藥理學(xué)課件：抗高血壓藥

第23章抗高血壓藥

antihypertensiveagents第23章抗高血壓藥

antihypertensiveagents成人正常血壓140mmHg（18.6Kpa）/90mmHg（12.0Kpa）最好控制在120/80mmHg原發(fā)性高血壓機(jī)制尚未闡明，繼發(fā)性高血壓是某些疾病的一種表現(xiàn)。主要用于治療原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。1.原發(fā)性高血壓病因?qū)W說(shuō)

1）神經(jīng)學(xué)說(shuō)

2）腎素學(xué)說(shuō)

2.根據(jù)舒張壓高度和腦、心、腎等重要器官損害的程度,可分為1、2、3級(jí)或輕、中、重型高血壓病。

3.應(yīng)用降壓藥意義降低血壓緩解癥狀，使高血壓并發(fā)癥↓，延長(zhǎng)壽命，提高生活質(zhì)量。23.1

抗高血壓藥的分類

四大類

:1.交感神經(jīng)阻滯藥

1)中樞性抗高血壓藥可樂(lè)定等。

2)神經(jīng)節(jié)阻斷藥。

3)抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥利血平、胍乙啶。

4)腎上腺素受體阻斷藥：

(1)β受體阻斷藥普萘洛爾等。

(2)α受體阻斷藥哌唑嗪等。

(3)α和β受體阻斷藥拉貝洛爾。2.血管舒張藥

1)直接舒張血管藥肼屈嗪，硝普鈉。

2)鈣通道阻斷藥硝苯地平等。

3)鉀通道開(kāi)放藥米諾地爾等。

3.影響血管緊張素Ⅱ形成和作用藥

1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等。

2)血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥氯沙坦、纈沙坦等。

4.利尿藥氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺等。23.2交感神經(jīng)阻滯藥

1.中樞性抗高血壓藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)元：α2受體，興奮→外周交感神經(jīng)活性↓興奮性神經(jīng)元：β受體，興奮→外周交感神經(jīng)活性↑可樂(lè)定clonidine

[藥理作用及作用機(jī)制]

1）擴(kuò)小A，心收縮力↓，心輸出量↓，腎小球血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率不變；

2）抑制胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)；

3）對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用。

降壓機(jī)制：激動(dòng)中樞的

2、I1咪唑啉受體→中樞抑制神經(jīng)元興奮→外周交感活性↓。①選擇性激動(dòng)延腦孤束核次一級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的α2受體；②激動(dòng)延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)的I1咪唑啉受體（I1-imidazolinereceptor）；③激動(dòng)中腦阿片受體。和治療阿片類藥物的戒斷癥狀有關(guān)。

[應(yīng)用]適于中度高血壓，尤高血壓兼潰瘍病者；腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者；嗎啡類鎮(zhèn)痛藥成癮者的戒毒。[不良反應(yīng)]久用引起水鈉潴留；鎮(zhèn)靜、嗜睡、便秘、腮腺痛、勃起障礙；突然停藥可出現(xiàn)交感神經(jīng)功能亢進(jìn)癥狀,即

反跳現(xiàn)象。甲基多巴methyldopa〔作用與作用機(jī)制〕

降壓作用與可樂(lè)定相似，外周血管阻力↓，尤以降低腎血管阻力明顯，不減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，故特別適用于腎功能不良的高血壓患者。降壓時(shí)伴有心率減慢，心輸出量減少；長(zhǎng)期應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。甲基多巴為前體藥物，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為α-甲基去甲腎上腺素后激動(dòng)中樞突觸后膜α2受體而降壓。?！矐?yīng)用〕

治療中度高血壓，腎性高血壓或伴有腎功不良的高血壓患者。常與噻嗪類利尿藥合用，也可與其他降壓藥合用治療重度高血壓。

〔不良反應(yīng)〕

常見(jiàn)嗜睡、眩暈、口干、頭痛、腹脹、便秘等。長(zhǎng)期大量應(yīng)用，20%病人出現(xiàn)抗球蛋白陽(yáng)性反應(yīng)；極少數(shù)出現(xiàn)狼瘡樣綜合征，肝損害，立即停藥。莫索尼定（moxomidine）

第二代中樞性降壓藥。降壓時(shí)對(duì)心率及心輸出量無(wú)影響，無(wú)明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用；可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。選擇性激動(dòng)RVLM的I1-咪唑啉受體，使外周交感活性↓而降壓。激動(dòng)I1-咪唑啉受體＞α2受體，故在降壓時(shí)無(wú)心率減慢和中樞鎮(zhèn)靜表現(xiàn)，也無(wú)反跳現(xiàn)象。用于輕、中型高血壓。2.

神經(jīng)節(jié)阻斷藥

美加明（mecamylamin）

咪噻吩（trimethaphan）

只偶爾用于高血壓急癥、惡性高血壓、

高血壓腦病、急性心衰和高血壓危象的

治療。

3.抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥

利血平（reserpine）

〔藥理作用〕較弱。特點(diǎn)：顯效緩慢，作用溫和、持久，停藥后仍持效3～4周。降壓時(shí)伴有心率減慢，心輸出量減少，尚有中樞抑制作用。

降壓機(jī)制：利血平與神經(jīng)末梢囊泡膜上的胺泵結(jié)合，使囊泡功能喪失，最終導(dǎo)致囊泡內(nèi)遞質(zhì)耗竭，使交感神經(jīng)傳導(dǎo)受阻。

〔應(yīng)用〕

基本不單用，為復(fù)方成分之一，如北京降壓0號(hào)。

胍乙啶（guanethidine）

〔藥理作用〕

作用強(qiáng)而持久。舒張阻力血管和容量血管，回心血量和心輸出量減少，腎、腦血流量減少。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水鈉潴留。不易通過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞抑制作用。

〔應(yīng)用〕中、重型高血壓，其他降壓藥無(wú)效的嚴(yán)重高血壓者。

〔不良反應(yīng)〕禁用于伴有嚴(yán)重動(dòng)脈硬化、心、腦、腎循環(huán)不良等癥。

機(jī)制：目前認(rèn)為，胍乙啶代替NA貯存于囊泡，使正常遞質(zhì)耗竭，并代替NA被釋放。4.腎上腺素受體阻斷藥

1)β受體阻斷藥

降壓機(jī)制：

①阻斷中樞β受體→外周交感活性↓②阻斷突觸前膜的β2受體→抑制其正反饋?zhàn)饔?，NA釋放↓；

③阻斷心臟β1受體→減少心輸出量；

④阻斷腎小球旁器β1受體→抑制腎素分泌；⑤改變壓力感受器的敏感性；⑥增加前列環(huán)素的合成。

普萘洛爾（propranolol）又稱心得安，非選擇性β受體阻斷藥。

血藥濃度個(gè)體差異大。適用于伴有心絞痛、腦血管病變的高BP。

美托洛爾（metoprolol）選擇性β1受體阻斷藥,因首過(guò)效應(yīng)，生物利用度僅為40%，用于治療高血壓和心絞痛。

阿替洛爾（atenolol）選擇性β1受體阻斷藥,血漿濃度的個(gè)體差異較小。2.α1受體阻斷藥

哌唑嗪（prazosin）

〔藥理作用及作用機(jī)制〕

◆

選擇性阻斷血管平滑肌突觸后膜α1受體

◆

阻斷突觸前膜α2受體的作用弱，故降壓時(shí)心率加快不明顯，

◆不增高血漿腎素活性，不影響腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率；

◆長(zhǎng)期應(yīng)用能改善脂質(zhì)代謝；

◆松弛膀胱及尿道平滑肌，可減輕前列腺增生患者排尿困難的癥狀。

[應(yīng)用]

輕中度高血壓。適于有前列腺肥大的老年患者。

[不良反應(yīng)]

◆常有鼻塞、口干、嗜睡、頭痛、腹瀉等。

◆部分患者出現(xiàn)“首劑效應(yīng)”。特拉唑嗪（terazosin）

藥理作用與哌唑嗪相似。可單用或與其他降壓藥合用，單用尚適用于良性前列腺肥大者。

不良反應(yīng)有頭昏、頭痛、心悸、無(wú)力、鼻塞、惡心、肢端浮腫等，“首劑效應(yīng)”較少見(jiàn)。嚴(yán)重腎功能不全、孕婦、哺乳期婦女禁用。23.3血管舒張藥一、直接舒張血管藥直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力；不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低BP（機(jī)體可以自主調(diào)節(jié)）；激活交感神經(jīng)，心輸出量↑、心率↑、心肌耗氧↑，冠心病易引發(fā)心絞痛；反射性增加醛固酮分泌→水鈉潴留；可增加高血壓患者的心肌肥厚程度。

合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正肼屈嗪hydralazine直接擴(kuò)張小動(dòng)脈，降壓機(jī)制可能是通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，也能使血管平滑肌細(xì)胞膜超極化而干擾Ca2+內(nèi)流，使血管平滑肌松弛。適于中、高度高血壓，很少單用不良反應(yīng)：嚴(yán)重時(shí)為心肌缺血、心衰，長(zhǎng)期用有水鈉潴留，高劑量可引起全身性紅斑狼瘡樣綜合征及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎硝普鈉

（soudiumnitoprusside）亞硝基鐵氰化鈉，水溶液遇光不穩(wěn)定，故需臨用前新鮮配置，避光。擴(kuò)張小A、V，減輕心臟前后負(fù)荷，有利心衰恢復(fù)。用于高血壓危象，急慢性心功不全。長(zhǎng)期用可致氰化物中毒，甲狀腺功能↓。作用機(jī)制：作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放NO→激活血管平滑肌細(xì)胞鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶→cGMP↑→血管平滑肌舒張。二、鈣通道阻滯藥

重要的一類抗高血壓藥[作用特點(diǎn)]阻滯Ca2+通道→[Ca2+]i↓→小A松弛→外周阻力↓→

Bp↓，對(duì)多數(shù)V無(wú)明顯影響。外周阻力↓→反射性交感神經(jīng)活性↑→心率↑。增強(qiáng)的交感神經(jīng)活性對(duì)心臟的興奮作用可克服鈣拮抗劑減弱心肌收縮力的影響。

3.

降壓時(shí)不降低心、腦、腎等器官的血流量；腎血管阻力↓，腎小球?yàn)V過(guò)率↑，對(duì)伴有糖尿病患者及實(shí)質(zhì)性腎病者有利；

4.擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，降低冠脈阻力，增加心臟血流量。親脂性較高的尼莫地平、尼卡地平和氟桂嗪類可改善腦循環(huán)，對(duì)痙攣血管的擴(kuò)張作用尤其明顯；

5.抑制血小板聚集、增加紅細(xì)胞變形能力和降低血粘滯度，改善組織血流；

6.用藥第一周可出現(xiàn)利尿作用，有些二氫吡啶類藥物有持續(xù)的排鈉利尿作用，一般不引起水鈉潴留。

7.長(zhǎng)期應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)或改善高血壓所致的左心室肌肥厚和血管肥厚，改進(jìn)心臟功能，增加血管順應(yīng)性。

8.對(duì)缺血心肌有保護(hù)作用，有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，故有利于高血壓患者的預(yù)后。

第一代：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓；硝苯地平（nifedipine）生物利用度較高，

t1/2

約3～4小時(shí)。適用于治療輕、中度高血壓，與利尿藥、β受體阻斷藥合用能增強(qiáng)降壓效果。不良反應(yīng)主要由擴(kuò)張血管引起，常見(jiàn)有眩暈、頭痛、反射性心率加快、面部潮紅、踝部水腫、皮疹等。第二、三代：多為二氫吡啶類，如尼群地平、尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。

第二、三代優(yōu)點(diǎn)：①對(duì)血管平滑肌的選擇性更強(qiáng)。②突出作用于某些部位的血管，對(duì)冠狀動(dòng)脈的選擇性更高，尼莫地平、伊拉地平主要選擇性地舒張腦血管。③長(zhǎng)效制劑，顯效緩慢，可避免快速降壓所引起的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的不良反應(yīng)。④抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用更強(qiáng)。

尼群地平（nitrendipine）

對(duì)血管平滑肌選擇性較高，對(duì)心臟作用弱，增加冠脈流量，適于各型高血壓。

尼索地平（nisoldipine）

選擇性舒張冠狀血管

硝苯地平4～10倍，增加冠脈側(cè)枝循環(huán)和冠脈流量，對(duì)心率及心肌收縮力的影響極小，尤其適用于冠心病合并高血壓者。

氨氯地平（amlodipine）長(zhǎng)效，血管選擇性高，對(duì)心率、房室傳導(dǎo)及心肌收縮力均無(wú)明顯影響，t1/2≈30～50h，口服一次維持24h。三、鉀通道開(kāi)放藥

（potassiumchannel

openers，K+channelopeners，KCO）

鉀通道激活藥

(potassiumchannel

activators)

一類新型的血管擴(kuò)張藥

降壓作用機(jī)制尚未完全闡明，認(rèn)為促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性K+通道開(kāi)放，K+外流↑→細(xì)胞膜超極化→電壓依賴性鈣通道難以激活，細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流↓；同時(shí)又通過(guò)Na+-Ca2+

交換機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流，最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+

濃度降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血壓降低。

吡那地爾（pinacidil）為強(qiáng)血管擴(kuò)張藥，降壓作用強(qiáng)于哌唑嗪，與氫氯噻嗪利尿藥合用時(shí)療效與甲基多巴相似。主要用于輕、中度高血壓，與利尿藥、β受體阻斷藥合用可提高療效，減輕水腫和心率加快副作用。

米諾地爾（minoxidil）作用強(qiáng)而持久。能增加腎、骨骼肌、胃腸道、心臟及中樞的血流量本身無(wú)活性，經(jīng)肝轉(zhuǎn)磺酶生成活性代謝產(chǎn)物米諾地爾N-O才發(fā)揮作用。用于嚴(yán)重的原發(fā)性或腎性高血壓及其他降壓藥無(wú)效時(shí)引起血漿腎素增高和水鈉潴留，心悸及多毛癥等不良反應(yīng)。二氮嗪（diazoxide）強(qiáng)效、速效降壓藥。靜脈注射用于治療高血壓危象和高血壓腦病。有水鈉潴留，50%患者有血糖升高，長(zhǎng)期應(yīng)用20%患者出現(xiàn)多毛癥，子癇時(shí)靜脈注射可因松弛子宮平滑肌而影響分娩。不良反應(yīng)多，常被硝普鈉代替。23.4利尿藥

氫氯噻嗪

hydrochlorothiazide，雙氫克尿塞

[藥理作用]

溫和持久?？蓡为?dú)應(yīng)用治療輕度高血壓，常與其它降壓藥合用治療中、重度高血壓，并且可以克服一些降壓藥引起的水鈉潴留的不良反應(yīng)。

降壓的基本機(jī)制是排鈉利尿。

[應(yīng)用]單獨(dú)應(yīng)用中效類利尿藥治輕型高血壓，與其他降壓藥合用治療中、高度高血壓?；A(chǔ)降壓藥，與其他降壓藥合用增加降壓效果高效利尿藥排鈉作用較強(qiáng)，且不降低腎血流量，但副作用大，僅短期用于高血壓危象及伴有慢性腎功能不良的高血壓患者。（充血性心衰）[作用機(jī)制]體內(nèi)鈉離子↓是降壓的主要原因①血管壁細(xì)胞內(nèi)鈉離子↓，故鈉-鈣交換機(jī)制↓，細(xì)胞內(nèi)鈣↓，平滑肌松弛②細(xì)胞內(nèi)鈣↓，血管壁平滑肌對(duì)收縮血管物質(zhì)：去甲腎等反應(yīng)性↓③誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生擴(kuò)血管物質(zhì)：激肽、PG(PGI2)等[不良反應(yīng)]長(zhǎng)期應(yīng)用降低血鉀、血鈉、血鎂，增加膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，合用保鉀利尿藥。使腎素活性繼發(fā)性↑，尿酸↑，不利于降壓，與β阻斷劑伍用大劑量加劇高脂血癥，降低糖耐量，不宜大劑量。吲達(dá)帕胺indapamide具有利尿和鈣拮抗作用，因利尿作用很弱，不作為利尿藥應(yīng)用，但其降壓作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。直接舒張小動(dòng)脈，血管壁張力↓，對(duì)升壓物質(zhì)的反應(yīng)性↓，阻滯鈣內(nèi)流有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)鈣↓，鈣拮抗作用。促進(jìn)血管內(nèi)皮產(chǎn)生EDRF，抗心肌肥厚等。23.5影響血管緊張素II形成和作用藥1.血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）巰基類：卡托普利；羧基類：依那普利；磷?；悾焊Ｐ疗绽麨榇?。

干預(yù)RAAS是治療高血壓的重點(diǎn)之一[藥理作用及其機(jī)制]1.抑制血漿腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem,RSA）：AngⅡ↓2.抑制局部組織RSA：局部組織RSA在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定時(shí)對(duì)血管緊張度的調(diào)控起重要作用。對(duì)伴有腎素水平升高的高血壓有明顯降壓作用，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生抗交感神經(jīng)作用，增加腎、冠脈流量。3.抑制激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)使緩激肽降解↓：緩激肽可激活激肽β2

受體→激活PLC

→IP3細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放激活NO合酶→產(chǎn)生NO激活PLA2→PGI24.改善左室肥厚和抑制血管平滑肌增生5.消除自由基，抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用。6.增加胰島素的敏感性。抑制緩激肽的降解抑制RAS[臨床應(yīng)用]

適用于各期高血壓。各自的優(yōu)勢(shì)：

?急性高血壓和伴糖尿病者，用卡托普利能增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；

?福辛普利具有較高的心臟組織親和力，逆轉(zhuǎn)左室肥厚效果更好；

?伴充血性心衰治療中，卡托普利，依那普利及培哚普利具改善心重構(gòu)作用；

?福辛普利、苯那普利適用肝腎功能不全和老年型高血壓；

?穩(wěn)定型心絞痛的高血壓，西拉普利較安全。[不良反應(yīng)]首劑低血壓咳嗽，被迫停藥的原因高血鉀，醛固酮