中藥注射液品種情況注：除藥典收載的品種外，部頒標(biāo)準(zhǔn)還收載中藥注射劑70多個品種。從1985到目前國家約批20多個中藥注射液新藥。2、歷版中國藥典中藥注射液制劑通那么的比較中國藥典中藥注射液制劑通那么的變化反映了中藥注射液質(zhì)量控制水平的提高，也反映了對平安性問題的重視。檢查項(xiàng)目藥典版本

從上表可能看出，各版藥典對中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求逐漸嚴(yán)格，2005版藥典要求更加嚴(yán)格。

3、國家對中藥注射液研制要求逐步提高1993年以前，國家對中藥注射劑的尚無明確的技術(shù)指導(dǎo)原那么。在此前研制的70多個注射劑中，有9種以蘆丁為標(biāo)準(zhǔn)品測定總黃酮成分，而相應(yīng)的品種中不含蘆丁，8個品種無含量測定工程，約5個品種僅規(guī)定特定波長下的吸收值，有的品種可測成分的含量很低，缺乏以控制產(chǎn)品的質(zhì)量，還有的品種缺少原料標(biāo)準(zhǔn)等等，反響在臨床治療過程中療效的不穩(wěn)定和不良反響的發(fā)生。

二、對現(xiàn)代中藥注射液質(zhì)量控制的認(rèn)識1、目前中藥注射液質(zhì)量控制工程的內(nèi)容分析“平安〞、“有效〞、“可控〞是藥品研發(fā)的根本要求，目前中藥注射液的全檢包括十多個工程，這些檢查工程的設(shè)置，為中藥注射液的可控性提供了前提保證，為產(chǎn)品的平安性和有效性奠定了根底?，F(xiàn)將相關(guān)工程簡要分析如下。

2、對中藥注射液指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識

中藥注射液指紋圖譜是指對中藥注射液適當(dāng)處理后，采用色譜、光譜以及聯(lián)用等儀器分析方法，得到的能表征樣品化學(xué)組成特征的組分群體分析圖譜或圖像，是一種綜合的、可量化的化學(xué)鑒定手段。中藥指紋圖譜質(zhì)控技術(shù)是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的突破口，將現(xiàn)代分析技術(shù)的優(yōu)秀成果與中醫(yī)藥整體觀念的有機(jī)融合，有效地運(yùn)用了全面質(zhì)量管理的理念，能對中藥復(fù)雜體系特性作出科學(xué)的表達(dá)。

運(yùn)用指紋圖譜技術(shù)對臨床常用的中藥注射劑品種進(jìn)行分析就可以明顯反映中藥指紋圖譜控制技術(shù)的重要性、必要性，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

〔1〕不同廠家生產(chǎn)的同一品種的質(zhì)量分析對不同廠家生產(chǎn)的某個注射液進(jìn)行指紋圖譜分析研究，如以以下圖所示。

通過對上面的指紋圖譜分析可以看出，不同廠家生產(chǎn)的同一品種，指紋圖譜的相似性很差，與已建立的標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜相比較，可以看出：有的品種在規(guī)定的指紋圖譜色譜條件中不出峰，說明其有效成份未檢出來，臨床療效可能無法保證；有的指紋圖譜可能多峰或少峰，這可能是原料不同、工藝過程控制不一或雜質(zhì)引起的，在臨床上可能引起不良反響；結(jié)果說明：不同企業(yè)生產(chǎn)的同一品種，雖然都按照國家標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)檢驗(yàn)，但可能由于原料來源不同、生產(chǎn)條件及工藝技術(shù)的差異造成其內(nèi)在品質(zhì)相差較大，即藥物化學(xué)組成成份不一樣，僅僅用一些鑒別和含量測定工程不能控制成品的質(zhì)量，導(dǎo)致臨床使用療效不均一和不良反響的發(fā)生。

〔2〕對同一廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品進(jìn)行指紋圖譜的分析比較

通過對上面的指紋圖譜分析可以看出雖有一定相似性但相似度不高〔SFDA要求HPLC大于0.9、GC大于0.85〕，說明雖然同一廠家生產(chǎn)條件相同，但是過程控制不一或原料來源有差異，導(dǎo)致成品的內(nèi)在質(zhì)量的不穩(wěn)定。引入指紋圖譜檢查控制是很有必要的，對于保證同一產(chǎn)品的均一性和可控性有著很大的作用。

〔3〕指紋圖譜技術(shù)在中藥注射劑新藥中的研究與運(yùn)用為了保證中藥注射劑的平安、有效、均一、可控，在新產(chǎn)品研究階段就應(yīng)引入指紋圖譜控制技術(shù)。結(jié)合藥效篩選，固定原藥材的產(chǎn)地，用指紋圖譜技術(shù)控制其質(zhì)量。從平安性評價到臨床驗(yàn)證所使用的樣品及上市產(chǎn)品均符合規(guī)定的指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品從研制到上市銷售質(zhì)量的均一、穩(wěn)定，從而確保臨床療效的穩(wěn)定、平安。以我公司研制生產(chǎn)的熱毒寧注射液為例：

熱毒寧注射液不同批次產(chǎn)品液相指紋圖譜比較圖

熱毒寧注射液不同批次產(chǎn)品氣相指紋圖譜比較圖

熱毒寧注射液臨床前平安性研究及近800例的臨床試驗(yàn)過程中，沒有發(fā)生不良反響。因此采用與研制階段相同指紋圖譜等控制技術(shù)的大生產(chǎn)成品，能有效防止不良反響的發(fā)生。

1、引發(fā)中藥注射劑不良反響的原因分析〔1〕藥材方面①藥材品種基原混亂。品種基原混亂是造成中藥不良反響發(fā)生的重要原因之一，同名異物現(xiàn)象極其普遍。黃柏在東北多用蕓香科植物黃檗的枯燥樹皮〔關(guān)黃柏〕，在四川等地多用蕓香科植物黃皮樹的枯燥樹皮〔川黃柏〕，兩者在原植物的種屬不同，所含有效成份不等。五加皮有南北之分，南五加皮屬五加科，不含強(qiáng)心苷而無毒；北五加皮(又名香加皮)屬蘿摩科，含強(qiáng)心苷而有毒。

②產(chǎn)地不同。土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分可能有較大差異，不同基源的同一藥材差異就更大。往往造成中藥注射劑批間不良反響差異大，反響類型也不盡相同。③藥物本身成分復(fù)雜，分子量大，某些含動植物蛋白質(zhì)、生物大分子物質(zhì)，易作為抗原引起過敏反響。而且它們有些還是重要的熱源物質(zhì)。如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、羚羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動物藥材的注射液，因可能引入異性蛋白具有抗原性，產(chǎn)生過敏反響。

〔2〕生產(chǎn)工藝引起局部疼痛、過敏、紅腫、硬結(jié)等不良反響的常見原因在于制劑中含有鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)。相同品種的不同廠家由于制備工藝的差異，致使制劑鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹脂等雜質(zhì)含量不同，也易引起不良反響。穩(wěn)定劑、助溶劑等添加劑的參加，也是發(fā)生藥物不良反響原因之一。生產(chǎn)操作環(huán)境潔凈度不符合要求、操作的不標(biāo)準(zhǔn)等，中藥注射液制備中可能帶入白點(diǎn)、白塊、纖維等未被濾出的粒子，靜脈注射后可能導(dǎo)致刺激發(fā)炎、刺激抗原性反響、微血管阻塞等。

〔3〕臨床前研究不夠在中藥注射液的研發(fā)過程中，可能會受“傳統(tǒng)中藥毒性低〞觀念的影響，對中藥毒性反響不甚重視，因而對可能引起不良反響的物質(zhì)研究不夠深入，在工藝中沒有除去該類成份，也沒有在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相對控制該類成分，從而使藥物存在可能引起不良反響的風(fēng)險。如銀杏內(nèi)酯注射液的銀杏酸限量等。

〔4〕質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善目前，我國中成藥包括中藥注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只對所含個別指標(biāo)成分或有效成分進(jìn)行定性定量，而中藥注射劑所含的成分復(fù)雜,從原料生產(chǎn)到成品的全過程沒有引入指紋圖譜技術(shù)控制，標(biāo)準(zhǔn)要求過低難以保證中藥注射劑的真正質(zhì)量，往往導(dǎo)致不良反響的發(fā)生。

〔5〕對注射液的劑型研究不深入一些中藥由于成分復(fù)雜，有效成份的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性很差，沒有很好的質(zhì)量控制方法不宜制成注射液；大復(fù)方由于藥味組成較多，不易控制，也不宜制備成注射液；粉針劑有利于于中藥注射液質(zhì)量的穩(wěn)定性，但有一些品種不宜制成粉針劑。如劑量大、有效成份溶解性差，含揮發(fā)性成分等，假設(shè)制成粉針劑易造成質(zhì)量難以控制，使用時難以回溶，生成不溶性微粒等問題，從而使臨床不良反響的發(fā)生幾率增加。

〔6〕臨床用藥及使用劑量不合理臨床配藥過程中操作不標(biāo)準(zhǔn)，如加藥方法不對：雙黃連、穿琥寧、丹參等粉針劑靜滴，應(yīng)先以適量滅菌注射用水充分溶解,再用稀釋劑稀釋，但臨床上有的直接用稀釋劑溶解，導(dǎo)致微粒數(shù)增加或溶解不充分。臨床給藥過程中藥物濃度過大或給藥速度過快，均可能導(dǎo)致頭暈、疼痛、刺激性等不良反響的發(fā)生。臨床用藥由于用藥量過大、給藥時間過長、環(huán)境溫度過高或者過低，均有可能導(dǎo)致或誘發(fā)寒戰(zhàn)、輸液反響等不良反響的發(fā)生。

〔7〕藥物相互作用輸液配伍、中西藥合用、兩種中藥合用等易引起：微粒數(shù)增加pH值改變色澤加深發(fā)生沉淀聯(lián)合用藥品種越多，發(fā)生不良反響的時機(jī)亦越多。如：雙黃連注射液與環(huán)丙沙星、諾氟沙星等配伍使用會產(chǎn)生沉淀清開靈注射液與青霉素、林可霉素配伍使用會產(chǎn)生沉淀、pＨ下降等現(xiàn)象。在使用抗生素后由于輸液管內(nèi)殘存的藥液與后來輸入的中藥注射液發(fā)生作用從而可能引發(fā)一些不良反響等。

〔8〕個體差異據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，患者個體差異也是造成中藥注射劑不良反響的重要因素之一?；颊叩捏w質(zhì)、年齡、性別、病理狀態(tài)等不同，對藥物作用的感受不一樣，從而對藥物產(chǎn)生不同的反響。還有一些特殊人群如：過敏體質(zhì)患者、老年患者、兒童患者在用藥中均易發(fā)生中藥注射夜的不良反響。

2、中藥注射劑發(fā)生不良反響的防治對策針對以上不良反響發(fā)生的原因，現(xiàn)對預(yù)防中藥注射液不良反響總結(jié)如下，供參考。〔1〕藥材來源針對藥材來源的不穩(wěn)定可能導(dǎo)致中藥注射液產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的情況，建議采用GAP基地或固定道地藥材產(chǎn)地的方式從源頭上控制產(chǎn)品的質(zhì)量。同時對處方中各藥材增加指紋圖譜檢測，保證原料的質(zhì)量穩(wěn)定。

〔2〕生產(chǎn)工藝盡可能說明中藥注射液中的有效成分，應(yīng)用新技術(shù)對藥物有效成分進(jìn)行提取、精制、別離，減少無效成分和雜質(zhì)，以提高中藥注射液的平安性；對于增溶劑等輔料的使用應(yīng)慎重，并應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究以減少由于該類物質(zhì)的參加而引發(fā)不良反響的風(fēng)險；應(yīng)根據(jù)GMP的要求進(jìn)行生產(chǎn)，嚴(yán)格執(zhí)行工藝規(guī)程的要求，減少外來異物污染制劑的時機(jī)。

〔3〕重視臨床前研究加強(qiáng)中藥的根底研究，明確引發(fā)不良反響的物質(zhì)，通過適當(dāng)?shù)墓に噷⑵淙コ?，并在成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對其作限量檢查，防止成品因此類物質(zhì)引發(fā)不良反響。

〔4〕質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盡可能對中藥注射液中的有效成份制定較適宜的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并將溶血與凝聚、血管刺激性、異常毒性等檢查納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文，以防止某些批次因制備過程中不慎操作制得的成品引發(fā)不良反響，應(yīng)將指紋圖譜檢測列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以控制各批成品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性，保證臨床療效穩(wěn)定，使用平安。

〔5〕合理的配伍使用對于配伍使用時一定注意配伍使用的平安性，應(yīng)對臨床上可能出現(xiàn)配伍使用，如輸液中的配伍、中西藥合用、兩種中藥的配伍使用等分別進(jìn)行平安性考察，為臨床配伍使用提供依據(jù)。如果說明書上未標(biāo)明配伍使用時，要嚴(yán)格觀察配伍給藥時患者的反響，如有異常，一定要及時停藥。

〔6〕注意藥物的用法用量用藥前須仔細(xì)閱讀產(chǎn)品的說明書，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品使用說明書上的適應(yīng)癥及用法用量進(jìn)行給藥，加強(qiáng)對說明書中的禁忌和使用注意〔如使用前應(yīng)觀察成品的性狀，靜脈滴注時的滴速等提示〕等內(nèi)容重視，防止因用藥不當(dāng)引發(fā)不良反響。

〔7〕注意個體差異對于初次使用的病人要詳細(xì)詢問病人的過敏史，并詳細(xì)觀察病人在用藥過程中的反響。對于兒童、老人特殊人群要慎重用藥，在用藥前仔細(xì)詢問病人的用藥史、不良反響史等，并密切觀察病情變化。

四、結(jié)語目前國內(nèi)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射液達(dá)百種，由于歷史