鈣平衡-血管鈣化中的隱藏信息

鈣平衡——血管鈣化中的隱藏信息什么是鈣平衡？CKD人群的哪些臨床特征與鈣平衡相關？正常人體內(nèi)鈣的攝入與清除維持著平衡腸骨骼腎臟ECFCa1000mg1000mg800mg200mg每日1000mg鈣攝入=800mg糞便排出+200mg腎臟清除鈣攝入=鈣清除，即鈣平衡，ECF：細胞外液AnthonyA.Portale,FarzanaPerwad.PediatricNephrology2009,pp231-265BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.透析患者普遍存在血管鈣化1.SharonM.Moe,NealX.Chen.CirculationResearch.2004;95:560-5672.SalgueiraM,delToroN,Moreno-AlbaR,etal.KidneyIntSuppl.2003Jun;(85):S119-21.54%-100%（平均83%）的透析患者存在冠狀動脈鈣化1合并心衰的透析患者中80.6%存在血管鈣化2死于心源性事件的患者中100%存在血管鈣化283%81%100%終末期CKD患者骨密度明顯降低OttSM.Nephrology(Carlton).2009Jun;14(4):395-403.UrinaryCalciumExcretion對CKD5期透析患者骨密度評估的研究進行系統(tǒng)分析，與年齡和性別匹配社區(qū)人群進行對比；多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)透析患者中腕骨和胯骨的骨密度出現(xiàn)下降提示：CKD患者的體內(nèi)鈣分布異常小腸骨骼腎臟ECFCa軟組織軟組織中鈣含量上升骨骼中鈣含量下降常用的含鈣磷結(jié)合劑是否能糾正鈣平衡？鈣劑對骨密度有何作用？鈣劑對血管鈣化有何影響？研究發(fā)現(xiàn)，增加鈣攝入對骨密度作用十分有限Bischoff-FerrariHA,KielDP,Dawson-HughesB,etal.JBoneMinerRes.2009May;24(5):935-42.研究納入4958例女性和5003例男性，研究不同血清25D水平下鈣攝入與骨密度的關系鈣攝入量與鈣化程度呈顯著正相關1.GuerinAP,LondonGM,MarchaisSJ,etal.NephrolDialTransplant.2000;15(7):1014-1021.2.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.Guérin等人納入120例12個月以上的無合并糖尿病的血透ESRD患者發(fā)現(xiàn)年齡、透析時間、和每日鈣攝入量與鈣化程度顯著正相關，而血鈣濃度和鈣化進展之間并無顯著相關性。Goodman等人納入39例年輕透析患者，進行鈣化檢測，并對與鈣化相關的臨床因素進行探討，也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論鈣劑造成CKD患者正鈣平衡，提示軟組織鈣沉積HillKM,MartinBR,WastneyME,etal.KidneyInt.2013May;83(5):959-66.一項隨機安慰劑對照交叉試驗，3周的平衡期內(nèi)，8例CKD3-4期患者（平均eGFR36ml/min）受到飲食控制，同時額外給予或者不給予碳酸鈣（1500mg/日含鈣量）。所有的糞便和尿液在平衡期的第2周和第3周時被收集，此外，在基線時和每周末采集患者空腹血樣和尿樣。鈣動力學通過口服或注射45Ca進行確認。服用鈣劑的患者的凈鈣吸收量顯著高于安慰劑組（550mgvs.102mg/日）；骨形成（V0+）>骨吸收（V0-），因此骨也處于正平衡狀態(tài)（259mgvs.62mg/日），然而每日凈鈣吸收減去79mg/日汗液清除鈣后，仍高于骨中凈鈣吸收，提示出現(xiàn)軟組織沉積。鈣劑過度抑制PTH進一步惡化體內(nèi)鈣的分布主要變現(xiàn)為PTH低于正常，導致：成骨細胞和破骨細胞數(shù)量減少，骨重建的不足重建不足導致骨的形成和礦物質(zhì)化下降，血清中的鈣磷等不能及時沉積于骨骼導致骨“虛弱”，易發(fā)生骨折低轉(zhuǎn)換型骨病常見病因包括：大量補鈣或含鈣的磷結(jié)合劑VitD濫用、鋁中毒外科甲狀旁腺切除術后最常見的類型為骨軟化和無動力骨病鈣鎂磷PTH鈣化沉積于組織LondonGMetal.JAmSocNephrol.2004;15(7):1943-51DrüekeTB.KidneyInt.2008Mar;73(6):674-6.低轉(zhuǎn)換型骨病中，鈣無法進入骨骼，而沉積于軟組織不難理解，鈣劑并不能降低骨折風險

反而會增加心肌梗死與卒中風險SeemanE.ClinJAmSocNephrol.2010;5:S3-S11.0.5 1 5PrinceetalReidetalBischoff-FerrarietalGrantetalRiggsetalCombined使用鈣劑較好對照組較好RelativeRisk(95%CI)0.5 1 5 10PrinceetalReidetalBischoff-FerrarietalGrantetalCombinedRelativeRisk(95%CI)非脊椎骨折髖骨折使用鈣劑較好對照組較好RR=1.50,95%CI1.06-2.12鈣劑無法降低非脊椎骨折風險，髖部骨折風險顯著上升50%不難理解，鈣劑并不能降低骨折風險

反而會增加心肌梗死與卒中風險BollandMJ,GreyA,AvenellA,etal.BMJ.2011Apr19;342:d2040.對6項安慰劑與鈣劑對照研究進行薈萃分析，共納入24869例健康受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣劑或鈣劑聯(lián)用維生素D顯著增加心肌梗死（RR=1.26，P=0.005）和卒中（RR=1.19，P=0.03）風險服用鈣劑仍會增加心血管事件風險達26%如何評估透析患者體內(nèi)鈣平衡狀態(tài)？

血鈣是否是敏感指標？透析器小腸骨骼腎臟ECFCa許多疾病的發(fā)生提示血鈣正常不代表鈣平衡ParfittA.MetabBoneDisandRelRes,1979;13:279–293即使血鈣水平正常，在正鈣平衡下（即ECF中的鈣含量過高），會出現(xiàn)石骨癥等病癥；而在負鈣平衡下，會出現(xiàn)衰老、甲狀腺機能減退等癥狀臨床研究顯示

高鈣攝入導致正鈣平衡卻不引起高鈣血癥CKD患者和對照組每日無論攝入800mg或2000mg血鈣水平均未超過10mg/dL圓形：CKD患者三角：對照組每日鈣攝入800mg，兩組均呈鈣平衡；而每日鈣攝入2000mg，CKD患者和對照受試者均出現(xiàn)正鈣平衡，且CKD患者程度更高。圓形：CKD患者三角：對照組SpiegelDM,BradyK.KidneyInt.2012;doi:10.1038/ki.2011.490.真實世界中

盡管血鈣正常，83%的透析患者存在血管鈣化a

比例基于CAC>0的患者

b

試驗對象利用電子束CT進行鈣化評估

c

矯正鈣濃度.d

亞組分析研究中20-30歲的透析患者（N=39）

e14個出現(xiàn)鈣化情況患者的平均血鈣濃度.RussoD,CorraoS,MirandaI,etal.AmJNephrol.2007;27(2):152-158.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005;68(4):1815-1824.ChertowGM,BurkeSK,RaggiP,TreattoGoalWorkingG.KidneyInt.2002;62(1):245-252.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.

2000;342(20):1478-1483.Bushinsky提出計算鈣平衡的數(shù)學模型

可簡單評估透析患者鈣平衡狀態(tài)透析器小腸骨骼腎臟DialCaOutDialCaInBfCaUCaBrCaUFCafrCaαCaECFCaDCaDca代表每日攝入的鈣元素質(zhì)量(飲食+鈣補充)，αCa代表腸道對鈣的吸收率DialCaIn和DialCaOut分別代表透析過程中進出細胞外液的鈣BrCa和BfCa分別代表骨吸收和骨形成過程中進出細胞外液的鈣UFCa代表腎小球濾過的鈣frCa代表腎小管重吸收鈣的比例UCa代表尿鈣量JDialysisCa通過透析產(chǎn)生的凈鈣流BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.△ECFCa=JDialysisCa+（DcaXαCa）該模型中的假設條件BushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.血液透析，一周3次透析液鈣濃度=1.25mM（2.5mEq/L）若不采用超濾，則透析不產(chǎn)生凈鈣流3L超濾液/次不使用維生素D，小腸鈣吸收率為19%；若使用則為25%飲食和磷結(jié)合劑中的鈣吸收率相同所有活性維生素D藥劑對吸收率升高程度相同從糞便排出的鈣為3.6mmol/天從汗液清除的鈣為1.6mmol/天尿鈣=0骨與ECF之間不產(chǎn)生凈鈣流使用VitD的透析患者鈣攝入一旦超過1000mg/日

則出現(xiàn)正鈣平衡UrinaryCalciumExcretionBushinskyDA.ClinJAmSocNephrol.2010Jan;5Suppl1:S12-22.我國血透患者VitD使用率和鈣劑攝入量均較高

提示多數(shù)患者處于正鈣平衡平均鈣劑攝入1100mg/日>1500mg/日的患者比例30.4%KongX,

ZhangL,

ZhangL,etal.BMCNephrol.

2012Sep21;13:116.

橫斷面研究納入28家醫(yī)院共2074例透析患者，旨在評估我國CKD-MBD的管理情況如何在降磷的同時維持透析患者鈣平衡？司維拉姆不過度抑制PTH水平對108例透析患者1:1隨機處方醋酸鈣或司維拉姆，進行52周的治療，經(jīng)過兩周洗脫期后，在12周的滴定期內(nèi)，兩組均將血磷和血鈣分別控制在3.0-5.0mg/dL和8.5-10.5mg/dL。滴定期結(jié)束后，有38例患者PTH水平低于150pg/mLChertowGM,RaggiP,McCarthyJT,etal.AmJNephrol.2003Sep-Oct;23(5):307-14.醋酸鈣n=23司維拉姆n=15司維拉姆能有效將透析患者PTH水平維持在KDOQI推薦的150-300ng/mL之間司維拉姆有效提高骨轉(zhuǎn)換52例高磷血癥透析患者按1:1隨機處方司維拉姆或醋酸鈣，兩周洗脫期后進行治療8周。LinYF,ChenYM,HungKY,etal.JFormosMedAssoc.2010Sep;109(9):663-72.司維拉姆顯著增加堿性磷酸酶水平，提示可提高骨轉(zhuǎn)換率。司維拉姆顯著提高骨密度，延緩鈣化進展AsmusHG,BraunJ,KrauseR,etal.NephrolDialTransplant.2005Aug;20(8):1653-61.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005Oct;68(4):1815-24.對72例透析患者隨機處方司維拉姆和碳酸鈣長達2年司維拉姆組患者骨小梁密度顯著增加3%，P=0.03碳酸鈣組患者骨小梁密度顯著降低6%，P=0.005司維拉姆N=21碳酸鈣N=29P=0.555P=0.056P=0.015129例透析患者隨機接受司維拉姆或含鈣