臟器功能受損患者真菌感的經(jīng)驗性治療

臟器功能受損患者真菌感的經(jīng)驗性治療1臟器功能受損宿主抗真菌治療的臨床思考基本要求

有效，更期望是高效

不加重已有的功能損害，更期望不出現(xiàn)新的損害就治療類型而言

目標治療：不得不用，藥物選擇及其利弊權衡更傾向于療效

經(jīng)驗治療：指征相對寬泛，需要更多考慮安全性及時啟動有效的經(jīng)驗性抗真菌治療，對臨床預后產(chǎn)生決定性的影響卡泊芬凈通常被認為是真菌感染首次治療(氟康唑等)效果不佳時的補救治療藥物。2009

ECIL-3歐洲白血病和造血干細胞移植患者指南——粒缺伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療推薦1.

對毛霉菌菌無抗菌活性2.

由于與脂質體兩性霉素B的比較未達到10%的非劣效界值，因此伏立康唑的經(jīng)驗性治療適應癥未得到FDA批準。但作為曲霉菌感染的一線治療，同時對念珠菌有效，并能有效預防侵襲性真菌感染。3.

對于接受同類藥物進行預防的患者而言，唑類用于經(jīng)驗性治療持續(xù)發(fā)熱的活性可能是有限的。5.其他霉菌沒有活性,沒有獲得FDA的適應癥藥物 劑量 推薦級別 證據(jù)級別脂質體兩性霉素B卡泊芬凈3mg/kg/d A I50mg/d A1 I伊曲康唑B1,3200mg

i.v. I伏立康唑B1,2,32*3mg/kg/d I米卡芬凈100

mg B II1.ECIL.EmpiricalAntifungal

Therapy.2009兩性霉素B 0.5–1

mg/kg B4

/D I氟最康新唑循證再次驗證400

mgi.v. C1,3,5 I卡泊芬凈是經(jīng)驗性抗真菌治療的一線選擇，4.對于卡曲霉泊或4芬.

注凈射相的關毒啟性(動發(fā)熱時,寒戰(zhàn)機,低直氧)接影響侵襲性念珠菌病的轉歸結論：卡泊芬凈作為一線藥物治療異基因HSCT曲霉菌感染是有效的，且具有良好耐受性，在高危人群安全性高。曲霉感染：卡泊芬凈可作為一線治療N=83N=214曲霉感染：卡泊芬凈挽救治療a.All

evaluable

pts. b.onlytherefractory

pts.HiemenzJM.EurJClinMicrobialInfectDis

2010,29:1387-94曲霉感染：卡泊芬凈挽救治療Combinationofvoriconazoleandcaspofunginasprimarytherapyforinvasiveaspergillosisinsolidorgantransplantrecipients:aprospective,multicenter,observational

studySOT確診和臨床診斷IA:VCZ+CPFG 40例

（2003-2005）

Vs

L-AmB

（1999

–

2002）47例結果：聯(lián)合組Vs單藥組90天生存率 67.5%Vs

51%（HR0.58，95%CI0.30-1.14，P=0.117）以腎衰竭校正

，adjusted

HR

0.32,95%

CI:

0.12-0.85,P=0.022以煙曲霉感染校正，adjusted

HR

0.37,95%

CI:0.16-0.84,P=0.019多變量分析，聯(lián)合治療是90天病死率改善的獨立相關因素聯(lián)合藥物對分離株的體外作用與臨床結果沒有相關.結論VCZ+CPFG

在SOT合并IA亞組如腎衰竭、煙曲霉感染可以優(yōu)選治療Transplantation.

2006Feb

15;81(3):320-6曲霉感染：卡泊芬凈聯(lián)合治療ClinInfectDis

2004,39:797-80215.ClinMicrobiolInfect.2010;16(9):1343-53.16.科賽斯?說明書.真菌細胞膜磷脂雙分子層

-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白

-(1,3)-葡聚糖

-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素

:卡泊芬凈、米卡芬凈抑制葡聚糖合成酶，破壞細胞壁麥角甾醇氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制負責麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細胞膜卡泊芬凈直擊真菌細胞壁，針對病原體而不是患者棘白菌素類安全性好，對人類細胞無影響肝腎毒性為抗真菌藥物主要不良反應肝毒性腎毒性血液學毒性輸液相關不良反應電解質紊亂AmB+++++++++++++ACBD++++++++++ABLC++++++++++LAB+++++++++氟康唑+-NR-NR伊曲康唑+-NR-+伏立康唑+-NR-+泊沙康唑+-NRNANR阿尼芬凈+-NR++卡泊芬凈+-+++米卡芬凈+-++NR氟胞嘧啶++-+++NA+毒性：+

輕度；++

中度；+++重度;

NA:無數(shù)據(jù)；NR:未報道AmB:兩性霉素B；ACBD:兩性霉素B膠體散；ABLC:兩性霉素B脂質復合體；LAB:脂質體兩性霉素PharmacologyofSystemicAntifungalAgents.Clinical

InfectiousDiseases。2006;43:S28–39全球26個國家116個研究中心進行的一項前瞻性、雙盲研究#

腎毒性定義為血清肌酐水平升高1倍，如在納入研究時肌酐水平已升高，則至少升高1mg/dl(88mmol/L)；§最常報告的輸液相關不良反應是發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心和嘔吐；?可能、很可能或明確與所研究治療相關的事件被認為屬于藥物相關；*

研究者認為可能、或許、或肯定與藥物相關，18.NEnglJMed.

2004;351(14):1391-402科賽斯?(卡泊芬凈)更好(n=564)脂質體兩性霉素B更好(n=547)卡泊芬凈VS兩性霉素卡泊芬凈腎毒性低于脂質體兩性霉素BANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,

54(6):2409–2419抗真菌藥物安全性比較1989--2009年，共39個研究，共涉及8745患者Meta分析由于不良反應導致治療中斷的比例最高的藥物為伊曲康唑和AmB制劑，比例最低為氟康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈。Treatmentdiscontinuationdueto

AE13.418.82.29.53.83.6%藥物安全性ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,

54(6):2409–24191989--2009年，共39個研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高導致治療中斷的比例最高的藥物為及伊曲康唑和米卡芬凈，比例最低為卡泊芬凈、

AmB制劑和氟康唑Treatmentdiscontinuationduetoelevationofliverenzymelevel0.41.50.7*NA0.22.7%*NA=Not

available抗真菌藥物安全性比較藥物安全性伊曲康唑被FDA黑框警告服用伊曲康唑可能會引起充血性心力衰竭，有充血性心力衰竭危險因素者，應重新評估是否使用。與西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、多非利特、左醋美沙朵有相互作用。/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm169925.htm21.Pediatrics

2009;123;877-84.棘白菌素臨床耐受良好一項多中心、前瞻性、開放研究。49名3月-17歲確診或擬診侵襲性和確診曲霉病、侵襲性念珠菌病及確診食管念珠菌病患者應用卡泊芬凈第1天70mg/m2隨后50mg/m2/天，作為初始或挽救性單藥治療。藥 物 相 互 作 用禁忌與下列藥物聯(lián)用卡泊芬凈

17——氟康唑

29西沙比利、特非那定、阿司咪唑、匹莫齊特；(不推薦與紅霉素聯(lián)用)伏立康唑

30利福平、高劑量利托那韋、卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草、，經(jīng)CYP3A4同功酶代謝的藥物(部分抗組胺藥、奎尼丁、西沙比利、派迷清)、特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁伊曲康唑

31禁止聯(lián)用：奎尼丁、多非利特、匹莫齊特、西沙比利、HMG-CoA還原酶抑制劑、左醋美沙朵、麥角生物堿； 不推薦聯(lián)用：利福平、利福布丁、唑類抗真菌藥物及其代謝產(chǎn)物脂質體兩性霉素B

32兩性霉素B與白細胞同時輸注時，可能導致肺部毒性；骨髓抑制藥、放射治療可加重患者貧血，與兩性霉素B合用宜減少劑量。棘白菌素藥物相互作用少藥 物 相 互 作 用與下列藥物聯(lián)用時應慎重并調整劑量卡泊芬凈

17與藥物清除誘導劑(如依非韋倫、

奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平)合用時，成人患者應考慮給予本品每日70mg的劑量，兒童患者日劑量可調整到70mg/m2（日實際劑量不超過70mg）氟康唑

29氫氯噻嗪、利福平、阿芬太尼、阿米替林、去甲替林、兩性霉素B、抗凝血藥、阿奇霉素、短效苯二氮卓類藥物、卡馬西平、鈣通道阻滯劑、塞來昔布、環(huán)孢霉素、環(huán)磷酰胺、芬太尼、氯氟菲醇、HMG-CoA還原酶抑制劑、氯沙坦、美沙酮、非甾體抗炎藥、口服避孕藥、苯妥英、潑尼松、利福布汀、沙奎那韋、西羅莫司、磺脲類藥物、他克莫司、茶堿、長春花堿類藥物、維生素A、齊多夫定伏立康唑

30環(huán)孢素、他克莫司、美沙酮、短效阿片類藥物(阿芬太尼、芬太尼、舒芬太尼)、口服抗凝劑(華法令、苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素)、磺脲類、他汀類、苯二氮卓類、長春花生物堿、苯妥英、利福布汀、奧美拉唑、口服避孕藥、抗逆轉錄病毒藥物(茚地那韋、其他HIV蛋白酶抑制劑、依非韋倫、非核苷類逆轉錄酶抑制劑)、伊曲康唑

31雙異丙吡胺、地高辛、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、抗腫瘤藥(白消安、多烯紫杉醇、長春花堿)、苯二氮卓類、鈣通道阻滯劑、免疫抑制劑(環(huán)孢菌素A、他克莫司)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素、克拉霉素)、口服降糖藥、蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑脂質體兩性霉素B

32尚未進行本品與其它藥物相互作用的研究。下列藥物可能也與脂質體兩性霉素B有相互作用：抗腫瘤藥、皮質類固醇和促皮質素、洋地黃葡萄糖苷、氟胞嘧啶、氨基糖苷類、五氮唑藥、卷曲霉素、多粘菌素、萬古霉素、骨骼肌松弛劑(如箭毒堿)、吡咯類抗真菌藥(如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等)；兩性霉素B與白細胞同時輸注時，可能導致肺部毒性；骨髓抑制藥、放射治療可加重患者貧血，與兩性霉素B合用宜減少劑量。棘白菌素藥物相互作用少禁 忌 癥卡泊芬凈17對本品中任何成份過敏的患者禁用——氟康唑29對氟康唑及其無活性成份、或其它唑類藥物過敏的患者禁用伏立康唑30禁用于對其活性成分或對賦形劑過敏的患者對其它唑類藥物過敏者，應慎用伏立康唑伊曲康唑31