肺表面活性物質與新生兒呼吸衰竭

肺表面活性物質與新生兒呼吸衰竭國內外應用趨勢和臨床實踐問題表面張力和新生兒呼吸病理JohnClements,

MD美國科學院院士UCSF兒科榮譽教授50’s朝鮮戰(zhàn)爭應用表面化學原理和技術測定肺泡液體的動態(tài)表面張力，得出：肺泡內存在表面活性物質，可減低肺泡表面張力低表面張力可維持呼氣末肺泡穩(wěn)定性缺乏此物質可導致肺不張1966-首次磷脂治療新生兒肺透明膜病(RDS)1982-首個治療用肺表面活性物質制劑專利Exosurf,1988-2000美國上市表面活性物質缺乏

和肺透明膜病

--歷史的回顧MaryEllenAveryAmJRespirCritCareMed2000;161:1074-10751959年《表面特性與肺不張和肺透明膜病的關系1972EnhoningG,RobertsonB首次出動物實驗兔PS替代治療證實有效(Pediatrics)1980年日本藤原(Fujiwara)用牛肺表面活性物質治療10例HMD成功SurfactantTA,Tokyo

1982-1990人羊水PS制劑1988-Exosurf(Wellcome),ALEC(MorleyC)1990-Survanta(Abbott),Alveofact(Germany) Beractant(Canada)1993-Curosurf(Poractant,Chiesi)1997-Infasurf(Calf,2002)2007Surfaxin早產新生兒應用肺表面活性物質制劑療效比較ComparativeEffectivenessofSurfactantPreparationsinPrematureInfants.JPediatr2013;163:955-60332NICU,2005-2010,N=51,282,BW:1435g(IQR:966-2065),GA:30weeks(IQR:27-33)Survanta,n=20,383(40%)Infasurf,15,151(30%)Curosurf,15,748(30%)

BeractantN=20,383(%)CalfactantN=15,748(%)PoractantalfaN=15,151(%)pAdmitYear

<0.0012005-200710,776(53)8446(54)5921(39)

2008-20109607(47)7302(46)9230(61)

Gestationalage(weeks)

<0.001<285590(27)4484(28)3263(22)

28-3110,380(51)8221(52)7601(50)

32-364413(22)3043(19)4287(28)

Birthweight(g)

<0.001<500343(2)267(2)219(1)

500-7492479(12)1892(12)1371(9)

750-9992940(14)2384(15)1824(12)

1000-14995457(27)4403(28)3538(23)

1500-19993917(19)3068(19)3204(21)

≥20005243(26)3731(24)4995(33)

BeractantN=20,383(%)CalfactantN=15,748(%)PoractantalfaN=15,151(%)pCesareansection

0.02

14,746(72)11,436(73)11,154(74)

Race/ethnicity

<0.001White9703(48)8793(56)9085(60)

Black4735(23)3518(22)1862(12)

Hispanic4562(22)2316(15)3086(20)

Other814(4)725(5)575(4)

Sex

0.49Male11,575(57)8946(57)8693(57)

Antenatalsteroids

<0.001

12,889(63)10,503(67)9286(61)

Smallforgestationalage

<0.001

2270(11)1701(11)1478(10)

OutcomeBeractantCalfactantPoractantalfapTotalventilatordays,median(IQR)2(1-7)2(1-7)2(0-5)<0.001Pneumothorax,n(%)1230(6)775(5)616(4)<0.001Pulmonaryinterstitialemphysema,n(%)516(3)356(2)238(2)<0.001Airleaksyndrome,n(%)1589(8)1059(7)802(5)<0.001BPD,n(%)3475(18)2480(16)1889(13)<0.001Necrotizingenterocolitis(medical&surgical),n(%)1384(7)1191(8)1006(7)0.002Intraventricularhemorrhage(GradeIII,IV),n(%)1008(5)835(5)657(4)<0.001Death,n(%)2052(10)1438(9)1086(7)<0.001DeathorBPD,n(%)5403(27)3848(25)2913(20)<0.001結論氣漏，病死和BPD或BPD三組間無顯著差別約1/2PS治療者屬于中度和晚期早產兒以往比較研究出現(xiàn)病死率差異可能與治療單位之間差異未行統(tǒng)計糾正有關是否選擇不同類型PS制劑與療效無關，或許存在其它影響因素RDS=HMD多發(fā)生于<1500克早產新生兒出生后第一天進行性呼吸衰竭死亡率>50%原因：肺不成熟，缺乏表面活性物質病理：肺泡萎陷，透明膜結論NICU收治患兒15-20%發(fā)生新生兒低氧性呼吸衰竭(NRF)：CPAP>48h,插管通氣>24hRDS占NRF50%RDS中約50%<32wk,50%要用PSRDS救治存活>80%,50%發(fā)生BPD50%可存活GA=27-28wk(PS),29-30wk(未用)基層醫(yī)院新生兒醫(yī)學臨床研究的基本問題胎齡計算產科超聲檢查：妊娠12-14周胎兒頭臀徑，推算預產期末次月經(jīng)第一天，按預產和分娩日計算一共多少天ndays -換算為周：如275天，275/7=39+2

周，或者275天如果以預產期倒算，如6月30日是預產期，6月16日出生，應該是38+0周；6月15日出生，應該是37+6周末次月經(jīng)第一天累積計算，第一周：0+0-0+6;第二周：1+0-1+6,…

第39周：38+0-38+6;第40周：39+0-39+6,…第41周：40+0-40+6;第42周：41+0-41+6,…10天:10/7=1+3;5天，5/7=0+5;7天，1+0兒科/新生兒胎齡評估CompanyLogo我國PS治療NRF(RDS)應用狀況

WangHetal.Pediatrics2012;129:e731-e740

NofNICU 55Provinces 24NRF,n 6,864Surfactant,n 1,840Surfuse(%) 26.9Repeateddoses(%) 8.1(150/1,840)Surfuse(%)inm/f 27.7vs.24.5(p=0.007)GA-50%存活率：用27-28wks,不用29-30wks我國PS治療NRF(RDS)應用狀況

WangHetal.Pediatrics2012;129:e731-e740PSuseinGA<32wk 52.1%PSuseinBW<1500g 51.9%GA,wk 32.5±3.4BW,g 1865±684Antenatalsteroids 25%Firstdose(median,IQR) 5.0(2.1-12)hFirstdose(mean) 109±41(Curo)60(CLS)Survivalrate 80%SurvivorsLOS(mean) 28±20dSurvivorsCost(mean) 28,413±19,834Yuan我國PS治療NRF(RDS)應用狀況

WangHetal.Pediatrics2012;129:e731-e740

SurfactantuseinNRFbyprimarydiseases(%)RDS 89.7MAS 2.7Pneumonia/sepsis 3.7Aspirationofamnioticfluid 2.8Transienttachypneaofnewborn 0.6 (wetlung)我國PS治療NRF(RDS)應用狀況

Neonatology2011,JMFNM2013可以治愈但是得不到救治的NRF/RDS有多少？河北NICU數(shù)據(jù)推測全國100000/50000，2/3淮安市全部出生人群全國90000/50000,>1/2淮安市61000出生總數(shù)，早產率3.72%,RDSn=362,發(fā)病率0.6%，病死率22%Hospitaldeliveryrelatedoutcome-2010,Huai’an,JiangsuLevelIN=129IIN=15IIIN=7TotalN(%)31,680(52.3)19,767(32.6)9,168(15.1)60,615GA(w)39.8±1.239.6±1.539.0±2.139.6±1.5Pretermrate1.293.9411.63.72%LBWrate1.252.778.272.8%Multi-birth0.941.954.401.8%Birthdefects0.370.600.870.68%C-Section(%)49.256.657.552.9%Complications5.612.121.110%Mortality(%)0.110.730.780.4%Complications:perinatalcomplications(%)肺泡發(fā)育與表面活性物質的基本概念代謝特點：胎肺denovo合成磷脂和蛋白肺泡含液體，25-30mL/Kg，吸收后肺泡容量形成功能殘氣(+潮氣量+儲備容量)=肺總容量成熟肺泡-肺液含2mg/Kg磷脂足月出生時大量分泌達到50-100mg/Kg24h后接近成人水平5-10mg/Kg>90%在肺泡上皮細胞和肺泡腔再循環(huán)，極少量被清除AlveolartypeIIcellsI型和II型肺泡上皮細胞特點

I型 II型形狀 扁平 立方微絨毛 無 有板層小體 無 有占肺內細胞 8~10% 15%覆蓋肺泡面積 >95% <5%再生能力 差 可轉變?yōu)镮型功能 氣體交換,液體吸收 合成、分泌PS、細胞因子不同發(fā)育期胎兒肺決定出生后是否發(fā)生RDS GA 肺泡發(fā)育 PS合成<28周 絕對不成熟 完全缺乏28-32周 相對不成熟 10-30%33-36周 趨于成熟 30-70%>37周 成熟 70-100%圍產期

(1)>28wk–7d；(2)>22wk–7dICD-10:40wk=39+6wk=280d胎兒肺泡面積增加與肺容量增加成正比；足月新生兒肺泡內表面積1m2/kg早產兒肺泡內表面積0.1-0.5m2/kgRDS的肺損傷特點肺泡萎陷，終末細支氣管上皮脫落出生時外源性PS治療可以預防早產肺損傷，肺泡擴張接近正常；但是肺泡總量仍然低LaPlace定律LaPlace定律：△P=2γ/R在呼吸膜(氣液界面)兩邊壓力差(△P)

不變的情況下，表面張力(γ)的大小 與肺泡半徑(R)成正比；在缺乏表面活性物質時，肺泡液表面 張力γ增加，為達到同樣肺泡擴張度

(R)時，必須增加氣道壓力(P)。Phosphatidylcholine(PC卵磷脂)ProteinsA,B,C,DCompositionofSurfactant肺泡表面活性物質的組成Cholesterol膽固醇Phosphatidylglycerol甘油Phosphatidylinositol磷脂酰Phosphatidylethanolamine磷脂乙酰醇胺Triglycerides甘油三酯Sphingomyelin鞘磷脂肺表面活性物質Pulmonarysurfactant磷脂 90％ (中性脂肪5%)

飽和磷脂 50％ 不飽和磷脂 35％蛋白 10％ (白蛋白5%) SP－A，D 親水性、大分子

SP－B，C 疏水性、小分子表面活性物質蛋白SP-A 30-35kDa3x6=18寡聚體SP-B 8kDa 二聚體SP-C 4kDa 二聚體SP-D 43kDa 3x4=12寡聚體Collectin=collagenandlectin肺表面活性物質功能降低肺泡表面張力、降低呼吸做功維持肺泡擴張和功能余氣量促進肺液吸收、減少肺泡內滲出調理病原體、活化肺泡巨噬細胞效果：改善血氧、通氣灌流，抗感染液體表面張力 2表面張力()壓力(P)=——————

半徑(r)肺表面活性物質合成代謝胎肺20－24周開始生成PS28－32周開始大量合成35周后大量分泌可保證生后需要出生后24小時內肺泡內PS成倍分泌出生后3－7天PS下降到成人水平生物半衰期為12－24小時24－48小時更新，>90％可再利用Firstenrichment:20hMaximalenrichment:3daysHalflife:4days碳13注入后surfactant卵磷脂標記含量Syntheticrate:

4%/dAPEhours120168216…Daysafterstart

ofisotopeinfusionEnrichment(APE)出生前應用皮質激素13C與surfactant

的結合情況steroids2xsteroids1xsteroidsNosteroids肺表面活性物質的應用氣道滴入50-200毫克/公斤，間隔6-12小時新生兒呼吸窘迫綜合征RDS(確定)胎糞吸入綜合征肺炎呼吸衰竭急性肺損傷、ARDS開胸和肺移植手術后呼吸衰竭藥促PS合成分泌產前糖皮質激素 促進肺組織成熟出生后糖皮質激素 促進肺液吸收機械通氣 牽張肺泡

促進內源性PS合成外源性PS PS合成