畢業(yè)論文(同名3617)

糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展情況【摘要】：糖尿病(DM)是一種在遺傳因素和環(huán)境因素如熱量過剩、運動不足、肥胖、心理壓力等共同作用下,引起體內(nèi)糖、脂肪、蛋白代謝紊亂綜合征。糖尿病是慢性、全身性疾病,是繼心腦血管病及惡性腫瘤后嚴(yán)重危害人們健康的第三大非傳染性疾病。在中國有糖尿病患者接近3000萬,其中95%為2型糖尿病。多數(shù)患者需長期用藥來控制血糖,而治療糖尿病【關(guān)鍵詞】：

糖尿病；

糖尿病藥物；分類；應(yīng)用【正文】：

1

糖尿病的現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展

1．1

糖尿病的定義

糖尿病（DiabetesMellitus,DM）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，是因為胰島素（Insulin）絕對或相對不足或靶細(xì)胞對胰島素敏感性降低引起以糖代謝紊亂為主，繼發(fā)脂肪、水、電解質(zhì)代謝障礙［1］。糖尿病分為胰島素依賴型糖尿?。↖DDM又稱1型）和非胰島素依賴型糖尿?。∟IDDM又稱2型）。

1．2

糖尿病的現(xiàn)狀

我國糖尿病及其發(fā)病的現(xiàn)狀凸顯為高患病率，低知曉率。2001年中華醫(yī)學(xué)糖尿病分會組織對糖尿病并發(fā)癥狀況進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示合并高血壓、心血管病、眼及腎病者約占1/3，神經(jīng)病變占半數(shù)以上。2004年數(shù)據(jù)表明，全球約64%的2型糖尿病的患者未達(dá)到美國糖尿病協(xié)會建議的7%。目前糖尿病低達(dá)標(biāo)率更是全球性的突出問題。下面將分別介紹1型和2型糖尿病發(fā)病機制和最新治療進(jìn)展。

1．3糖尿病的研究進(jìn)展

1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，在多種因素共同作用下，機體對胰島素多種抗原成分免疫欠耐受，最終導(dǎo)致了胰島素的絕對缺乏。目前1型糖尿病的主要治療手段是終生注射胰島素來控制血糖水平。近幾年對1型糖尿病的治療手段取得了許多新的突破，如異種移植、新型胰島素及藥物治療、1型糖尿病疫苗、基因免疫治療以及致病基因的破譯等方面的研究為1型糖尿病提供了新的思路和方法［2］。

2型糖尿病是指尚有一定程度胰島素分泌的糖尿病，但其程度可從顯著的胰島素抵抗伴隨胰島素不足，到胰島素分泌不足伴有胰島素抵抗［3］。這是我們平時最常見的糖尿病類型，一般為后天因素造成。它可以導(dǎo)致眼睛、足、腎臟、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血管系統(tǒng)等多臟器和系統(tǒng)發(fā)生病變。隨著對糖尿病研究的深入，使糖尿病防治從單純降糖轉(zhuǎn)向改善胰島素抵抗，從而能夠綜合防治危險因素，降低糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生率及與其相關(guān)的猝死率，提高患者生存質(zhì)量。目前使用針對胰島素抵抗和保護(hù)胰腺β細(xì)胞功能的降糖藥物已成為控制2型糖尿病新策略的共識［4］。2

糖尿病治療藥物的現(xiàn)狀及其研究進(jìn)展

糖尿病目前還沒有一種有效的藥物或手段能治愈，只能控制血糖達(dá)到一定的范圍從而降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。目前降血糖的藥物種類還是很多的，以下將把常見糖尿病藥物應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展做一綜述。

2．1

胰島素、胰島素的劑型、胰島素類似物及胰島素受體激動劑

胰島素類似物及胰島素受體激動劑2.1.1

胰島素（Insulin）

胰島素按其來源可分為動物胰島素、半合成人胰島素及重組人胰島素三類。動物胰島素大多用豬或牛的胰腺提取，而基因重組人胰島素是由DNA基因重組技術(shù)制造的，安全性更高。

胰島素在糖尿病治療中具有無可替代的作用和地位，是最有效的治療糖尿病藥物之一。

自1921年人類首次成功提取胰島素以來，歷經(jīng)80年，從早期動物胰島素到生物合成人胰島素，由普通結(jié)晶胰島素到單組分胰島素，直至現(xiàn)在的胰島素類似物，無不貫穿胰島素

根據(jù)目前胰島素制劑的開發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢，預(yù)示未來的胰島素療法可能由一種理想的長效胰島素制劑與肺部吸入或口服短效胰島素制劑組成［8］，這對更有效地控制糖尿病病情，減少并發(fā)癥，減輕病人注射用藥的痛苦等都有重要的意義。

2.1.2

.2肺部吸入給藥肺部給藥具有如下優(yōu)點:（1）肺的表面積巨大，藥物可迅速到達(dá)肺部，不僅可使小分子藥物快速吸收，也使多肽類藥物和大分子藥物的吸收成為可能，且因無消化酶作用，可避免藥物遭到破壞，所以即使吸收速率很小的藥物也因接觸時間較長而使吸收量增加，再者由于首過效應(yīng)小，提高了藥物的生物利用度;（2）胰島素從肺部的快速吸收不僅可形成較高的脈沖濃度，符合內(nèi)源性胰島素的釋放特征和人體的正常需要，并且可以在飲食的同時應(yīng)用，避免了有些劑型必須在飯前2小時使用的限制，從而使用藥更加方便;（3）免除了注射給病人帶來的痛苦。

目前國外胰島素肺部給藥制劑如氣霧劑、噴霧劑及粉末吸入劑等的研究已進(jìn)入臨床試驗階段。

2.1.2

.3胰島素新的給藥方式滴眼劑是一種簡便易行的劑型。Sasaki等［9］認(rèn)為經(jīng)眼給藥可成為肽類藥物給藥的一個途徑。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)分子量為300D～6000D的多肽均能有效地經(jīng)眼吸收，因此胰島素滴眼劑［10］具有良好的開發(fā)前景。

利用溫控微孔裝置，將微孔胰島素貼片貼于病人的前臂內(nèi)側(cè)皮膚，胰島素可以經(jīng)皮膚釋放。這種經(jīng)皮膚釋放的胰島素貼片可使血漿胰島素水平穩(wěn)定維持12個小時。此外，科學(xué)家們還準(zhǔn)備研究可經(jīng)皮膚提供24小時基礎(chǔ)胰島素的皮膚貼片，讓糖尿病病人使用起來更加方便。

鼻粘膜上蛋白酶含量也比胃腸中的少，減少了胰島素被酶破壞失活，提高了藥物的生物利用度。許多藥動學(xué)研究表明鼻粘膜吸收胰島素的機制與體內(nèi)內(nèi)源性的胰島素釋放極為相似，為鼻腔胰島素給藥提供了理論依據(jù)。鼻腔給藥有滴鼻給藥法和噴霧給藥法，以后者的生物利用度較高。

胰島素直腸栓劑是代替注射給藥的重要途徑之一。為增加胰島素的吸收，需要向其中加入吸收促進(jìn)劑，如水楊酸鈉（SS）［11］等。

2.1.3

胰島素類似物（ComparisonofInsulin）

近80多年來，胰島素的應(yīng)用給無糖尿病患者帶來了福音，但是目前常用的胰島素制劑仍存在著一些缺陷，不利于患者的血糖控制，可能導(dǎo)致患者血糖波動。這主要是由皮下注射胰島素的藥理學(xué)特性所決定的。注射用胰島素為六聚體，進(jìn)入體內(nèi)后要分解成二聚體或單體才能被組織吸收，不同個體之間該分解和吸收過程差異很大，并且最后進(jìn)入循環(huán)的胰島素濃度會下降104～105;其次，胰島素懸濁液如未充分混合或是形成晶體會使吸收效率降低;再次，不同注射部位的局部血流和組織結(jié)構(gòu)的不同也會導(dǎo)致作用效果不同。因此，發(fā)現(xiàn)新的胰島素類似物，以更好地替代或補充內(nèi)源性胰島素分泌，已成為目前治療糖尿病的主攻方向［12］。常用的胰島素類似物有三種：一是賴脯胰島素（Lispro），二是門冬胰島素（Aspart），三是甘精胰島素（Insulinglargine）。

2．2

胰島素促泌劑

2.2.1

磺脲類（Sulfonylurea）

此類藥物主要作用于胰腺β細(xì)胞膜上的磺脲受體（SUR），從而促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素，在高糖時此效應(yīng)被放大。

磺脲類藥物有第一代和第二代之分，現(xiàn)已發(fā)展到第三代。第一代藥物代表藥物有甲苯磺丁脲（Tolbutamide，D一860）等；第二代藥物有格列吡嗪（Glipizide）、格列齊特（Gliclazide）、格列喹酮（Gliquidone）。第二代同第一代比，使用劑量較小，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，已逐漸取代第一代。第三代藥物為格列美脲（Glimepiride），其也是適用于單藥治療及與胰島素聯(lián)合使用的唯一的磺酰脲類藥物。

2.2.2

氯茴苯酸類（Megliginides）

這類藥物作用機制是通過與胰腺β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，使胰腺β細(xì)胞去極化，從而誘發(fā)胰島素分泌。此類藥物長期應(yīng)用有保護(hù)胰腺β細(xì)胞的功能。臨床上應(yīng)用的有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。有人稱這類藥為血糖依賴型胰島素促泌劑［13］。

2.3

胰島素增敏劑（Insulin,sensitizer）

基于過氧化物酶體增殖激活受體（peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR）的藥物。PPAR是核受體超家族成員，在控制脂肪的貯藏和分解代謝方面起著重要的作用，PPAR存在3種亞型，即PPARα，PPARβ和PPARγ。該類藥物主要有：

（1）噻唑烷二酮類（Thiazolid；nedione，TZD）。這類藥物是PPARγ特異性高親和力配體，通過提高骨骼肌和脂肪細(xì)胞對葡萄糖吸收和降低肝糖的輸出來提高細(xì)胞對胰島素的敏感性，改善胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)。主要藥物有羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（Pioglitazone）。但此類藥物存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能加重心力衰竭患者的病情，導(dǎo)致體重增加、水腫。所以尋找具有提高胰島素敏感性和降血脂雙重作用的藥物成為開發(fā)方向。KRP-297就是這樣的一種藥物，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床。

（2）非噻唑烷二酮類（Nonthiazolidinedione）。除了開發(fā)TZD類化合物外，還合成了許多不含TZD藥效團(tuán)的藥物，而與PPARα有較強的親和力的化合物。GW1929是一種有潛力的藥物，它在動物實驗中作用顯著。此外還有Muraglitazar（BMS-29858），Naeglitazar也很不錯［14］。

2．4

減少糖來源的藥物

2.4.1

α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseInhibitor）

此類藥物主要是抑制小腸刷狀緣葡萄糖苷酶活性，使食物中的糖不易吸收，故可降低餐后血糖。目前主要藥物有阿卡波糖（Acarbosee）、伏格列波糖（Voglibose）。

2.4.2

雙胍類（Biguanide）

此類藥物作用機制未完全明了。目前大多數(shù)人認(rèn)為主要是抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖、抑制糖原異生，促進(jìn)周圍組織分解糖，增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，并不刺激β細(xì)胞分泌，對正常人不降低血糖。臨床上以二甲雙胍應(yīng)用最為廣泛，是肥胖型糖尿病患者首選藥。2．5

其他

2.5.1

二肽基肽酶Ⅳ（DipeptidylpeptedaseIV，DPP-IV）

抑制劑抑制DPP-IV的活性，可以保持腸促胰島素不被降解，刺激胰腺β細(xì)胞再生。在研究的有NVP-DPP728，有可能成為未來的新藥［14］。

2.5.2

胰升糖素抑制劑（Insulinantagonistinhibitor）

其主要是與胰升糖素競爭受體，具有明顯的降糖作用。目前仍在研究中。

2．6

糖尿病并發(fā)癥治療藥物

據(jù)統(tǒng)計，一半以上的糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)疾病，其中每年有1.2%可能發(fā)展到失明［15］。30%～40%的1型糖尿病患者和15%～20%的2型糖尿病患者并發(fā)糖尿病腎?。―iabeticnephropathy，DN），DN的3年生存率僅為53%。鑒于糖尿病并發(fā)癥的巨大危害，尋找治療糖尿病并發(fā)癥的藥物成為研究的熱點。

2.6.1

醛糖還原酶抑制劑（aldosereduetaseinhibitor，ARI）

這類藥物通過抑制醛糖還原酶活性，恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，防止視網(wǎng)膜病變，減輕腎負(fù)擔(dān)，從而治療糖尿病并發(fā)癥。目前報道已有100余種體外活性的ARI，按結(jié)構(gòu)主要有羧酸類和海因類。羧酸類藥物主要有依帕司他（Epalrestat）、唑泊司他（Zopolrestat）；海因類有甲索比尼爾（Methosorbinil）。2.6.2

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）

這是抗高血壓藥，但近年來有研究表明，它們在降低血壓的同時，還有降低血糖、改善糖耐量，并有著明顯的腎臟保護(hù)作用。3

結(jié)語

總之，糖尿病的治療是一個長期艱難的過程，隨著人們對糖尿病研究的深入，將會發(fā)現(xiàn)更多、更有效、更安全的藥物。使糖尿病的治療更趨完善合理，進(jìn)一步提高廣大糖尿病患者的生活質(zhì)量。【參考文獻(xiàn)】

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