白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥

白細(xì)胞減少癥和粒細(xì)胞缺少癥……【概述】周邊血液白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4000/mm3稱為白細(xì)胞減少癥（leukopenia）。白細(xì)胞減少癥最常見是由中性粒細(xì)胞減少所致。中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于1800～/mm3稱為粒細(xì)胞減少癥（neutropenia）；低于500～1000/mm3稱為粒細(xì)胞缺少癥（agranulocytosis），常伴有嚴(yán)重的難以控制的感染。上述三類狀況的病因和發(fā)病機(jī)理大致相似，但病情的嚴(yán)重程度不等。【診療】白細(xì)胞計(jì)數(shù)是最重要的實(shí)驗(yàn)診療根據(jù)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)受多個(gè)因素影響可有較大的波動(dòng)，因此往往需要多次重復(fù)檢查始可診療。粒細(xì)胞漿內(nèi)可有毒性顆粒和空泡，常提示存在細(xì)菌性感染。單核細(xì)胞比例常代償性增多。如桿狀核的比例增加（＞20％）提示骨髓有足夠的粒細(xì)胞生成能力。骨髓象隨原發(fā)病而異。粒細(xì)胞缺少癥骨髓內(nèi)各階段的中性粒細(xì)胞極度減少，甚至完全消失。粒細(xì)胞有明顯的毒性變化或成熟受阻。淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞可增多，幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞大致正常。病情好轉(zhuǎn)時(shí)外周血中晚幼粒細(xì)胞及較成熟粒細(xì)胞相繼出現(xiàn)，個(gè)別可呈類白血病血象。診療的第二步是尋找白細(xì)胞減少的病因。要注意追問有無可能引發(fā)本病的藥品或化學(xué)物接觸史；有無引發(fā)粒細(xì)胞減少的基礎(chǔ)疾病，例如慢性炎癥、本身免疫性疾??；有無重復(fù)感染史等。下列特殊檢查可輔助理解粒細(xì)胞減少癥的病因和發(fā)病機(jī)理。（一）骨髓粒細(xì)胞儲(chǔ)藏功效測定用致熱原如初膽烷醇酮、脂多糖及強(qiáng)的松（或氫化考的松），通過中間產(chǎn)物——“中性粒細(xì)胞釋放因子”的作用，促使骨髓粒細(xì)胞釋放，理解粒細(xì)胞的釋放功效。如用強(qiáng)的松40mg口服五小時(shí)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)較服藥前增加2×109/L以上或用氫化考的松200mg靜脈注射3～4小時(shí)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)較用藥前增加4×109～5×109/L以上者均為正常。（二）腎上腺素實(shí)驗(yàn)皮下注射0.2mg后20分鐘測白細(xì)胞數(shù)，如升高/mm3或較原水平高1倍以上，提示血管壁上有粒細(xì)胞過多聚集在邊池。如無脾腫大，則可考慮為假性粒細(xì)胞減少癥。（三）白細(xì)胞凝集素在個(gè)別免疫性粒細(xì)胞減少癥患者血清中可出現(xiàn)白細(xì)胞凝集素，有輔助診療意義。但多次輸血者或經(jīng)產(chǎn)婦亦可陽性。（四）溶菌酶測定血清和骨髓中的溶菌酶可理解粒細(xì)胞的生成狀況。【治療方法】繼發(fā)性粒細(xì)胞減少者應(yīng)主動(dòng)治療基礎(chǔ)疾病，中斷可疑藥品或毒物接觸。根據(jù)不同的病理機(jī)制選用治療辦法。（一）藥品治療碳酸鋰可增加粒細(xì)胞的生成，但對慢性骨髓功效衰竭者無效。成人劑量300mg，一日三次口服，見效后減量為200mg一日二次維持2～4周。副作用可有震顫、胃部不適、腹瀉、瘙癢、水腫等，停藥即可消失。腎臟病者慎用。腎上腺皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤對免疫性粒細(xì)胞減少者有效。長久隨訪血象穩(wěn)定又無感染者普通不需服藥。（二）基因重組人粒系生長因子GM-CSF和G-CSF可誘導(dǎo)造血干細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，增進(jìn)粒細(xì)胞增生、分化成熟、由骨髓釋放至外周血液，并能增強(qiáng)粒細(xì)胞的趨化、吞噬和殺菌活性。G-CSF對周期性粒細(xì)胞減少和嚴(yán)重的先天性粒細(xì)胞缺少小朋友效果較好，它能加速化療引發(fā)白細(xì)胞減少的恢復(fù)，亦可用于防止強(qiáng)烈化療引發(fā)的白細(xì)胞減少和發(fā)熱。根據(jù)病情選用50μg/m2皮下注射每日一次或100～300μg/d皮下或靜脈內(nèi)滴注。待白細(xì)胞回升后酌情減量或停藥。CSF的副作用有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛等。（三）抗感染治療病員一旦有發(fā)熱即應(yīng)做血、尿和其它有關(guān)的培養(yǎng)，并立刻予以廣譜抗生素治療。待證明病原體后再改用針對性的制劑。如未能證明病原體則廣譜抗生素的經(jīng)驗(yàn)性治療必須給足療程，并應(yīng)注意防治二重感染，如霉菌、厭氧菌等。對急性粒細(xì)胞缺少癥者必須予以嚴(yán)格的消毒隔離保護(hù)，最宜于置入空氣凈化的無菌室內(nèi)，加強(qiáng)皮膚、口腔護(hù)理，以防交叉感染。粒細(xì)胞缺少癥者抗感染治療常為急救成功與否的核心。（四）其它輸注濃集的粒細(xì)胞懸液曾試用于伴發(fā)嚴(yán)重感染者，但因受者體內(nèi)快速產(chǎn)生粒細(xì)胞抗體而難以奏效，現(xiàn)已少用。在骨髓衰竭為粒細(xì)胞缺少的原發(fā)病因，并排除了免疫介導(dǎo)所致的癥狀嚴(yán)重者可考慮異基因造血干細(xì)胞移植治療?！静∫?qū)W】按粒細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和病理生理，本癥可分為四大類：（一）骨髓損傷中性粒細(xì)胞生成減少正常成人每日在骨髓內(nèi)生成大量的中性粒細(xì)胞，約1011個(gè)以上。集落刺激因子IL-3、GM-CSF能促使G0期造血干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，在骨髓增殖池G-CSF特異地誘導(dǎo)粒系祖細(xì)胞進(jìn)一步地增殖和分化。晚幼粒細(xì)胞停止了增殖，繼續(xù)分化成熟為桿狀核和中性分葉核細(xì)胞。這些細(xì)胞在進(jìn)入周邊血液前可在骨髓貯存池內(nèi)逗留5天左右。由于某些致病因素直接損傷骨髓造成CFU-GM數(shù)量或質(zhì)的異?；蚴乖煅πд系K，常是中性粒細(xì)胞減少最多見的因素：1.藥品引發(fā)的損傷抗腫瘤藥品和免疫克制劑都可直接殺傷增殖細(xì)胞群。藥品克制或干擾粒細(xì)胞核酸合成，影響細(xì)胞代謝，妨礙細(xì)胞分裂。藥品直接的毒性作用造成粒細(xì)胞減少與藥品劑量有關(guān)。其它多類藥品亦可有直接的細(xì)胞毒性或通過免疫機(jī)制使粒細(xì)胞生成減少。（表1）表1可引發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥的慣用藥品類別藥物抗腫瘤藥氮芥、馬利藍(lán)、環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、阿霉素、自力霉素、羥基脲等抗感染藥抗生素青霉素G與其它β-內(nèi)酰胺類、氯（合）霉素、滅滴靈磺胺類復(fù)方新諾明、水楊酰偶氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶抗結(jié)核藥異煙肼、異煙腙、利福平、氨硫脲、對氨水楊酸抗瘧藥奎寧、伯氨喹啉、氯化喹啉、乙胺嘧啶免疫克制劑硫唑嘌呤抗心律失常藥普魯卡因酰胺、心得安、奎尼丁抗高血壓藥利血平、肼苯達(dá)嗪、甲基多巴、開博通抗甲狀腺藥甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、甲硫咪唑解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林、安乃近抗風(fēng)濕藥保太松、消炎痛、布洛芬、金鹽、青霉胺抗驚厥藥苯妥英鈉、二甲雙酮、苯巴比妥、卡馬西平抗精神病藥冬眠靈、三環(huán)類抗抑藥抗糖尿病藥甲苯磺丁脲（D860）利尿藥汞劑、雙氫克尿塞、利尿酸其它左旋咪唑、甲氰咪胍、胃復(fù)安、α和γ干擾素、別嘌呤醇2.化學(xué)毒物及放射線化學(xué)物苯及其衍生物、二硝基酚、砷、鉍等對造血干細(xì)胞有毒性作用。X線、γ線和中子能直接損傷造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境，造成急性或慢性放射損害，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。3.免疫因素本身免疫性粒細(xì)胞減少是本身抗體、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞作用于粒系分化的不同階段，致骨髓損傷妨礙粒細(xì)胞生成。常見于風(fēng)濕病和本身免疫性疾病時(shí)。某些藥品為半抗原進(jìn)入敏感者體內(nèi)與粒細(xì)胞膜蛋白結(jié)合或與血漿蛋白結(jié)合成全抗原吸附于粒細(xì)胞表面。這些全抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生對應(yīng)的抗粒細(xì)胞抗體IgG或IgM。當(dāng)重復(fù)用藥時(shí)引發(fā)粒細(xì)胞凝集和破壞。這稱之為免疫性藥品性粒細(xì)胞缺少癥。有部分患者對某些藥品（磺胺、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素等）產(chǎn)生過敏反映，除造成粒細(xì)胞減少外，還常伴有皮疹、蕁麻疹、哮喘、水腫等過敏體現(xiàn)。引發(fā)免疫性粒細(xì)胞減少者與用藥劑量無關(guān)。4.全身感染細(xì)菌感染如分支桿菌（特別是結(jié)核桿菌）及病毒感染如肝炎病毒等。5.異常細(xì)胞浸潤骨髓癌腫骨髓轉(zhuǎn)移、造血系統(tǒng)惡性病及骨髓纖維化等造成骨髓造血功效的衰竭。6.細(xì)胞成熟障礙--無效造血如葉酸和維生素B12缺少，影響DNA合成。骨髓造血活躍，但細(xì)胞成熟停滯而破壞于骨髓內(nèi)。某些先天性粒細(xì)胞缺少癥和急性非淋巴細(xì)胞白血病、骨髓異常增生綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿也存在著成熟障礙，而致粒細(xì)胞減少。（二）周邊循環(huán)粒細(xì)胞分布異常進(jìn)入血管內(nèi)的中性粒細(xì)胞僅1/2在循環(huán)池內(nèi)，即隨血流循環(huán)，另外1/2的中性粒細(xì)胞緊貼于毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后小靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞（邊沿池），不隨血流循環(huán)，故不能在白細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)被檢測到。循環(huán)池與邊沿池之間的粒細(xì)胞可互相轉(zhuǎn)換。注射腎上腺素或應(yīng)激狀態(tài)下，粒細(xì)胞可由邊沿池快速轉(zhuǎn)入循環(huán)池，使粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高。如邊沿池內(nèi)粒細(xì)胞量相對大量增加時(shí)可造成假性粒細(xì)胞減少，此時(shí)粒細(xì)胞的生成和運(yùn)用均正常。全身感染及過敏反映時(shí)可引發(fā)反映性的獲得性假性粒細(xì)胞缺少癥（圖1）。圖1粒細(xì)胞的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)圖解*以3H-嘧啶體外DF32P測定，該池大小為6.5×13×109/kg，轉(zhuǎn)換時(shí)間4～8天，體內(nèi)DF32P測定該池大小為3～23×109/kg，轉(zhuǎn)換時(shí)間8～14天（三）血管外組織內(nèi)的粒細(xì)胞需求增加，消耗加速粒細(xì)胞在血管內(nèi)普通僅數(shù)小時(shí)（半數(shù)逗留期為6h）即移游至血管外而進(jìn)入組織，執(zhí)行其防御及去除“廢物”的功效，約1～2天死亡。在細(xì)菌、真菌、病毒或立克次體感染，過敏反映等狀況下，受粒細(xì)胞生成因子GM-CSF和G-CSF的調(diào)節(jié)，粒細(xì)胞的生成率增加，從骨髓釋放至外周血及進(jìn)入組織的粒細(xì)胞增多，且吞噬作用和殺菌活性增強(qiáng)。然而嚴(yán)重感染時(shí)機(jī)體對正常體液刺激，缺少足夠的反映，同時(shí)中性粒細(xì)胞上某些白細(xì)胞粘附分子（CD11/CD18等）與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附分子（ICAM-1）被炎癥介質(zhì)所激活，使白細(xì)胞易于粘附于血管壁并穿越內(nèi)皮細(xì)胞遷移至組織。最后仍可見血液內(nèi)有短暫的粒細(xì)胞減少。本身免疫性粒細(xì)胞減少和脾亢患者粒細(xì)胞的消耗可超出了骨髓內(nèi)的生成能力，可發(fā)生粒細(xì)胞減少。（四）混合因素如慢性特發(fā)性粒細(xì)胞減少癥、周期性粒細(xì)胞減少癥等。臨床上上述三類白細(xì)胞減少常混合存在，宜注意分析?！九R床體現(xiàn)】白細(xì)胞減少常繼發(fā)于多個(gè)全身性疾病，臨床體現(xiàn)以原發(fā)病為主。多數(shù)白細(xì)胞減少者病程常短暫呈自限性，無明顯臨床癥狀或有頭昏、乏力、低熱、咽喉炎等非特異性體現(xiàn)。中性粒細(xì)胞是人體抵抗感染的第一道防線，因而粒細(xì)胞減少的臨床癥狀重要是易有重復(fù)的感染。患者發(fā)生感染的危險(xiǎn)性與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、減少的時(shí)間和減少的速率直接有關(guān)。粒細(xì)胞缺少（粒細(xì)胞＜500/mm3）時(shí)與普通的白細(xì)胞減少體現(xiàn)完全不同，起病急驟，因短期內(nèi)大量粒細(xì)胞破壞，患者可忽然畏寒、高熱、出汗、周身不適。幾乎都在2～3天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染。肺、泌尿系、口咽部和皮膚最易發(fā)生感染。粘膜可有壞死性潰瘍。由于介導(dǎo)炎癥反映的粒細(xì)胞缺少，因此感染時(shí)的體征和癥狀普通不明顯；如嚴(yán)重的肺炎在胸片上僅見輕微浸潤，亦無膿痰；嚴(yán)重的皮膚感染不致形成癤腫；腎盂腎炎不見膿尿等。感染容易快速播散，進(jìn)展為膿毒血癥。死亡率甚高。本癥最常見的病因是藥品反映，可有有關(guān)的病史。停用藥品經(jīng)急救治療，體溫恢復(fù)正常，外周血白細(xì)胞回升，表達(dá)病情好轉(zhuǎn)。慢性特發(fā)性粒細(xì)胞減少癥系慢性粒細(xì)胞減少癥中最常見的類型。以中青年女性較多見，無明確的特殊服藥史及化學(xué)品接觸史。臨床無癥狀或有疲勞、低熱、盜汗或失眠等。周邊血細(xì)胞及骨髓涂片檢查均無特殊發(fā)現(xiàn)。周期性粒細(xì)胞減少癥以重復(fù)周期性粒細(xì)胞減少伴全