淺析膠囊用明膠持續(xù)性工藝確認(rèn)

《中華人民共和國藥典（2020年版四部）》中膠囊用明膠一節(jié)對膠囊用明膠的定義為：以動(dòng)物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或?yàn)樯鲜鋈N不同明膠制品的混合物。牛骨膠囊用明膠即原料為牛骨的膠囊用明膠——牛骨中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或?yàn)樯鲜?種不同明膠制品的混合物?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對工藝驗(yàn)證的要求為：應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》確認(rèn)與驗(yàn)證附錄的要求：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。在產(chǎn)品的生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的文件進(jìn)行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報(bào)告。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗(yàn)證處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施。為此，我們特做以下實(shí)驗(yàn)，對公司膠囊用明膠進(jìn)行了持續(xù)工藝確認(rèn)。01實(shí)驗(yàn)材料設(shè)施與設(shè)備本次實(shí)驗(yàn)所使用到的設(shè)施與設(shè)備包括：浸酸桶、浸灰池、離子交換樹脂柱；UHT自動(dòng)控制系統(tǒng)、自動(dòng)混合控制系統(tǒng)。物料本次實(shí)驗(yàn)所使用到的物料為膠囊用明膠（堿法牛骨明膠）。02實(shí)驗(yàn)方法

選擇連續(xù)生產(chǎn)的9批膠囊用明膠（以下簡稱實(shí)驗(yàn)品）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。每批物料生產(chǎn)結(jié)束后，對當(dāng)批物料的工藝過程與參數(shù)、質(zhì)量控制項(xiàng)目及生產(chǎn)保障條件等與經(jīng)過驗(yàn)證的工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比評價(jià)。實(shí)驗(yàn)步驟

實(shí)驗(yàn)過程共分為4個(gè)步驟。第一步，首先對實(shí)驗(yàn)品用明膠的生產(chǎn)工藝過程與參數(shù)、質(zhì)量控制項(xiàng)目進(jìn)行對比評價(jià)。第二步，對實(shí)驗(yàn)品（中間產(chǎn)品）進(jìn)行鑒定、性狀、理化檢查和微生物檢查等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行檢驗(yàn)，并與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比評價(jià)。第三步，對實(shí)驗(yàn)品用明膠混配過程，生產(chǎn)工藝過程與參數(shù)、質(zhì)量控制項(xiàng)目進(jìn)行對比評價(jià)。第四步，對實(shí)驗(yàn)品（成品）進(jìn)行鑒定、性狀、理化檢查和微生物檢查等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行檢驗(yàn)，并與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比評價(jià)。關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)1、關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)定按照浸酸工序SOP要求：鹽酸濃度不低于4.5%（pH＜1.5），浸酸時(shí)間為124～144?h，浸酸溫度為15～18?℃。按照浸灰工序SOP要求：氫氧化鈣濃度為1～3?Be°，浸灰溫度為18～20?℃，浸灰時(shí)間不少于45天。按照離子交換工序SOP要求：電導(dǎo)率≤200?μs/cm。按照滅菌工序SOP要求：滅菌溫度≥141.0?℃，滅菌流量≤1.05??m3/h。按照混配工序SOP要求：混配時(shí)間為40??min。2、工藝參數(shù)確認(rèn)結(jié)果

浸酸工序參數(shù)確認(rèn)結(jié)果、浸灰工序參數(shù)確認(rèn)結(jié)果、離子交換工序參數(shù)確認(rèn)結(jié)果、滅菌工序參數(shù)確認(rèn)結(jié)果、混配工序參數(shù)確認(rèn)結(jié)果見表1。

3、工藝參數(shù)趨勢分析（1）鹽酸濃度趨勢分析鹽酸濃度趨勢，如圖1所示。從圖1可知：通過對實(shí)驗(yàn)品生產(chǎn)過程中鹽酸濃度這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，其結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且鹽酸濃度呈隨機(jī)分布。（2）浸酸時(shí)間趨勢分析浸酸時(shí)間趨勢，如圖2所示。從圖2可知：通過對實(shí)驗(yàn)品生產(chǎn)過程中浸酸時(shí)間這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，其結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且浸酸時(shí)間呈隨機(jī)分布。（3）浸酸溫度趨勢從圖3可知：通過對實(shí)驗(yàn)品生產(chǎn)過程中浸酸溫度這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，其結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且浸酸溫度呈隨機(jī)分布。（4）氫氧化鈣濃度趨勢實(shí)驗(yàn)中氫氧化鈣濃度均為2?Be°，符合1～3?Be°的標(biāo)準(zhǔn)要求。（5）浸灰時(shí)間趨勢浸灰時(shí)間趨勢，如圖4所示。從圖4可知：通過對實(shí)驗(yàn)品生產(chǎn)過程中浸灰時(shí)間這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，其結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且浸灰時(shí)間呈隨機(jī)分布。（6）浸灰溫度趨勢實(shí)驗(yàn)中浸灰溫度均為19?℃，符合18～20?℃的標(biāo)準(zhǔn)要求。（7）電導(dǎo)率趨勢分析電導(dǎo)率趨勢，如圖5所示。從圖5可知：通過對實(shí)驗(yàn)品生產(chǎn)過程中電導(dǎo)率這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，其結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且電導(dǎo)率呈隨機(jī)分布。

（8）滅菌流量趨勢分析滅菌流量趨勢，如圖6所示。從圖6可知：通過對實(shí)驗(yàn)品生產(chǎn)過程中滅菌流量這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，其結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且滅菌流量呈隨機(jī)分布。（9）滅菌溫度趨勢分析滅菌溫度趨勢，如圖7所示。從圖7可知：通過對實(shí)驗(yàn)品生產(chǎn)過程中滅菌溫度這一關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，其結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且滅菌溫度呈隨機(jī)分布。（10）混配時(shí)間趨勢分析混配時(shí)間趨勢均為40??min，符合標(biāo)準(zhǔn)要求。關(guān)鍵質(zhì)量屬性確認(rèn)1、取樣取樣點(diǎn)：按照中間產(chǎn)品取樣SOP和成品取樣SOP規(guī)定進(jìn)行取樣。取樣量：每個(gè)樣品取樣3.0??kg。取樣人：化驗(yàn)室微生物檢驗(yàn)員。取樣工具：無菌取樣勺和無菌取樣袋。2、合格標(biāo)準(zhǔn)中間產(chǎn)品合格標(biāo)準(zhǔn)可見表2中的標(biāo)準(zhǔn)要求一欄，成品合格標(biāo)準(zhǔn)可見表3中的標(biāo)準(zhǔn)要求一欄。3、產(chǎn)品檢驗(yàn)中間產(chǎn)品和成品由化驗(yàn)室檢驗(yàn)員，分別按照《中間產(chǎn)品檢驗(yàn)》和《成品檢驗(yàn)方法》進(jìn)行檢驗(yàn)。4、確認(rèn)結(jié)果

中間產(chǎn)品確認(rèn)結(jié)果可見表2。成品確認(rèn)結(jié)果可見表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果關(guān)鍵工藝參數(shù)確認(rèn)結(jié)果分析：均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，詳見表1。1、中間產(chǎn)品結(jié)果分析中間產(chǎn)品性狀、理化指標(biāo)和微生物指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。詳見表2。2、成品結(jié)果分析

成品性狀、理化指標(biāo)和微生物指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。詳見表3。

3、結(jié)果生產(chǎn)過程中浸酸工序的鹽酸濃度、浸酸時(shí)間、浸酸溫度；浸灰工序的氫氧化鈣濃度、浸灰溫度、浸灰時(shí)間；離子交換工序的電導(dǎo)率；滅菌工序的滅菌溫度、滅菌流量；混配工序的混配時(shí)間設(shè)定參數(shù)與運(yùn)行參數(shù)一致，各步驟實(shí)際參數(shù)等符合工藝要求。中間產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性和成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性等各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。03結(jié)論與探討

本次持續(xù)性工藝確認(rèn)在膠囊用明膠工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用研究，驗(yàn)證了浸酸工序SOP、浸灰工序SOP、離子交換工序SOP、高溫滅菌工序SOP和混配工序SOP的適用性。驗(yàn)證了浸酸工序的鹽酸濃度、浸酸時(shí)間、浸酸溫度；浸灰工序的氫氧化鈣濃度、浸灰溫度、浸灰時(shí)間；離子交換