重癥急性重癥胰腺炎的臨床診治

重癥急性重癥胰腺炎的臨床診治

嚴(yán)重急性胰腺（cp）是一種長期治療，死亡率很高。SAP患者常伴有腸黏膜屏障功能障礙,而臨床上腸黏膜屏障功能對于評估SAP患者的預(yù)后有著極其重要的意義。腸黏膜屏障功能障礙時(shí)腸道內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素即可通過腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈等途徑移位至腹膜、胰腺、肺和腎等處,導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥,最終有可能演變?yōu)槿硌装Y反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)。一旦合并上述并發(fā)癥,將大大增加SAP患者的病死率,所以近年來腸黏膜屏障功能障礙成為臨床的研究熱點(diǎn)。SAP臨床病程一般分為急性反應(yīng)期、全身感染期、殘余感染期三期,不同時(shí)期有各自不同的特點(diǎn)。以往對腸黏膜屏障功能障礙的研究雖然較多,但并未具體分析SAP不同時(shí)期的主要發(fā)病機(jī)制。研究不同時(shí)期腸黏膜屏障功能障礙機(jī)制對臨床更好地治療SAP具有十分重要的意義,本文就最近關(guān)于SAP不同時(shí)期腸黏膜屏障功能障礙機(jī)制及其意義的研究進(jìn)行綜述。1治療及預(yù)后因素急性反應(yīng)期是指自發(fā)病至2周左右,是SIRS和MODS的高發(fā)時(shí)期,對SAP患者的治療和預(yù)后極其重要。如果未能獲得正規(guī)、及時(shí)、科學(xué)合理的處理,即會延誤和加重病情,并發(fā)癥增多和病死率升高,并使住院時(shí)間延長,費(fèi)用增加。因此,于急性反應(yīng)期積極合理地處理腸黏膜屏障功能障礙具有重要臨床意義。1.1腸道缺損的原因SAP是一個全身應(yīng)激的過程。急性反應(yīng)期大量體液丟失在第三間隙,全身有效循環(huán)血容量急劇降低。缺血缺氧時(shí)會出現(xiàn)腸黏膜上皮水腫、細(xì)胞間緊密連接斷裂和上皮細(xì)胞從腸絨毛頂端脫落等表現(xiàn)。其機(jī)制可能有以下幾點(diǎn):⑴急性反應(yīng)期缺血缺氧時(shí)出現(xiàn)腸黏膜上皮細(xì)胞緊密連接處的絲狀肌動蛋白(F-actin)丟失;⑵腸道產(chǎn)生大量酸性代謝產(chǎn)物,引起細(xì)胞代謝障礙;⑶缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)表達(dá)明顯增加,而HIF-1是缺血缺氧反應(yīng)的一個關(guān)鍵決定因素。當(dāng)胃腸道恢復(fù)血供和氧供后損傷機(jī)制包括:⑴IR時(shí)中性粒細(xì)胞被激活,開始釋放花生四烯酸,產(chǎn)生血栓素A2(TXA2)和前列腺素I2(PGI2)、磷脂酶A2(PLA2)、一氧化氮(NO)和氧自由基等,它們均被釋放到血中,終致腸黏膜屏障功能的損害。⑵缺血缺氧時(shí)腸黏膜細(xì)胞中堆積了大量的黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤,IR時(shí)它們可以催化產(chǎn)生大量氧自由基,介導(dǎo)腸黏膜屏障功能破壞。⑶內(nèi)毒素和內(nèi)源性配體高遷移率族蛋白1(HMGB1)的釋放也加重了腸黏膜屏障功能的損傷。1.2paf參與腸黏膜屏障損害的作用SAP急性反應(yīng)期時(shí)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)活化,產(chǎn)生大量炎癥因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α),白介素6(IL-6),血小板活化因子(PAF),NF-κB和NO等,導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙。研究證實(shí),TNF-α是SAP炎癥反應(yīng)中起主要作用的刺激因子。TNF-α損壞腸黏膜微循環(huán)的途徑包括:⑴激活腸黏膜上皮細(xì)胞中的肌球蛋白輕鏈激酶,調(diào)整緊密連接蛋白ZO-1和Occludin的分布,導(dǎo)致腸黏膜通透性增加。⑵加速谷氨酰胺(Gln)消耗,而Gln轉(zhuǎn)化為a-酮戊二酸是腸黏膜獲得ATP的重要途徑。IL-6對腸黏膜屏障的損傷也起著一定的作用。有研究發(fā)現(xiàn),在敲除IL-6基因的動物中無腸黏膜通透性增加的表現(xiàn),強(qiáng)烈提示IL-6是腸黏膜屏障損害發(fā)生的必需炎癥介質(zhì)之一。PAF可引起血小板聚集、脫顆粒釋放TXA2,在損壞腸黏膜屏障中起著重要作用。Leveau等研究發(fā)現(xiàn),使用PAF拮抗劑來昔帕泛(lexipafant)不僅能降低腸黏膜的通透性,減少對SAP大鼠腸黏膜屏障功能的損害,還可以抑制腸黏膜局部白細(xì)胞的聚集和細(xì)胞因子的表達(dá)。SAP急性反應(yīng)期當(dāng)NF-κB被活化后,即可損壞腸黏膜屏障功能;其機(jī)制與上調(diào)細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1),IL-1,TNF-α等的表達(dá)水平有關(guān)。有研究表明,NO增高與腸道通透性升高的程度以及內(nèi)毒素血癥的水平呈正相關(guān),而反過來內(nèi)毒素又可促進(jìn)NO的合成,損傷腸黏膜屏障功能。1.3腸黏膜屏障功能的發(fā)生機(jī)制在SAP的發(fā)病過程中,高遷移率族蛋白(HMGB1)的產(chǎn)生明顯晚于TNF-α和IL-1等“早期”炎癥介質(zhì)而被稱為“晚期”炎癥介質(zhì)。HMGB1作為SAP“晚期”炎癥介質(zhì)參與腸黏膜屏障功能障礙的發(fā)生與發(fā)展。其機(jī)制可能為:HMGB1和Bbox可增加Caco-2人腸上皮細(xì)胞誘生一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表達(dá)以及NO的合成,從而增加該細(xì)胞的通透性。對野生型小鼠給予Bbox可增加回腸黏膜的通透性;而在iNOS基因敲除的小鼠中未見到此效應(yīng)。說明HMGB1和Bbox通過調(diào)節(jié)NO的生成,引起腸黏膜屏障功能的改變。也有研究表明,HMGB1可能通過自分泌作用加劇了炎癥誘導(dǎo)的腸上皮高通透性。故認(rèn)為,HMGB1靶向治療的研究為臨床不同時(shí)期SAP腸黏膜屏障功能障礙提供了新的治療思路。1.4腸上皮細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制對機(jī)體而言凋亡是一種保護(hù)機(jī)制,是保證腸黏膜屏障功能穩(wěn)定的重要前提。SAP應(yīng)激時(shí)腸上皮細(xì)胞凋亡過度,而再生受阻,導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙。研究發(fā)現(xiàn),SAP早期階段的腸上皮細(xì)胞凋亡明顯增加。其可能機(jī)制:⑴其時(shí),TNF-α,NO,ICAM-1等炎癥介質(zhì)過度釋放,誘導(dǎo)了腸上皮細(xì)胞的凋亡;⑵血液循環(huán)障礙,SAP時(shí)腸道血流灌注量減少,腸黏膜缺血缺氧。2雙重感染的臨床表現(xiàn)全身感染期是指發(fā)病2周至2個月左右,以全身細(xì)菌感染、深部真菌感染(后期)或雙重感染為其主要臨床表現(xiàn)。此時(shí)嚴(yán)重的遷延難治的感染,臟器功能不全以及腹腔殘余膿腫,使機(jī)體長期處于負(fù)氮平衡的消耗狀態(tài),引發(fā)嚴(yán)重營養(yǎng)不良。因此,機(jī)體抵抗力必然遭受嚴(yán)重打擊,導(dǎo)致免疫功能削弱,而免疫功能低下也是并發(fā)真菌感染的重要原因。2.1致病菌的發(fā)生腸道是人體內(nèi)最大的儲菌庫,主要由雙歧桿菌和乳酸桿菌等厭氧菌構(gòu)成。其中益生菌可與腸黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合,形成一道天然生物屏障,具有“定植抗力”。它們的正常生長可有效地抑制其他致病菌生長繁殖,加強(qiáng)免疫,抑制炎癥介質(zhì)因子,其代謝產(chǎn)物具有抑制炎癥的調(diào)節(jié)作用。SAP時(shí),由于急性反應(yīng)期大量廣譜抗生素的應(yīng)用,使得腸道益生菌數(shù)量急劇減少,導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。同時(shí),致病菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生細(xì)菌蛋白酶,后者損壞腸上皮細(xì)胞微絨毛膜蛋白,也可以損壞腸道上皮細(xì)胞的絨毛,導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙。而當(dāng)腸黏膜屏障功能損壞后,反過來又會使定植在其上的益生菌減少,從而促進(jìn)細(xì)菌移位,進(jìn)一步破壞腸道生物屏障。因此,SAP患者的敗血癥、感染壞死、器官衰竭甚至死亡與腸黏膜屏障功能障礙密切相關(guān)。2.2腸動力障礙與胃腸激素水平失調(diào)的關(guān)系腸蠕動是腸道的“清道夫”,可保護(hù)腸黏膜。SAP時(shí)多種原因?qū)е挛改c道動力減弱,加重了SAP時(shí)腸黏膜屏障功能障礙。Wang等發(fā)現(xiàn)SAP患者腸內(nèi)容物通過結(jié)腸的時(shí)間明顯延長,與對照組比較,SAP組較輕型胰腺炎組血清血管活性腸肽(VIP)水平升高,而膽囊收縮素(CCK)和胃動素(MTL)濃度降低。故認(rèn)為,患者腸動力障礙可能與上述胃腸激素水平失調(diào)有關(guān)。Seerden等實(shí)驗(yàn)證實(shí),胰腺炎能造成胃排空和腸道傳輸延遲,可能系通過抑制P物質(zhì)使腸道肌束的收縮能力下降導(dǎo)致運(yùn)動功能減退的緣故。2.3回腸黏膜肥大細(xì)胞指數(shù)下降研究顯示,SAP全身感染期一般合并腸道免疫功能受損,加劇了腸源性感染的發(fā)生,使得腸黏膜屏障功能受損更加嚴(yán)重。Ammori等發(fā)現(xiàn),SAP患者回腸黏膜肥大細(xì)胞指數(shù)較對照組減少30%。已有研究表明,SAP時(shí)腸道相關(guān)淋巴組織免疫功能受損,而周圍循環(huán)淋巴細(xì)胞凋亡增加,導(dǎo)致全身免疫力下降。免疫功能受損機(jī)制可能涉及腸內(nèi)營養(yǎng)障礙、淋巴細(xì)胞的凋亡增多和歸巢減少,以及腸黏膜缺血缺氧等諸多因素。3殘腔和感冒殘余感染期一般是指SAP發(fā)病23個月以后的感染,主要臨床表現(xiàn)為全身營養(yǎng)不良,存在腹膜后或腹腔內(nèi)感染殘腔,常引流不暢,竇道經(jīng)久不愈,伴有消化道瘺形成。研究表明,多數(shù)的感染殘腔是由腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位引起的。3.1gln的能量來源正常情況下,腸道是谷氨酰胺(Gln)最主要的消耗器官,腸道的主要能量來源是Gln,而非葡萄糖。SAP時(shí)患者腸道處于應(yīng)激狀態(tài),而應(yīng)激狀態(tài)下Gln是腸黏膜細(xì)胞惟一的能量來源,是腸黏膜修復(fù)最重要的營養(yǎng)物質(zhì)。如果沒有及時(shí)補(bǔ)充Gln或禁食時(shí)間過久則會導(dǎo)致腸黏膜通透性增加。3.2膜屏障功能正常情況下腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟后由Kupffer細(xì)胞解毒清除,但SAP時(shí)往往伴有不同程度的肝功能損害;SAP時(shí)肝臟的解毒功能下降,使內(nèi)毒素通過受損腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)從而損壞腸黏膜屏障功能。其機(jī)制可能包括:⑴觸發(fā)TNF-α和IL-6等炎癥介質(zhì)的釋放;⑵誘導(dǎo)磷脂酶A2活性增強(qiáng),直接損傷腸黏膜上皮膜表面的保護(hù)性脂質(zhì)層;⑶引起谷氨酰胺代謝紊亂,影響腸黏膜