健擇和靶向研究(培訓)

健擇?與靶向藥物2023-09-11主要內容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結主要內容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結主要靶向藥物介紹表皮生長因子通路酪氨酸激酶抑制劑代表藥物：吉非替尼(易瑞莎?)、厄洛替尼(特羅凱?)單克隆抗體VEGF(血管內皮生長因子)單抗代表藥物：貝伐單抗吉非替尼根底信息適應癥：用于治療既往承受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療用法用量：成人250mg每日一次，空腹或與食物同服不良反響：最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反響(ADRs)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚枯燥和痤瘡，大約8%的患者消失嚴峻的藥物不良反響(CTC標準3或4級)厄洛替尼根底信息適應癥厄洛替尼可試用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線治療對于中國人非小細胞肺癌二線治療的療效尚待進一步臨床爭論證明用法用量：厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推舉劑量為150mg/日，至少在進食前1小時或進食后2小時服用厄洛替尼根底信息留意事項：警告肺毒性腹瀉、脫水、電解質失衡和腎衰心肌堵塞/心肌缺血腦血管意外血小板削減引起的微血管溶血性貧血肝炎、肝衰竭貝伐單抗根底信息適應癥：2023年美國FDA批準用于NSCLC非鱗癌治療中國未上市用法用量：7.5mg/kg或15mg/kg(NSCLC)，與化療藥物合用不良反響：最嚴峻的不良反響為：胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭主要內容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結爭論終點主要終點生存期次要終點至治療失敗時間緩解率病癥及生活質量改善安全性探究性終點腫瘤生物標記物(如EGFR)ISEL爭論：IressaSurvivalEvaluationinLungCancer爭論設計：28個國家/地區(qū)、210個爭論中心、1692例患者參與吉非替尼(250mg/day)+BSC

亞裔：21%勸慰劑+BSC隨機入組(2:1)入組條件：

組織學/細胞學確認的NSCLC局部晚期或轉移性疾病既往1或2次化療對最近一次化療不能耐受或自末次化療后

90天進展N.ThatcherLancet.2023;366(9496):1527-37.爭論結果：總體人群，吉非替尼治療組與勸慰組相比無生存期受益(5.6月vs.5.1月,HR=0.89,P=0.087)腺癌組:6.3vs5.4月HR=0.84,P=0.089ISEL爭論：IressaSurvivalEvaluationinLungCancer爭論結果：吉非替尼在亞洲人群顯示生存受益(9.5月vs.5.5月,HR=0.66,P=0.01)ISEL爭論：IressaSurvivalEvaluationinLungCancerJThoracOncol.2023Oct;1(8):847-55.INTEREST爭論吉非替尼250mg/day多西他賽75mg/m2每3周方案

年齡≥18歲生存預期≥8周既往1或2次化療(至少1次含鉑方案)PS0-2既往未接受EGFR-TKI治療觀察終點主要終點總生存期次要終點PFS緩解率生活質量疾病相關癥狀安全性與耐受性探索性終點生物標記物爭論設計：KImetalLancet2023;372:1809-18隨機1:1爭論結果：INTEREST爭論723593(82.0%)710576(81.1%)NEventsPrimaryCoxanalysiswithoutcovariatesHR(96%CI)=1.020(0.905,1.150)MST(月)1YS(%)7.632%8.034%吉非替尼多西他賽總體符合治療方案人群中得到非劣效性結論04812162024283236400.00.20.40.60.81.0(月)生存概率IPASS爭論吉非替尼250mg/day卡鉑(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案1:1隨機分組**不吸煙指<100支煙；少吸煙指戒煙≥15年和吸煙≤10包年吉非替尼進展的患者賜予卡鉑/紫杉醇治療入組患者既往未承受化療年齡≥18歲腺癌不吸煙或少吸煙*生存預期≥12周PS0-2可測量的IIIB/IV期病灶觀看終點主要終點無進展生存期PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關病癥安全性和耐受性探究性終點生物標記物 EGFR突變 EGFR基因拷貝數 EGFR蛋白表達爭論設計：紫杉醇/卡鉑吉非替尼GefitinibMedianPFS(months)

5.7

5.8

6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSAtrisk:609608PatNo.HR=0.741p<0.0001爭論證明吉非替尼的PFS顯著優(yōu)于紫杉醇/卡鉑Carboplatin/

paclitaxelMoketalNEngJMed2023IPASS爭論爭論結果：主要內容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結爭論設計：隨機分組厄洛替尼*150mgdaily勸慰劑“150mg”daily2:1隨機化分層因素:爭論中心PS,0/1vs2/3 對之前治療的反響(CR/PR:SD:PD) 以往治療方案種類(1vs2)是否用鉑類(Yesvsno)NEJM.2023;l353(20):123-132,BR.21爭論：厄洛替尼vs.勸慰劑在二、三線治療

比較的III期臨床爭論BR.21爭論：厄洛替尼vs.勸慰劑在二、三線治療

比較的III期臨床爭論爭論結果：厄洛替尼N=488安慰劑N=243mOS(月)6.74.71YR(%)3121mPFS(周)9.78.0SATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLCTITANoroffstudy(n≈850)既往未化療的IIIB/IV期NSCLCn=1700未進展1:14周期一線含鉑兩藥標準化療PD勸慰劑PDOffstudy腫瘤樣本(強制性)依據EGFR免疫組化蛋白表達分層厄洛替尼150mg/dayPDOffstudyCappuzzoetalASCO2023abst8001爭論設計：PFSprobability1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time(weeks)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)ErlotinibPlaceboPFSat12wks(%)5340PFSat24wks(%)3117CappuzzoetalASCO2023abst8001Allpatients(ITTpopulation)SATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLC爭論結果：PFS爭論結果：不同EGFR突變狀態(tài)的PFSSATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLC爭論結果：與勸慰劑相比，OS延長1個月SATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLC 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36OSprobability1.00.80.60.40.20Time(months) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.80.60.40.20Time(months)p=0.68HR=0.83(0.34–2.02)p=0.024HR=0.77(0.61–0.97)*67%ofpatientswithEGFRmutation+intheplaceboarmreceiveda2ndlineEGFRTKIEGFRmutation+EGFRwild-typeMedian23.8Placebo(n=27)*MedianNRErlotinib(n=22)Median10.2Placebo(n=189)Median11.3Erlotinib(n=199)BruggeretalWCLC2023abstB9.1SATURN:

Sequential

Tarceva

in

unresectable

NSCLC爭論結果：不同EGFR突變狀態(tài)的OS主要內容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結ECOG4599爭論設計：SandlerA,etal.NEnglJMed.2023;355(24):2542-50ECOG4599爭論結果：泰素?/卡鉑聯合貝伐單抗一線治療晚期NSCLC改善了PFS和OSSandlerA,etal.NEnglJMed.2023;355(24):2542-50ECOG4599爭論結果：泰素?/卡鉑聯合貝伐單抗耐受性良好SandlerA,etal.NEnglJMed.2023;355(24):2542-50爭論設計：AVAIL爭論AVAiL：健擇?/順鉑貝伐單抗PDPDPD貝伐單抗15mg/kg+健擇?/順鉑貝伐單抗7.5mg/kg+健擇?/順鉑安慰劑+健擇/?順鉑既往未治療的IIIB/IV期非鱗癌NSCLC隨機分組安慰劑+健擇?/順鉑2211貝伐單抗Manegoldetal,AnnOncol19,8(Suppl),LBA1(abstr),2023.爭論結果：兩種劑量的貝伐單抗均較勸慰劑顯著改善了PFSECOG4599AVAiLCPCP+BEV15GPGP+BEV7.5GP+BEV15OS(月)10.312.313.113.613.4PFS(月)

(HR)4.5

--6.2

0.666.1

--6.7

0.686.5

0.74RR(%)1535203430SandleretalNEnglJMed355,2542-2550,2023.Manegoldetal,AnnOncol19,8(Suppl),LBA1(abstr),2023.AVAIL爭論主要內容主要靶向藥物介紹主要靶向藥物的臨床爭論吉非替尼厄洛替尼貝伐單抗NSCLC治療策略總結

BR.21:正/曾吸煙患者不能從厄洛替尼治療中受益*Log-ranktestTreatmentinteractiontestp=0.02(significant)Time(months) 0 5 10 15 20 25從不吸煙HR=0.42(0.28–0.64),p<0.001Placebo(n=42)Tarceva(n=104)Time(months)1.000.750.500.250HR=0.9(0.7–1.0),p=0.141*Placebo(n=187)Tarceva(n=358)Survivaldistributionfunction1.000.750.500.250 0 5 10 15 20 25 30正/曾吸煙HR=0.9(0.7–1.0),p=0.141*Placebo(n=187)Tarceva(n=358)IPASS：EGFR突變陽性和陰性患者的客觀反響率GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013總體反響率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)Oddsratio>1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,Chicago2023爭論結果:EGFR野生型的患者緩解率只有1.1％，和勸慰劑沒有區(qū)分IPASS：EGFR突變陽性和陰性患者的PFSEGFR突變陽性EGFR突變陰性Treatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001No.eventsgefitinib,97(73.5%)

No.eventsC/P,111(86.0%)Gefitinib(n=132)

Carboplatin/paclitaxel(n=129)

ITTpopulation

CoxanalysiswithcovariatesHR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.0001No.eventsgefitinib,88(96.7%)

No.eventsC/P,70(82.4%)1327131113012937721010810304812162024GefitinibC/P0.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalAtrisk:9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probabilityofprogression-freesurvivalGefitinib(n=91)

Carboplatin/paclitaxel(n=85)

MonthsMonthsMoketal,Chicago2023爭論結果:吉非替尼只對特定的人群有效TRIBUTE爭論:KRAS突變與OS爭論結果:KRAS突變患者加用靶向藥物治療降低療效ZhuC-Qetal.JClinOncol2023;26:p4BR.21爭論結果:KRAS突變患者加用靶向藥物治療降低療效First-SIGNAL:吉非替尼vs.健擇?順鉑

治療肺腺癌未用化療年齡18-75歲腺癌從不吸煙ECOGPS0-2ⅢB/Ⅳ期吉非替尼250mg/dP.O.健擇?1250mg/m2(D1&D8)順鉑80mg/m2(D1)q3weeks*9cyclesR女性vs.男性PS0,1vs.2ⅢB期vs.Ⅳ期PDPDWCLC2023–Leeetal.,Abstract#PRS.4爭論設計：WCLC2023–Leeetal.,Abstract#PRS.4First-SIGNAL:吉非替尼vs.健擇?順鉑

治療肺腺癌爭論結果：WCLC2023–Leeetal.,Abstract#PRS.4First-SIGNAL:吉非替尼vs.健擇?順鉑

治療肺腺癌爭論結果：爭論結論吉非替尼與健擇?順鉑相比，未延長總生存期EGFR的突變狀態(tài)是猜測吉非替尼OR和PFS的有力指標吉非替尼可能是不吸煙腺癌患者合理的一線治療選擇WCLC2023–Leeetal.,Abstract#PRS.4F.Shepherd’s點評全部NSCLC患者都應在診斷時承受分子學評估的時代已經到來一線EGFR抑制劑治療是可承受的，尤其是EGFR突變患者的優(yōu)選治療方案依據臨床特征打算患者一線承受EGFR抑制劑治療的證據尚不充分，假設突變狀態(tài)未知，患者最應承受的治療是化療一線TKI治療的好處更多地表達在延長治療時間方面(維持治療)靶向治療的定位EGFR-TKI在選擇的優(yōu)勢人群，即非吸煙或輕度吸煙的腺癌患者中有效即使在優(yōu)勢人群中，EGFR野生型的患者緩解率只有1.1％，和勸慰劑沒有區(qū)分，在沒有進展檢測確認EGFR突變與否前，不應直接使用EGFR-TKI靶向藥物假設患者存在KRAS突變，加用靶向藥物治療反而降低療效紫杉醇/卡鉑吉非替尼Gefitinib60921276245