藥劑學制劑新技術

藥劑學——制劑新技術要點

1.緩釋、控釋制劑

2.遲釋制劑

3.固體分散體

4.包合物

5.聚合物膠束、納米乳與亞微乳

6.納米粒與亞微粒

7.靶向制劑

8.透皮給藥制劑

一、緩釋、控釋制劑

1.特點

緩釋：緩慢非恒速

控釋：緩慢恒速或靠近恒速

①減少給藥次數，避免夜間給藥，增加患者用藥的順應性

②血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現象，避免某些藥品對胃腸道的刺激性，有助于減少藥品的毒副作用

③增加藥品治療的穩(wěn)定性

④減少用藥總劑量，小劑量大藥效

2.不適合制備緩、控釋制劑的藥品

（制劑設計——藥品選擇）

①劑量很大：>1.0g

②半衰期很短或很長：t0.5＜1h或>24h

③藥效激烈

④溶解度小、吸取無規(guī)則或吸取差

⑤不能在小腸下端有效吸取

⑥有特定吸取部位3.緩控釋制劑載體材料

1）阻滯劑：脂肪類、蠟類（疏水性強）

2）骨架材料

①親水凝膠：天然膠（藻瓊）、纖維素衍生物（CMC-Na、MC、HPMC、HEC）、非纖維素多糖類（甲殼素、卡波姆）、高分子聚合物（PVP、PVA）——形成凝膠屏障

②生物溶蝕：動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單甘油酯

③不溶性：EC、無毒聚氯乙烯、硅橡膠

3）包衣材料

不溶性：醋酸纖維素（CA）、EC

腸溶性：纖維醋法酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、丙烯酸樹脂（EudragitL/R）

4）增稠劑

延長口服液體制劑療效——明膠、聚維酮（PVP）、羧甲基纖維素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）4.緩控釋制劑釋藥原理

溶出：溶解度↓，溶出速度↓

擴散：包衣膜微囊骨架植入乳

溶蝕與溶出、擴散相結合

滲入泵：滲入壓為動力，零級釋放

離子交換作用：藥樹脂

QIAN：溶散是勝利

5.緩控釋制劑給藥時間的設計

①吸取部位重要在小腸：12h1次

②小腸、大腸都有吸取：24h1次

③t1／2短，治療指數小的藥品：12h1次

④t1／2長，治療指數大的藥品：24h1次

緩控釋制劑的相對生物運用度普通應在普通制劑的80%～120%范疇內

6.體外釋放度實驗

緩控釋制劑、水溶性藥品制劑：轉籃法

難溶性藥品制劑：槳法

小劑量藥品：小杯法

小丸劑：轉瓶法

微丸劑：流室法

二、遲釋制劑

在規(guī)定釋放介質中不立刻釋放藥品

1.口服定時釋藥系統(tǒng)（擇時釋藥系統(tǒng)）

滲入泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)、柱塞型定時釋藥膠囊

2.口服定位釋藥系統(tǒng)

胃定位，小腸定位、結腸定位

3.結腸定位釋藥系統(tǒng)（OCDDS）的優(yōu)點

①提高結腸局部藥品濃度，提高藥效，有助于治療結腸局部病變；

②避免首過效應；

③有助于多肽、蛋白質類大分子藥品的吸取，如激素類藥品、疫苗、生物技術類藥品等；

④固體制劑在結腸中的轉運時間很長，可達20～30小時。隨堂練習A1：下列不屬于緩、控釋制劑的是

A.胃內滯留片

B.植入劑

C.分散片

D.骨架片

E.滲入泵片

『對的答案』CA1型題：下列藥品適宜制成緩控釋制劑的是

A.半衰期不大于1h或不不大于24h

B.單次給藥劑量不不大于0.1g

C.藥效很激烈

D.溶解度小

E.只能在小腸有效吸取的藥品

『對的答案』EB型題

A.巴西棕櫚蠟B.乙基纖維素（EC）

C.羥丙甲基纖維素（HPMC）D.硅橡膠

E.聚乙二醇

1.緩（控）釋制劑慣用的溶蝕性骨架材料是

2.緩（控）釋制劑慣用的親水凝膠骨架材料是

3.緩（控）釋制劑慣用的包衣材料是

『對的答案』A、C、B

三、固體分散體

1.特點

①載體包蔽：延緩藥品的水解和氧化，掩蓋藥品的不良氣味和刺激性

液態(tài)藥品固體化

水溶性載體+難溶性藥品：加緊溶出，提高生物運用度

難溶型載體：緩釋

腸溶性載體：緩釋、控釋

藥品高度分散：不穩(wěn)定，久貯易老化2.固體分散體類型

①簡樸低共熔混合物：雙炔失碳酯（AD）+PEG6000（50：50）

②固態(tài)溶液：水楊酸+PEG6000

③共沉淀物（玻璃態(tài)固熔體）：雙炔失碳酯（AD）+PVP（1：8）3.固體分散體制備辦法

①熔融法

②溶劑法

③溶劑-熔融法

④溶劑-噴霧（冷凍）干燥法

⑤研磨法

⑥雙螺旋擠壓法4.固體分散體的穩(wěn)定性

老化：藥品以分子、無定形態(tài)或微晶等形態(tài)存在。從熱力學角度來看，這些體系處在不穩(wěn)定狀態(tài)，有轉化為穩(wěn)定結晶態(tài)的趨勢。長久貯存后會出現硬度增加、晶體析出或結晶粗化，從而造成藥品溶出速率下降、生物運用度減少。

因素：熱力學因素和動力學因素共同作用下，藥品分子和載體材料發(fā)生熱運動并互相聚集。四、包合物

一種分子包嵌在另一種分子的空穴構造中。

1.包合材料

①環(huán)糊精：β-CD最慣用

②環(huán)糊精衍生物

水溶性→難溶性藥品

甲基/羥丙基/葡萄糖（注射用）-β-CD

疏水性（乙基-β-CD）→水溶性藥品→緩釋

2.包合物特點

①溶解度增大，提高藥品的生物運用度

②液體藥品可粉末化，可避免揮發(fā)性成分揮發(fā)

③穩(wěn)定性提高

④掩蓋藥品的不良氣味或味道

⑤調節(jié)釋放速率

⑥減少藥品的刺激性與毒副作用3.包合物制備辦法

①飽和水溶液法

②研磨法

③冷凍干燥法

④噴霧干燥法

⑤超聲法隨堂練習A1型題：下列不屬于β﹣CD包合物優(yōu)點的是

A.增大藥品的溶解度

B.提高藥品的穩(wěn)定性

C.使液態(tài)藥品粉末化

D.使藥品具靶向性

E.提高藥品的生物運用度

『對的答案』D

『答案解析』固體分散體含有靶向性。B型題：A.α﹣環(huán)糊精

B.β﹣環(huán)糊精

C.γ﹣環(huán)糊精

D.甲基﹣β﹣環(huán)糊精

E.乙基﹣β﹣環(huán)糊精

1.最慣用的環(huán)糊精是

2.疏水性環(huán)糊精衍生物是

『對的答案』B、E

『答案解析』環(huán)糊精常見有眠α、β、γ三種，其中以β-CD最為慣用。

疏水性環(huán)糊精衍生物：慣用做水溶性藥品的包合材料，以減少水溶性藥品的溶解度，使含有緩釋性。慣用的有β-CD分予中羥基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，產物在水中的溶解度愈低。

五、聚合物膠束、納米乳與亞微乳

——均可作為藥品的載體，處在實驗研究階段。

1.聚合物膠束：親水段+疏水端

包載生物技術藥品：多肽、蛋白質、酶、基因。

2.納米乳與亞微乳：乳化劑、助乳化劑（形成更小的乳滴）

環(huán)孢素濃乳（納米乳）、靜注用脂肪亞微乳

六、納米粒與亞微粒

1.納米粒：骨架實體型納米球、膜殼藥庫型納米囊

2.亞微粒：亞微囊、亞微球

——高分子物質構成，藥品能夠溶解、包裹于其中或吸附在表面上，隱藏藥品的理化特性，體內過程依賴于載體的理化特性

——靶向、抗癌

七、靶向制劑

1.概念

載體將藥品通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內構造的給藥系統(tǒng)。

設計目的：通過選擇性傳遞藥品至靶區(qū)（即藥理受體），以最小劑量最大程度的提高療效，減少毒副作用。2.靶向制劑分類

3.脂質體

①構成：類脂質雙分子層——人工生物膜

②膜材：兩親性磷脂+膽固醇

③藥品包封于囊泡內形成超微型球狀載體

4.微囊化目的

①掩蓋藥品的不良氣味及口味；

②提高藥品的穩(wěn)定性；

③避免藥品在胃內失活或減少對胃的刺激；

④使液態(tài)藥品固態(tài)化便于應用與儲存；

⑤減少復方藥品的配伍變化；

⑥可制備緩釋或控釋制劑；

⑦使藥品濃集于靶區(qū)，提高療效，減少毒副作用；

⑧可將活細胞或生物活性物質包囊。隨堂練習A1：有關微囊技術的說法錯誤的是

A.將對光、濕度和氧不穩(wěn)定的藥品制成微囊，可避免藥品降解

B.運用緩釋材料將藥品微囊化后，可延緩藥品釋放

C.油類藥品或揮發(fā)性藥品能夠制成微囊

D.聚酰胺、硅橡膠是可生物降解的高分子囊材

E.將不同藥品分別包囊后，可減少藥品之間的配伍變化

『對的答案』D

『答案解析』生物不降解、且不受pH影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等。A1型題：下列不屬于主動靶向制劑的是

A.長循環(huán)脂質體

B.免疫納米球

C.免疫微球

D.修飾微球

E.微囊

『對的答案』E

『答案解析』E項屬于被動靶向制劑。B型題：

A.微球B.免疫脂質體

C.磷脂和膽固醇D.納米粒

E.單室脂質體

1.為提高脂質體的靶向性而加以修飾的脂質體

2.脂質體的膜體

3.用適宜高分子材料制成的含藥球狀實體

『對的答案』B、C、A

八、透皮給藥制劑

透（經）皮傳遞系統(tǒng)、透皮治療制劑（TDDS、TTS）

1.TDDS的特點

①避免肝臟首過效應及胃腸滅活；

②維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應，減少胃腸給藥的副作用；

③延長有效作用時間，減少用藥次數；

④通過變化給藥面積調節(jié)給藥劑量，減少個體間差別，且患者能夠自主用藥，也能夠隨時停止用藥。2.透皮給藥制劑的分類

①軟膏劑、硬膏劑、涂劑、氣霧劑、貼劑

②膜控釋型、黏膠分散型、骨架擴散型、微貯庫型

3.透皮給藥制劑慣用的吸取增進劑

①表面活性劑：陰陽兩非

②有機溶劑類：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲基亞砜、二甲基甲酰胺③月桂氮酮（azone）

④有機酸、脂肪醇：油酸、亞油酸及月桂醇

⑤角質保濕與軟化劑：尿素、水楊酸、吡咯酮類

⑥萜烯類：薄荷醇、樟腦、檸檬烯隨堂練習B型題：對應下列物質在經皮貼片中的作用

A.藥品與吸取增進劑

B.乙烯-醋酸乙烯共聚物

C.復合鋁箔膜

D.壓敏膠

E.塑料膜

1.背襯層

2.藥品貯庫

3.控釋膜

4.黏膠層

5.防黏層

『對的