2010年美國(guó)國(guó)產(chǎn)腸結(jié)直腸癌指南的新變化

2010年美國(guó)國(guó)產(chǎn)腸結(jié)直腸癌指南的新變化

2009年10月14日，第7版更新了美國(guó)jc（美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)，美國(guó)）癌癥分類基準(zhǔn)。2010-03-27~28,第三屆NCCN(美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò))亞洲學(xué)術(shù)會(huì)議在北京召開。NCCN臨床實(shí)踐指南是由美國(guó)21家腫瘤中心的多學(xué)科專家根據(jù)具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的試驗(yàn)研究而制定的臨床診治規(guī)范,已涵括人類97%的惡性腫瘤并每年更新。2005年在我國(guó)著名腫瘤學(xué)家孫燕院士倡導(dǎo)下,于青島市召開會(huì)議,明確了引入NCCN指南的重要意義;2006年NCCN正式進(jìn)入中國(guó),制定了NCCN乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌指南(中國(guó)版);2007年修訂了NCCN指南結(jié)腸癌、胃癌、淋巴瘤指南(中國(guó)版);2008年修訂了NCCN直腸癌和2個(gè)婦科腫瘤指南(中國(guó)版),同年在北京市召開首屆NCCN亞洲學(xué)術(shù)會(huì)議;2009年新修訂NCCN腎癌和頭頸部腫瘤指南(中國(guó)版)并召開第二屆NCCN亞洲學(xué)術(shù)會(huì)議;2010年修訂NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南并召開第三屆NCCN亞洲學(xué)術(shù)會(huì)議。今天,NCCN指南(中國(guó)版)普通外科部分已經(jīng)涵括了乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌和胰腺癌。面對(duì)眾多指南更新改版,科學(xué)解讀、深刻理解尤為重要。120關(guān)于從《理想國(guó)》第6版ajcc分期標(biāo)準(zhǔn)到20世紀(jì)的“新見”2009年初實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)完成首次更新(1.1版),成為腫瘤學(xué)界的熱點(diǎn)話題,筆者也曾撰文談及體會(huì)。時(shí)隔數(shù)月,第6版AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)又獲全面更新。進(jìn)入21世紀(jì),眾多腫瘤相關(guān)基礎(chǔ)研究以及臨床試驗(yàn)不再局限于理論,已經(jīng)和正在進(jìn)入臨床實(shí)踐。其深刻內(nèi)涵為腫瘤治療提供了更為精準(zhǔn)的依據(jù)。個(gè)體化的“循因醫(yī)學(xué)”信息正在補(bǔ)充和完善著基于群體的“循證醫(yī)學(xué)”數(shù)據(jù)。1.1分期診斷無(wú)變更2009年底,剛剛出版的第7版AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)成為本年度腫瘤學(xué)界的重大事件(表1),新的分期標(biāo)準(zhǔn)旨在更為客觀地為不同分期的結(jié)、直腸腫瘤提供更為精準(zhǔn)的預(yù)后評(píng)價(jià)。其中T4、N1、N2、M1的界定更加細(xì)化是重點(diǎn)。筆者認(rèn)為可以宏觀地理解:Ⅰ期(T1N0M0)病例分期診斷無(wú)變更;Ⅳ期病例中M1被區(qū)分為M1a(只有一處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)和M1b(多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)應(yīng)該深刻理解,并將成為制定完善臨床決策的重要參考依據(jù)。針對(duì)M1a期病例應(yīng)根據(jù)具體情況(如僅局限于肝臟轉(zhuǎn)移)優(yōu)先考慮是否采用轉(zhuǎn)化性治療并爭(zhēng)取R0手術(shù)更為合理;而M1b由于轉(zhuǎn)移病灶涉及多個(gè)臟器,獲得R0手術(shù)可能性不大,提高或者維持病人生存質(zhì)量,減少痛苦與并發(fā)癥應(yīng)成為治療決策選擇的重點(diǎn)。此外,重點(diǎn)應(yīng)理解在新的分期評(píng)價(jià)中Ⅱ期、Ⅲ期病例病期被提前,可能預(yù)示該期病人手術(shù)的重要性被提高,而病期延后說(shuō)明病人預(yù)后不佳,更需要綜合治療的支持。毋庸置疑,AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)只是實(shí)體腫瘤臨床應(yīng)用最為廣泛的標(biāo)準(zhǔn)之一,多年以來(lái)與日本癌研究會(huì)腫瘤診治規(guī)約相映生輝,各自從不同的角度為臨床提供了借鑒,由于種族不同、地域有別以及腫瘤的異質(zhì)性,更新后的標(biāo)準(zhǔn)一定需要接受臨床實(shí)踐的檢驗(yàn),才能達(dá)到進(jìn)一步完善。1.22床實(shí)踐指南更新內(nèi)容已經(jīng)明確,結(jié)腸癌與直腸癌無(wú)論發(fā)病機(jī)理還是診治理念存在眾多不同,NCCN指南始終將其分別敘述。但是,迄今有關(guān)化療方案的臨床試驗(yàn)尚無(wú)僅針對(duì)直腸癌的研究,直腸癌化療方案的推薦更多的參照了結(jié)腸癌研究結(jié)果的外推,應(yīng)提醒臨床注意?；仡?009年NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南所共有的更新內(nèi)容重點(diǎn)包括:強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科評(píng)估;強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)以R0切除為目的;強(qiáng)調(diào)靶向藥物與化療聯(lián)合治療晚期病例;強(qiáng)調(diào)晚期病人應(yīng)檢測(cè)k-ras基因以及k-ras基因野生型是靶向治療適應(yīng)證。2010年NCCN結(jié)腸癌指南變更重點(diǎn)包括:TNM分期診斷標(biāo)準(zhǔn)更新為AJCC第7版;外科手術(shù)部分無(wú)變更;強(qiáng)調(diào)輔助治療病例應(yīng)作錯(cuò)配修復(fù)缺失檢測(cè)(deficientmismatchrepair,dMMR);轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌新增BRAF基因檢查;帕尼單抗作為全人源化的靶向藥物,同樣要選擇檢測(cè)k-ras基因,野生型病人才是藥物使用的適應(yīng)證;重申貝伐單抗、西妥昔單抗、伊立替康不適于輔助治療(只限于解救)以及不推薦將PET-CT用于病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)(表3)。2010年NCCN直腸癌指南變更外科部分僅有經(jīng)肛門手術(shù)限于T1期以及潛在可切除肝轉(zhuǎn)移灶不選擇術(shù)前適形放療(表4)。2一些臨床問題2.1病理分期與活檢手術(shù)淋巴結(jié)情況與術(shù)后生存相關(guān),2010年版NCCN指南依然堅(jiān)持至少檢查12枚淋巴結(jié)才能準(zhǔn)確判斷病理分期。文獻(xiàn)INT-0089研究發(fā)現(xiàn)切除淋巴結(jié)數(shù)目與準(zhǔn)確病理分期相關(guān),無(wú)論陰性或陽(yáng)性,增加切除數(shù)目對(duì)生存改善有益。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是疾病復(fù)發(fā)和總生存的預(yù)后指標(biāo)。有研究關(guān)注了前哨淋巴結(jié)細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性的Ⅱ期病人預(yù)后可能更差。但是,前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移還應(yīng)繼續(xù)研究,其結(jié)果對(duì)臨床決策的影響應(yīng)審慎評(píng)估。2.2深入理解手術(shù)治療的改善2.2.1手術(shù)治療的安全性評(píng)價(jià)由于CLASSIC和COST研究,獲得腹腔鏡與開放兩種術(shù)式總存活率和局部復(fù)發(fā)率相似的結(jié)論,5年前“腹腔鏡結(jié)腸手術(shù)費(fèi)用昂貴,術(shù)后恢復(fù)時(shí)間與開放手術(shù)沒有區(qū)別,且缺乏相關(guān)生存數(shù)據(jù),不推薦臨床常規(guī)使用”的評(píng)價(jià)得到更正,2010年NCCN結(jié)腸癌指南對(duì)腹腔鏡手術(shù)規(guī)定為“由熟練掌握該技術(shù)的外科醫(yī)生實(shí)施,術(shù)中應(yīng)細(xì)致全面的腹腔探查”。不推薦對(duì)中低位直腸腫瘤、腫瘤所致梗阻或穿孔、腫瘤明顯侵犯周圍組織(T4病灶)者施行腹腔鏡手術(shù)。有腹膜粘連高危因素的病人應(yīng)避免接受腹腔鏡手術(shù),如術(shù)中發(fā)現(xiàn)病人有腹膜粘連應(yīng)當(dāng)即轉(zhuǎn)為開放手術(shù)治療。同時(shí),文獻(xiàn)COLOR試驗(yàn)的分析結(jié)論得出病人獲益與術(shù)者腹腔鏡手術(shù)例數(shù)有關(guān),因此,推動(dòng)我國(guó)腹腔鏡技術(shù)規(guī)范化培訓(xùn)制度應(yīng)成為今后工作的重點(diǎn)。2.2肛門直腸手術(shù)的適應(yīng)性更為嚴(yán)重2.3臨床試驗(yàn)內(nèi)容更新得不充分的原因2010年NCCN指南中腹腔鏡手術(shù)治療直腸癌的適應(yīng)證仍然限于研究,對(duì)此應(yīng)該科學(xué)認(rèn)識(shí)。盡管腹腔鏡手術(shù)在我國(guó)直腸癌治療中的廣泛開展和臨床獲益已是事實(shí),但是必須理解指南內(nèi)容更新不可能缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持!我國(guó)的外科醫(yī)生應(yīng)該懂得臨床試驗(yàn)的重要性以及其前提必須符合倫理,并更多的爭(zhēng)取加入國(guó)際性的臨床試驗(yàn)研究。支持有能力和條件的醫(yī)學(xué)院校三級(jí)甲等附屬醫(yī)院開展新技術(shù)試驗(yàn)研究,反對(duì)尚無(wú)證據(jù)支持就盲目在基層醫(yī)院推廣!同時(shí),還需要清晰臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐存在的辨證關(guān)系,試驗(yàn)可以為實(shí)踐提供參考,但非帷一參考;試驗(yàn)可以指導(dǎo)臨床實(shí)踐,但不應(yīng)成為桎梏!學(xué)習(xí)指南不僅要了解具體更新內(nèi)容,更要有深層的認(rèn)識(shí)。2.4支持化療尋求正確2.4.1、期病人輔助化療的效果可切除結(jié)直腸癌以手術(shù)治療為主,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病例化療優(yōu)先。盡管胃腸腫瘤化療僅為中低度敏感,但是,MOSAIC研究還是發(fā)現(xiàn)Ⅲ期病人FOLFOX較5-FU/LV有明顯優(yōu)勢(shì),6年總存活率分別為72.9%和68.7%(P=0.023)。NSABPC-07研究也證實(shí)FOLFOX輔助化療可以改善Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌4年無(wú)病存活率。一項(xiàng)涵括了18個(gè)研究,20898例病例的薈萃分析證實(shí)了FOLFOX輔助化療對(duì)Ⅲ期病人的價(jià)值。基于上述研究,2010年版NCCN指南對(duì)Ⅲ期病人輔助化療推薦方案調(diào)整為FOLFOX方案,證據(jù)等級(jí)為Ⅰ類證據(jù)。不能接受強(qiáng)方案化療病人,考慮卡培他濱或5-FU/LV方案。2.4.2iii期dmmr病例臨床療效評(píng)估Ⅱ期病人輔助化療選擇一直困擾著結(jié)直腸腫瘤醫(yī)生,由于缺乏有效的證據(jù),以往不推薦對(duì)非高危T3N0M0病人進(jìn)行輔助化療。美國(guó)西北大學(xué)Benson教授指出,II期結(jié)腸癌輔助治療最具爭(zhēng)議性,哪些病人確實(shí)需要輔助治療仍不明確。當(dāng)前關(guān)于分子預(yù)后因素的回顧性研究提示,可能存在一組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的II期病人,但識(shí)別這些病人的預(yù)后標(biāo)志物尚無(wú)前瞻性研究證實(shí)。2008年一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)II期dMMR的結(jié)腸癌病人接受5-FU輔助化療較未經(jīng)治療者并無(wú)生存優(yōu)勢(shì),5年總存活率顯著縮短(72%vs.87%)。具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstability,MSI-H)的II期結(jié)腸癌病人可能預(yù)后好。但是,小樣本回顧性研究的結(jié)果仍須在前瞻性研究中進(jìn)一步證實(shí)。指南建議針對(duì)II期病例進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,應(yīng)用氟尿嘧啶類單藥的病人推薦MMR檢測(cè)。QUASAR及MOSAIC研究提示Ⅱ期病人5-FU為主的輔助化療5年絕對(duì)存活率提高3.6%(P=0.008);FOLFOX4較5FU/LV6年總存活率有獲益,無(wú)病存活率也有改善趨勢(shì)(82.3%vs.74.6%);2010年版NCCN指南推薦T3N0M0無(wú)高危因素病人選擇5FU/LV或卡培他濱輔助化療,也可以參加臨床試驗(yàn)或觀察;高危Ⅱ期病例(分化差、脈管侵犯、梗阻、穿孔、淋巴結(jié)<12枚、切緣陽(yáng)性或接近陽(yáng)性)選擇FOLFOX、5FU/LV或卡培他濱輔助化療、參加臨床試驗(yàn)或觀察;臨床實(shí)踐中應(yīng)告知Ⅱ期病人,輔助治療絕對(duì)生存獲益不超過(guò)5%,要根據(jù)病人實(shí)際情況和個(gè)人意愿酌情實(shí)施。這些結(jié)論說(shuō)明Ⅱ期病人輔助化療尚有大量的研究工作。2.4.3曲妥珠單抗耐藥證據(jù)與未來(lái)研究展望高危Ⅱ期、Ⅲ期病人應(yīng)該檢測(cè)MMR;Ⅲ期病人FOLFOX優(yōu)于單藥氟尿嘧啶類藥物;直腸癌輔助治療方案(5-FU+LV、FOLFOX、5-FU+LV+放療)證據(jù)級(jí)別從2B調(diào)整為2A;結(jié)腸癌貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗以及伊立替康不能用于Ⅱ期、Ⅲ期的輔助治療(臨床試驗(yàn)除外);FOLFOX-4(Andre方案)從輔助化療方案中刪除;聯(lián)合方案推薦了CapeOX方案,不推薦卡培他濱和伊立替康聯(lián)合;5-FU是輸注(infusion)而非快速推注(Bolus)。快速推注IFL方案療效、安全性遜于FOLFIRI,無(wú)論是否聯(lián)合貝伐單抗都被2010版指南擯棄。2.4.4客觀認(rèn)識(shí)靶向治療繼乳腺癌HER2陽(yáng)性病人應(yīng)用曲妥珠單抗獲益之后,多項(xiàng)針對(duì)結(jié)、直腸癌EGFR和VEGF單抗的研究顯示了靶向治療前景樂觀,但是尚有眾多問題的解決需要研究證據(jù)支持。(1)西妥昔單抗臨床適應(yīng)證被明確:多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),k-ras基因突變與EGFR單抗耐藥密切相關(guān);原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶k-ras狀態(tài)高度一致,無(wú)論對(duì)原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行k-ras狀態(tài)檢測(cè)都是合理的。這是具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn),成為歷史上第一個(gè)可以對(duì)結(jié)腸癌療效進(jìn)行預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志。2010-01-24,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)GI公布了CRYSTAL研究最終分析,首次在隨機(jī)研究中證實(shí),KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人,西妥昔單抗與FOLFIRI方案一線聯(lián)合治療可以較單純FOLFIRI方案顯著延長(zhǎng)總生存期;CRYSTAL/OPUS研究薈萃分析,西妥昔單抗聯(lián)合化療能夠使全部研究終點(diǎn)指標(biāo)顯著獲益。依據(jù)這些研究,2010年NCCN結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南更新強(qiáng)烈推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌檢測(cè)k-ras基因狀態(tài)。推薦西妥昔單抗聯(lián)合化療或單藥分別應(yīng)用于k-ras野生型結(jié)直腸癌一線、二線或三線治療;推薦帕尼單抗單藥治療晚期多線治療失敗或不能耐受化療的晚期結(jié)腸癌;k-ras突變病人不應(yīng)接受含EGFR單抗方案治療。而指南有關(guān)BRAFV600E突變進(jìn)行檢測(cè)的更新推薦,目前的資料尚不能給出明確答案。(2)貝伐單抗臨床獲益,療效預(yù)測(cè)待研究:通過(guò)精確抑制VEGF,貝伐單抗(AVASTIN)達(dá)到持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用,2004年獲得FDA批準(zhǔn)上市用于結(jié)、直腸癌的解救治療。2009年第11屆世界胃腸道腫瘤大會(huì)公布了貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌的臨床研究,其聯(lián)合化療一線治療的地位已經(jīng)得到確認(rèn)。鑒于目前還沒有充足的證據(jù)說(shuō)明貝伐單抗在圍手術(shù)期應(yīng)用的安全性,2010年版NCCN指南推薦術(shù)前6周停用貝伐單抗,術(shù)后6~8周后方能開始使用貝伐單抗;目前,無(wú)論血漿還是原發(fā)病灶,抗VEGF治療療效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)記物尚未被發(fā)現(xiàn)。3腫瘤分子病理2009年底,ASCO評(píng)價(jià)出該年度51項(xiàng)具有深遠(yuǎn)意義的研究,其中15項(xiàng)重大研究進(jìn)展和36項(xiàng)重要研究進(jìn)展;英國(guó)Kerr報(bào)告的一項(xiàng)新的基因檢測(cè)結(jié)果可用于預(yù)測(cè)結(jié)腸癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)尤其引起關(guān)注。由NSABP和克利夫蘭臨床醫(yī)學(xué)中心開發(fā)的OncotypeDX,綜合病期、分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)、MSI狀態(tài)等多因素分析結(jié)果生成復(fù)發(fā)評(píng)分(recurrencescore,RS),篩選出18個(gè)基因(7個(gè)預(yù)后相關(guān)基因,6個(gè)療效預(yù)測(cè)基因,5個(gè)復(fù)發(fā)相關(guān)基因)并制定相應(yīng)治療評(píng)分(TS)系統(tǒng);與其他病理學(xué)方法結(jié)合,可以判定結(jié)腸癌復(fù)發(fā)可能以及判斷術(shù)后是否需要進(jìn)行輔助化療。21世紀(jì)剛剛步入第2個(gè)10年,分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,給醫(yī)學(xué)領(lǐng)域帶來(lái)了令人震撼的進(jìn)步,沿用的TNM分期系統(tǒng)受到挑戰(zhàn),已經(jīng)不能滿足指導(dǎo)制定個(gè)體化的腫瘤治療計(jì)劃和判斷預(yù)后。以蛋白質(zhì)表達(dá)為基礎(chǔ)的分子分型逐漸開始占據(jù)重要地位。無(wú)論RECIST(1.1)標(biāo)準(zhǔn)更新,還是AJCC分期評(píng)價(jià)全面改版,無(wú)一不旨在提高診斷精準(zhǔn)以達(dá)到個(gè)體化治療獲益。2010版NCCN指南變更強(qiáng)調(diào)了分子病理學(xué)診斷技術(shù)的重要性,對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制及形態(tài)變化已經(jīng)從形態(tài)學(xué)概念深入至分子或基因水平,其中以癌基因、抑癌基因及其他相關(guān)基因研究為代表的腫瘤分子病理研究是最為熱點(diǎn)的領(lǐng)域;分子診斷成為腫瘤病理研究中具有劃時(shí)代意義的內(nèi)容和手段,已由實(shí)驗(yàn)室逐步進(jìn)入應(yīng)用階段。但是,目前用于臨床檢測(cè)的