雷珠單抗wAMD全球臨床試驗回顧

雷珠單抗

wAMD

全球臨床試驗回顧M015311110主要wAMD

臨床試驗固定每月注射:MARINA,ANCHOR

負(fù)荷期后隨訪按需注射:PrONTO

（每月隨訪）

中國固定每月注射：EXTENDII2MARINA：證明雷珠單抗和未治療組

相比的視力、解剖結(jié)構(gòu)、功能療效美國96個中心，雙盲，安慰劑對照臨床研究樣本量：716例患有微小經(jīng)典型或隱匿型CNV的患者治療組（1:1:1）：0.3mg，0.5mg，安慰劑觀察：24月研究者初篩患者讀片中心確定病變微小經(jīng)典型或隱匿型（n＝716）隨機分組1:1:1安慰劑（n＝238）雷珠單抗0.3mg（n＝238）雷珠單抗0.5mg（n＝240）RosenfeldPJ,BrownDM,HeierJSetal.雷珠單抗forneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed2006;355:1419–1431.3試驗方案:

每月連續(xù)注射雷珠單抗,持續(xù)兩年患者被隨機分成三組1:1:1：0.3mg，0.5mg，安慰劑月01234567891011122324雷珠單抗0.5mg雷珠單抗0.3mg安慰劑主要結(jié)果末次訪視研究者可以根據(jù)病情給予維速達(dá)爾治療，參照標(biāo)準(zhǔn)：病灶類型轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典為主型CNV，或2次連續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)視力喪失≥20個字母數(shù)，微小經(jīng)典型或隱匿型，疾病進(jìn)展，病灶面積≤4個DA。4研究結(jié)果:

24個月雷珠單抗組

視力提高較對照組達(dá)4行20.3個字母***21.4個字母******P<0.001與安慰劑對比5***P<0.001

與安慰劑對比與安慰劑組相比，

雷珠單抗各劑量組視力喪失的患者比例明顯降低90%的雷珠單抗治療患者視力損失小于15個字母兩年中視力穩(wěn)定的比例顯著高于未治療組視力喪失小于15個字母的患者比例6***P<0.001

與安慰劑對比

雷珠單抗各劑量組視力提高的患者比例明顯高于安慰劑組大于33％的雷珠單抗治療患者視力提高大于15個字母兩年中視力改善顯效比例顯著高于未治療組視力增加15個字母以上的患者比例7***P<0.001與安慰劑對比

雷珠單抗能夠有效降低患者視力喪失致盲的風(fēng)險視力損失至法律盲、嚴(yán)重影響生活的比例，顯著低于未治療組視力水平低于相當(dāng)于Snellen視力20/200的患者比例8304289327204**4500基線12月基線12月安慰劑(n=15)雷珠單抗總和(n=31)中心視網(wǎng)膜厚度(μm)**p=0.0013與對照組相比OCT,光相干掃描對包括61例患者的亞組采用OCT評估中心凹視網(wǎng)膜厚度。在第12個月時，治療組患者的中心凹厚度顯著減小，回到接近正常的水平雷珠單抗恢復(fù)正常解剖結(jié)構(gòu)--顯著減少中心視網(wǎng)膜厚度中心視網(wǎng)膜厚度9視網(wǎng)膜的厚度變化快速，發(fā)生于視力改變之前***p=0.0088vs假注射假注射(n=15)雷珠單抗

(n=31)視網(wǎng)膜厚度的改變視網(wǎng)膜厚度的改變（μm)月在開始治療后，視網(wǎng)膜厚度減小的速度看起來很快，甚至早于視力的改善，這表明減輕視網(wǎng)膜水腫和使視網(wǎng)膜厚度正?；赡苁翘岣咭暳Φ年P(guān)鍵因素10假注射雷珠單抗0.3mg雷珠單抗0.5mgCNV平均總面積（DA)***p<0.0001vs.假注射月治療組的CNV面積一直保持穩(wěn)定，而假注射組則顯著增大，治療所產(chǎn)生的這種收益在24個月中持續(xù)存在CNV總面積雷珠單抗組有效控制病灶發(fā)展，顯著優(yōu)于未治療組11相對于基線的變化（DA)假注射隨訪（月）在AMD中，血液和體液從脆弱的CNV病變血管中滲漏可造成嚴(yán)重?fù)p害?？筕EGF治療應(yīng)該能減少這種損害，治療組滲漏+染色的面積平均減少了大約3個視盤面積，而安慰劑對照組滲漏量增加雷珠單抗雷珠單抗CNV滲漏面積變化有效減小滲漏面積，顯著優(yōu)于未治療組12視覺相關(guān)的功能顯著提高優(yōu)于未治療組相對于基線的變化（VFQ評分）MARINA:VFQ近視力MARINA:VFQ遠(yuǎn)視力MARINA:視力特有依賴性隨訪（月）相對于基線的變化（VFQ評分）MARINA:VFQ遠(yuǎn)視力安慰劑（n=238)隨訪（月）隨訪（月）假注射（n=238)假注射（n=238)相對于基線的變化（VFQ評分）近視力閱讀報紙等普通讀物視力好到足以進(jìn)行烹飪和縫紉等活動從排列緊密的架子上找到東西遠(yuǎn)視力出去看電影、玩或進(jìn)行體育運動閱讀街道兩旁的標(biāo)示或街道名稱夜間走下臺階、樓梯或路側(cè)石視覺特有的依賴性大多數(shù)時間呆在家中過度依賴他人幫助依賴他人指導(dǎo)雷珠單抗?0.5mg(n=240)雷珠單抗?0.5mg(n=240)雷珠單抗0.3mg(n=238)雷珠單抗?0.3mg(n=238)雷珠單抗?0.3mg(n=238)雷珠單抗?0.5mg(n=240)13諾適得?不良事件發(fā)生率低眼部嚴(yán)重不良事件全身嚴(yán)重不良事件MARINA(2年結(jié)果）諾適得0.5mg（n=239)假性對照(n=236)眼內(nèi)炎3（1.3%）0葡萄膜炎3（1.3%）0孔源性視網(wǎng)膜脫離01（0.4%）視網(wǎng)膜撕裂1（0.4%）0玻璃體出血1（0.4%）2（0.8%）晶狀體損傷1（0.4%）0MARINA(2年結(jié)果）諾適得0.5mg（n=239)假性對照(n=236)血管原因死亡3（1.3%）4（1.7%）非致死性心肌梗死3（1.3%）4（1.7%）非致死性缺血性腦卒中5（2.1%）2（0.8%）非致死性出血性腦卒中1（0.4%）014MARINA結(jié)論：

雷珠單抗不良事件少，快速提高且穩(wěn)定視力

眼部嚴(yán)重不良事件發(fā)生率1-2%，與對照組無顯著性差異3個治療組非眼部并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異不良反應(yīng)間的微小差異有待進(jìn)一步驗證

雷珠單抗治療微小經(jīng)典型或隱匿型CNV，可以有效的維持視力，預(yù)防視力喪失，并提高視力，較對照組提高4行

雷珠單抗具有很好的安全性15ANCHORE研究：

比較雷珠單抗與PDT標(biāo)準(zhǔn)治療的療效差別83個中心，雙盲，PDT治療對照臨床研究樣本量：423例患經(jīng)典為主型CNV的患者觀察時間：24月研究者初篩患者讀片中心確定入組經(jīng)典主型（n＝423）隨機分組1:1:1維速達(dá)爾PDT雷珠單抗0.3mg（n＝140）雷珠單抗0.5mg（n＝140）安慰劑（n＝143）安慰劑PDT安慰劑PDTBrownDM,MichelsM,KaiserPKetal.雷珠單抗versusverteporfinphotodynamictherapyforneovascularage-relatedmaculardegeneration:two-yearresultsoftheANCHORstudy.Ophthalmology2009;116:57–65.16試驗方案：雷珠單抗連續(xù)

每月注射，PDT按需每季注射，持續(xù)兩年患者被隨機分成三組1:1:1：0.3mg，0.5mg，維速達(dá)爾PDT月01234567891011122324雷珠單抗0.5mg安慰劑PDT雷珠單抗0.3mg安慰劑PDT維速達(dá)爾PDT安慰劑主要結(jié)果末次訪視1724個月雷珠單抗組

視力變化顯著優(yōu)于PDT組17.9個字母***20.5個字母******P<0.001與安慰劑對比與維速達(dá)爾組相比，雷珠單抗各劑量組在24個月內(nèi)能夠有效的維持或提高視力18***P<0.001與維速達(dá)爾對比

雷珠單抗

各劑量組視力維持的患者比例明顯高于維速達(dá)爾組

雷珠單抗

治療12個月和24個月視力損失小于15個字母的患者比例分別為96%，90%視力穩(wěn)定比例雷珠單抗組顯著高于PDT治療組視力喪失小于15個字母的患者比例19***P<0.001與維速達(dá)爾對比視力提高顯效比例雷珠單抗組顯著高于PDT治療組視力增加15個字母以上的患者比例

雷珠單抗

各劑量組視力提高的患者比例明顯優(yōu)于PDT組大于34％的雷珠單抗

治療患者視力獲得大于15個字母20***P<0.001與維速達(dá)爾對比視力改善至接近正常視功能比例，顯著高于PDT治療組視力優(yōu)于20/40的患者比例21***P<0.0001與PDT對比

雷珠單抗

能夠有效預(yù)防患者視力喪失致盲的風(fēng)險視力損失帶來生活困難的比例，顯著低于PDT治療組視力水平低于相當(dāng)于Snellen視力20/200的患者比例22402.1302.6399**209.5中心視網(wǎng)膜厚度(μm)維速達(dá)爾PDT雷珠單抗

總和基線12個月基線12個月4500**p=0.0013與維速達(dá)爾比較OCT,光相干掃描解剖結(jié)構(gòu)改善雷珠單抗組顯著優(yōu)于PDT治療組中心視網(wǎng)膜厚度變化23

治療組的CNV面積一直保持穩(wěn)定，而維速達(dá)爾?治療組則顯著增大CNV總面積的平均改變（DA)月雷珠單抗0.3mg(n=137)雷珠單抗0.5mg(n=139)有效控制CNV面積擴大，雷珠單抗組療效顯著優(yōu)于PDT治療組24*滲漏和視網(wǎng)膜色素上皮染色維速達(dá)爾?大體上能穩(wěn)定CNV病變血管的滲漏面積，但采用雷珠單抗治療可使?jié)B漏面積顯著縮小月相對于基線的變化（DA）****p<0.0001vs.對照組雷珠單抗0.3mg(n=137)雷珠單抗0.5mg(n=139)有效減少滲漏面積，雷珠單抗組顯著優(yōu)于PDT治療組25視覺相關(guān)的功能顯著提高優(yōu)于PDT組近視力閱讀報紙等普通讀物視力好到足以進(jìn)行烹飪和縫紉等活動從排列緊密的架子上找到東西遠(yuǎn)視力出去看電影、玩或進(jìn)行體育運動閱讀街道兩旁的標(biāo)示或街道名稱夜間走下臺階、樓梯或路側(cè)石視覺特有的依賴性大多數(shù)時間呆在家中過度依賴他人幫助依賴他人指導(dǎo)視覺特有的依賴性平均改變遠(yuǎn)視力平均改變近視力平均改變隨訪（月）隨訪（月）隨訪（月）雷珠單抗0.3mg(n=137)雷珠單抗0.5mg(n=139)諾適得?不良事件發(fā)生率各組接近眼部嚴(yán)重不良事件全身嚴(yán)重不良事件ANCHOR(2年結(jié)果）諾適得0.5mg（n=140)假性對照(n=143)眼內(nèi)炎3（2.1%）0葡萄膜炎1（0.7%）0孔源性視網(wǎng)膜脫離01（0.7%）視網(wǎng)膜撕裂00玻璃體出血00晶狀體損傷00ANCHOR(2年結(jié)果）諾適得0.5mg（n=140)假性對照(n=143)血管原因死亡2（1.4%）3（2.1%）非致死性心肌梗死5（3.6%）2（1.4%）非致死性缺血性腦卒中02（1.4%）非致死性出血性腦卒中0027眼部嚴(yán)重不良事件在患者中發(fā)生率小于1%安全性表現(xiàn)在三個治療組不良事件無顯著性差異不良事件各組接近，與MARINA組及安慰劑組無顯著28結(jié)論：雷珠單抗療效優(yōu)于PDT，能夠

大幅提高視力，經(jīng)典型CNV療效優(yōu)于隱匿型

雷珠單抗

的療效：可以有效的提高視力可以有效的預(yù)防視力喪失

雷珠單抗每月注射的效果優(yōu)于維速達(dá)爾PDT治療與MARINA研究比較，ANCHOR第二年的視力療效及解剖學(xué)參數(shù)改變均優(yōu)于前者早期診斷：經(jīng)典型CNV患者更早被診斷早期視力下降是可逆的經(jīng)典為主的CNV患者基線視力水平低，有更高的上升空間29246810120+8.7ANCHOR+1.3+0.2+10.3+1.8+6.3MARINA+1.5+4.1+1.4+0.7+4.1BCVA改變(字母數(shù))*0123456789101112負(fù)荷期（初始連續(xù)3月）維持期月*雷珠單抗0.5mg組MARINA和ANCHOR發(fā)現(xiàn)：

最初3月BCVA改善最顯著,是關(guān)鍵窗口優(yōu)化給藥方式30研究者確定納入標(biāo)準(zhǔn)AMD,年齡相關(guān)性黃斑變性;CNV,脈絡(luò)膜新生血管生成;CRT,中心視網(wǎng)膜厚度;OCT,光相干斷層掃描PrONTO

研究：OCT指導(dǎo)下，負(fù)荷期后

每月隨訪，按需注射，療效觀察，獨立研究單中心、開放標(biāo)簽、前瞻性、非隨機、研究者發(fā)起試驗,

歷時24個月，納入40例患者

評估OCT指導(dǎo)下雷珠單抗不同給藥方案的療效、持久性和安全性每月進(jìn)行評估，個體化OCT-指導(dǎo)下

按需行雷珠單抗再注射基線、1個月、2個月時予雷珠單抗0.5mg注射繼發(fā)于AMD的中心凹下CNV(所有病灶類型)患者;OCTCRT≥300μm(N=40)LalwaniGA,RosenfeldPJ,FungAEetal.Avariable-dosingregimenwithintravitreal雷珠單抗forneovascularagerelatedmaculardegeneration:year2ofthePrONTOStudy.AmJOphthalmol2009;148:43–58.31月雷珠單抗

0.5mg01234567891011122324主要終點隨訪*PrONTO治療及隨訪方案：雷珠單抗3+

每月PRN（OCT主導(dǎo)決定，沒有對照）兩次注射之間的間隔時間不小于4周負(fù)荷期（初始連續(xù)3月）維持期由于物流配送差錯，試驗中前19個受試者，在前3月不同階段，接受到雷珠單抗0.3mg注射，而非方案要求的0.5mg（5個1次基線，7個2月2次，7個3月3次）32發(fā)現(xiàn)與前次隨訪結(jié)果比較符合以下任意一項視力下降≥ETDRS5個字母同時OCT顯示黃斑積液OCT在6個方向掃描中任何一條顯示中央視網(wǎng)膜厚度增加≥100um新的黃斑出血新的經(jīng)典型CNV病灶上月注射后OCT顯示積液持續(xù)不退OCT檢查任何器質(zhì)性變化提示黃斑積液復(fù)發(fā)包括視網(wǎng)膜囊樣水腫，視網(wǎng)膜下積液，色素上皮脫離的增大

（第二年新增標(biāo)準(zhǔn)）LalwaniGA,RosenfeldPJ,FungAEetal.AVariable-dosingRegimenwithIntravitreal雷珠單抗for

NeovascularAge-relatedMacularDegeneration:Year2ofthePrONTOStudy.AmJOphthalmol.2009;148:43–58PrONTO修訂后的再治療標(biāo)準(zhǔn)：33與基線相比BCVA的平均變化（字母數(shù)）時間(月)1610200612182412144684101622281420+10.8+9.313PrONTO視力療效：

24月時平均提高11.1個字母*P<0.001較基線視力相比+11.1均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤34PrONTO一病例：

左欄垂直右欄水平OCT掃描

中心厚度和視力變化如下

baseline(382,20/50),

month1(596,20/200),

month2(276,20/125),

month3(340,20/160),

month12(305,20/125),

month24(220,20/63)

PrONTO解剖結(jié)構(gòu)療效滿意兩年中網(wǎng)膜平均中心厚度變化OCT在判定是否需要雷珠單抗重復(fù)注射中有很重要的作用，OCT表現(xiàn)早于視力改變和熒光異常關(guān)鍵在每月隨訪，嚴(yán)格OCT掃描6個子午線，仔細(xì)比較每月掃描結(jié)果維持期每月隨訪使用OCT對獲得最佳療效非常重要PrONTO結(jié)論：使用OCT每月隨訪，

按需注射，療效滿意36EXTENDII中國wAMD注冊試驗為期12個月、多中心、開放、臨床試驗

評價雷珠單抗(0.5mg)治療繼發(fā)于AMD的中央凹下CNV中國患者的有效性和安全性

[EXTENDII]37研究目的主要目的：通過治療4個月后相對于基線的BCVA變化均值，來評估雷珠單抗0.5毫克的治療效果次要目的：評估雷珠單抗0.5毫克治療12個月后BCVA較基線的變化評估雷珠單抗0.5毫克治療4個月和12個月后對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的影響和作用評估方法:眼底彩照(FP)、熒光素眼底血管造影(FA)以及相干光視網(wǎng)膜斷層掃描(OCT)通過治療4個月和12個月的不良事件和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、眼科檢查、眼壓測量以及實驗室檢查結(jié)果和生命體征的變化來評估雷珠單抗0.5毫克治療的安全性38主要納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)≥50周歲的中國男、女性患者患有繼發(fā)于AMD的初發(fā)或復(fù)發(fā)的中央凹下CNV病變(所有類型)CNV的總面積(包括了典型和隱匿型部分)≥病變總面積的50％病變的總面積≤12個視盤面積研究眼的BCVA為采用ETDRS表視力表在4米遠(yuǎn)處檢查為73～24個字母(相當(dāng)于Snellen

視力的0.5～0.0625)

排除標(biāo)準(zhǔn)曾接受維替泊芬、外部放療、中央凹局部激光光凝治療、玻璃體切除術(shù)、黃斑下手術(shù)或者經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ǖ难塾醒軛l紋癥、擬眼組織胞漿菌病綜合征、病理性近視、CNV繼發(fā)于AMD以外的其他病變,視網(wǎng)膜色素上皮撕裂和控制不佳的青光眼纖維化、出血、視網(wǎng)膜色素上皮脫離或其他低熒光病變面積大于CNV病變的50%39中國研究（EXTENDII）的設(shè)計次要研究終點0123456789101112月0123456789雷珠單抗0.5mg主要研究終點*核心治療期延長治療期0.5mg雷珠單抗每月注射*4個月的主要有效性分析包括所有接受了4個月注射治療的患者EXTENDII為開放、單臂的多中心研究（CRF002A2203）:

40基線人口學(xué)資料特征分類雷珠單抗0.5mg

例數(shù)（%）性別

女性男性38(33.3)76(66.7)年齡(歲)平均(標(biāo)準(zhǔn)差)范圍分組

<6565～<75≥7566.8(9.2)(51.0～85.0)51(44.7)37(32.5)26(22.8)人群種族亞洲中國114(100.0)114(100.0)41主要研究終點-BCVA提高12.7個字母與基線相比，BCVA改變有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001），4個月95%的可信區(qū)間為（7.3,11.7）,12個月為(10.4,14.9)

+12.7

字母*

+9.5

字母*(ITTpopulation,LOCF)*42諾適得在中國患者中的療效更佳

BCVA4個月提高9.5個字母，并且可以持續(xù)提高EXTENDII研究MARINA研究平均視力改變平均視力改變

+9.5

字母*

+12.7

字母*43病理學(xué)參數(shù)變化

中心視網(wǎng)膜厚度減少119.9umCRT（μm）自基線以來的平均改變采用末次觀察值轉(zhuǎn)換法來估算缺失數(shù)據(jù)。豎軸是平均改變值(+/-1標(biāo)準(zhǔn)誤)

平均減小值109.7μm平均減小值119.9μmP<0.000144病理學(xué)參數(shù)變化

病變總面積顯著減小45病理學(xué)參數(shù)變化

脈絡(luò)膜新生血管總面積顯著減小46病理學(xué)參數(shù)變化

熒光素滲漏總面積顯著減小47mm2有效性結(jié)論

BCVA提高12.7個字母研究眼BCVA自基線至第4個月平均提高9.5個字母，與在非中國人群中既往