藥物安全評(píng)估過(guò)程中的GLP和相關(guān)規(guī)章的遵從

PhilipTaupin,MSc,DIBT,DABTSeniorDirector,DrugSafetyResearchandDevelopmentPfizerGlobalResearchandDevelopmentSandwich,UK藥物平安評(píng)估過(guò)程中的

GLP和相關(guān)規(guī)章的遵從輝瑞制藥公司中國(guó)毒理學(xué)會(huì)-輝瑞制藥公司非臨床平安評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理研討班The5thNationalMeetingoftheChineseSocietyofToxicology

Guiyang,GuizhouProvince,China

2021年,8月10-13日演講提綱

GLP歷史和范疇GLP藥政監(jiān)管的展望GLP培訓(xùn)和執(zhí)行質(zhì)量保證人員(QA)的角色與檢查2023/11/232

GLP歷史直到20世紀(jì)70年代初,美國(guó)食品藥物管理局(FDA)一直假定非臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是可靠的。1974-1975年間，Searle實(shí)驗(yàn)室提交的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果的相互矛盾導(dǎo)致FDA認(rèn)為當(dāng)時(shí)Searle實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不可靠.Searle實(shí)驗(yàn)室和FDA一同提出了一個(gè)非官方指導(dǎo)文件“藥物非臨床研究質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〞(GoodLaboratoryPractice)1975-1978年間，在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢查中,美國(guó)IndustrialBio-Test(IBT)暴露了一些嚴(yán)重的問(wèn)題.2023/11/233

GLP歷史IBT被發(fā)現(xiàn)經(jīng)常偽造數(shù)據(jù)，提供虛假結(jié)果。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物容易逃離,野生鼠可以進(jìn)入實(shí)驗(yàn)設(shè)施。慢性實(shí)驗(yàn)中死亡動(dòng)物被替換卻沒(méi)有解釋.IBT完成了美國(guó)30-40%的毒性實(shí)驗(yàn)。數(shù)千個(gè)實(shí)驗(yàn)被宣布無(wú)效。因?yàn)槠渲邪⑾x(chóng)劑的試驗(yàn)，美國(guó)環(huán)保局(EPA)最終介入,3個(gè)IBT高級(jí)官員因欺詐被捕入獄。隨后于1990年在Craven實(shí)驗(yàn)室(農(nóng)藥殘留研究實(shí)驗(yàn)室),和于1997年在IntertekTestingServicesEnvironmental實(shí)驗(yàn)室又發(fā)現(xiàn)了一些重大欺詐行為,牽涉到5900個(gè)工程，價(jià)值三千五百萬(wàn)美元.2023/11/234

GLP歷史1978年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)公布了第一個(gè)GLP標(biāo)準(zhǔn)-FederalRegister21CFRpart58.1983年，美國(guó)環(huán)保局(EPA)在<有毒物質(zhì)控制法>和<聯(lián)邦殺蟲(chóng)劑殺真菌劑滅鼠劑法案>–FederalRegister40CFRPart160and40CFRPart792中也做了相應(yīng)的規(guī)定.EPA和FDA的相關(guān)規(guī)定的形式和內(nèi)容根本相似1982年，經(jīng)濟(jì)合作與開(kāi)展組織(OECD)公布GLP–ISBN92-64-12367-9中國(guó)：中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局〔SFDA〕在1999年發(fā)布了?藥物非臨產(chǎn)研究質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?〔GLP〕，要求所有的新藥平安性評(píng)價(jià)研究自2007年1月1日起必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，2007年4月GLP認(rèn)證新方法正式施行。2023/11/235GLP:什么是GLP？ 為標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)研究所必需的組織和程序：方案執(zhí)行監(jiān)控記錄報(bào)告存檔2023/11/236GLP范疇人用藥

獸用藥殺蟲(chóng)劑生物殺滅劑

食物添加劑

飼料添加劑

化工品毒性實(shí)驗(yàn)，包括生殖毒性和遺傳毒性實(shí)驗(yàn)平安藥理實(shí)驗(yàn)DMPK(代謝及生物分析實(shí)驗(yàn))研究水生和陸生生物的環(huán)境毒性實(shí)驗(yàn)水，土壤和空氣相關(guān)的環(huán)境研究殘留物的毒性研究2023/11/237GLP范疇-關(guān)鍵要求實(shí)驗(yàn)設(shè)施管理實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人(SD)/首席研究員(PI)實(shí)驗(yàn)研究人員質(zhì)量保證方案實(shí)驗(yàn)設(shè)施儀器設(shè)備測(cè)試系統(tǒng)/受試物品標(biāo)準(zhǔn)操作程序〔SOPs〕實(shí)驗(yàn)方案/方案實(shí)驗(yàn)執(zhí)行存檔2023/11/238藥政監(jiān)管的展望-GLP的作用國(guó)際角度：OECD成員國(guó)數(shù)據(jù)互認(rèn)協(xié)議：OECD成員國(guó)按照OECD實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)那么和GLP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)化合物進(jìn)行的試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，在用于平安評(píng)價(jià)和保護(hù)人類(lèi)及環(huán)境相關(guān)事宜時(shí)其他成員國(guó)應(yīng)予接受。保護(hù)環(huán)境和公眾健康確保所有數(shù)據(jù)有源可溯2023/11/239藥政監(jiān)管的展望-關(guān)注領(lǐng)域多試驗(yàn)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)研究非GLP實(shí)驗(yàn)設(shè)施的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)執(zhí)行質(zhì)量保證存檔2023/11/2310多試驗(yàn)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)-OECD實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)那么的要點(diǎn)此概念首次應(yīng)用到一些實(shí)例試驗(yàn)研究任何不同階段試驗(yàn)如果在不止一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行(地理位置上或組織機(jī)構(gòu)上)OECD2002一個(gè)實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人SD,一個(gè)實(shí)驗(yàn)方案,一個(gè)最終報(bào)告實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人SD通常是在試驗(yàn)工作最多的試驗(yàn)點(diǎn)，但也可以負(fù)責(zé)在其它試驗(yàn)點(diǎn)的工作通常在距離實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人SD較遠(yuǎn)的試驗(yàn)點(diǎn),會(huì)指定一位首席研究員PI代實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人SD來(lái)監(jiān)控指定實(shí)驗(yàn)階段的進(jìn)行。這樣的實(shí)驗(yàn)需要有指定質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人參與需要額外的SOP〔例如，首席研究員PI的指定和更換，數(shù)據(jù)，樣品和標(biāo)本的轉(zhuǎn)移〕2023/11/2311藥政監(jiān)管的展望-常見(jiàn)的缺陷多試驗(yàn)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)日常的交流溝通正式的文件流通不暢-實(shí)驗(yàn)中的錯(cuò)誤缺乏對(duì)角色和責(zé)任的理解-實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人SD的監(jiān)控不力和試驗(yàn)操作的不恰當(dāng)缺乏溝通的證據(jù)-很難證明交流討論的發(fā)生2023/11/2312藥政監(jiān)管的展望-常見(jiàn)的缺陷非GLP實(shí)驗(yàn)設(shè)施的應(yīng)用評(píng)估不充分–是否是關(guān)鍵性試驗(yàn)？使用非GLP實(shí)驗(yàn)設(shè)施是否是合理的?監(jiān)控缺乏遵從性是否可以妥協(xié)？缺乏對(duì)GLP要求的理解實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人SD實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)2023/11/2313藥政監(jiān)管的展望-常見(jiàn)的缺陷實(shí)驗(yàn)執(zhí)行測(cè)試物的適宜性和測(cè)試物的驗(yàn)證-測(cè)試物的描述相沖突,等方法和器材–是否與用途相符?實(shí)驗(yàn)方案和SOPs的遵從無(wú)法重建實(shí)驗(yàn)活動(dòng)–試驗(yàn)數(shù)據(jù)或記錄的缺失SD/PI盡職盡責(zé)-影響評(píng)估和SD的認(rèn)可。MHRA要求檢查記錄SD活動(dòng)的存檔文件2023/11/2314藥政監(jiān)管的展望-常見(jiàn)的缺陷質(zhì)量保證QA工程–以試驗(yàn)程序或?qū)嶒?yàn)活動(dòng)為根底，以及活動(dòng)范圍的檢查設(shè)施檢查-檢查頻率QA工程的內(nèi)部審核–由誰(shuí)來(lái)檢查，QA？第三方QA的使用-正式的合約？培訓(xùn)？2023/11/2315藥政監(jiān)管的展望-常見(jiàn)的缺陷存檔環(huán)境控制預(yù)存檔或儲(chǔ)存平安?電子檔案–把數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)當(dāng)成電子存檔是否適宜？保存的期限其他實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的首席研究員PI要將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存檔的情況通知實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人SD2023/11/2316藥政監(jiān)管的展望-GLP的局限性“為什么公眾健康機(jī)構(gòu)不能把GLP作為數(shù)據(jù)選擇的標(biāo)準(zhǔn)：雙酚A的例子〞Myersetal.EnvironmentalHealthPerspectives,Vol117,Number3,March2021,pp309-315.這篇文章討論了美國(guó)FDA和歐洲食品平安局(ESFA)因?qū)π【植縂LP實(shí)驗(yàn)結(jié)果的信任超過(guò)了對(duì)許多非GLPNIH〔或同等機(jī)構(gòu)〕贊助的和同行審查的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的信任，所以沒(méi)有正確評(píng)估出雌激素類(lèi)化合物對(duì)人體的內(nèi)分泌干擾的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)其它GLP實(shí)驗(yàn)的指責(zé)包括對(duì)陽(yáng)性對(duì)照受試物缺乏敏感性,試驗(yàn)過(guò)期，和對(duì)前列腺的剖檢不當(dāng)?shù)?2023/11/2317GLP培訓(xùn)和執(zhí)行所有GLP工作人員需要備案其GLP培訓(xùn)材料，以證明他們的GLP根本知識(shí)和對(duì)GLP的理解典型的1或2天的SD培訓(xùn)課，或可購(gòu)置商業(yè)性的網(wǎng)上課程定期的GLP進(jìn)修培訓(xùn)是需要的，典型的是一年一次〔或略低的頻率〕GLP工作人員需要知道及了解如何查尋適當(dāng)?shù)腟OPs要培訓(xùn)員工如何配合GLP檢查官的檢查工作,尤其是檢查之前進(jìn)行培訓(xùn)要完整貫徹統(tǒng)一的GLP的要求。當(dāng)在同一試驗(yàn)設(shè)施內(nèi)做non-GLP試驗(yàn)時(shí)，也要按同一GLP標(biāo)準(zhǔn)來(lái)要求。2023/11/2318QA的角色質(zhì)量保證QA或質(zhì)量監(jiān)控QC?QC的操作行為是為了發(fā)現(xiàn)，消除或防止試驗(yàn)錯(cuò)誤。QA是一套獨(dú)立的質(zhì)量保證檢查工程，它可以驗(yàn)證QC工程的效率。在GLP系統(tǒng)中，QA和QC二者的功能是不同的2023/11/2319QA:根本角色監(jiān)控實(shí)驗(yàn)設(shè)施或?qū)嶒?yàn)點(diǎn)的運(yùn)作,評(píng)價(jià)其對(duì)GLP的遵從性向管理層和實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人SD/首席研究員PI匯報(bào)檢查發(fā)現(xiàn)的情況所有的QA活動(dòng)應(yīng)當(dāng)事先合理方案，妥善存檔一個(gè)有效的QA，應(yīng)該能夠發(fā)現(xiàn)和解決問(wèn)題，并保障錯(cuò)誤得到徹底糾正。2023/11/2320QA角色的要點(diǎn)監(jiān)控實(shí)驗(yàn)總體進(jìn)度表監(jiān)控每個(gè)實(shí)驗(yàn)按方案執(zhí)行，并保存方案副本監(jiān)控SOP的讀取以及關(guān)于SOP發(fā)布，替換和舊版SOP的廢除的控制級(jí)別檢查方案和執(zhí)行審核最終報(bào)告準(zhǔn)備在最終報(bào)告中附上QA的陳述向?qū)嶒?yàn)負(fù)責(zé)人SD，首席研究員PI和管理層匯報(bào)檢查發(fā)現(xiàn)保存檢查記錄和所采取的措施的記錄所有這些要點(diǎn)要陳述在相關(guān)的SOP中2023/11/2321檢查三種類(lèi)型檢查基于試驗(yàn)活動(dòng)的檢查-特定試驗(yàn)的關(guān)鍵階段基于試驗(yàn)流程的檢查-常規(guī)和重復(fù)性的程序的抽樣檢查基于試驗(yàn)設(shè)施的檢查-更常規(guī)地檢查質(zhì)量系統(tǒng)，資源以及根底設(shè)施2023/11/2322檢查目標(biāo)QA應(yīng)該檢查：工作人員經(jīng)過(guò)充分的培訓(xùn)，并有相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方案和SOPs方便讀取并被執(zhí)行遵從GLP的要求記錄數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)施足夠儀器設(shè)備得以校準(zhǔn)和維護(hù)為保持完整,測(cè)試系統(tǒng)，測(cè)試物，標(biāo)本，試劑得以適當(dāng)標(biāo)記，存放或保存.計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)適合于數(shù)據(jù)的獲取，處理和存儲(chǔ)〔驗(yàn)證，應(yīng)急方案，變