鎖陽的神經內分泌及免疫調控研究進展

鎖陽的神經內分泌及免疫調控研究進展

中藥鎖陽是鎖定科草本植物的干燥肉莖。主產于我國西北地區(qū),系分布于甘肅、新疆、青海、內蒙、寧夏等地的沙生植物。性甘、溫,具補腎、助陽、益精、潤腸、健胃、消食、補血及養(yǎng)身之功效,是興陽益精、抗衰老的重要藥物。研究表明鎖陽體內富含多種氨基酸及微量元素,已檢測并確定的氨基酸有17種之多,其中苯丙氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、異亮氨酸、纈氨酸5種為人體必需氨基酸;微量元素達24種,其中如Fe、Cu、Zn、Mn、Ni、Co、Mo等7種均為WHO公布的人體必需微量元素。鎖陽還含有如三萜類、甾體類、鞣質類、多糖類、有機酸以及多種揮發(fā)性物質,而鎖陽所富含的這些物質均進一步說明了鎖陽較高的營養(yǎng)價值與藥用價值。通過現(xiàn)代藥理學研究證實,這些成分單獨或聯(lián)合發(fā)揮了如增強機體免疫功能、改善機體內分泌功能、提高機體清除自由基能力、增強機體耐缺氧及抗應激能力等多種生物學活性,為鎖陽的“補腎、助陽、益精、養(yǎng)身”等功效提供了現(xiàn)代醫(yī)學的科學依據(jù),也為鎖陽進一步開發(fā)利用以及促進西部地區(qū)主產中藥材走向世界奠定了基礎。本文著重就鎖陽對神經內分泌、免疫系統(tǒng)的調節(jié)進行探討。1nim網(wǎng)絡對中醫(yī)腎質的調節(jié)作用現(xiàn)代醫(yī)學研究表明,神經內分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間具有廣泛而密切的網(wǎng)絡聯(lián)系,神經內分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調控主要通過神經遞質、神經肽、激素與免疫組織器官上存在的相應受體結合等途徑實現(xiàn)對免疫功能的調節(jié);免疫系統(tǒng)則通過免疫應答反應所產生的各種生物活性分子實現(xiàn)對神經內分泌的反饋調節(jié)。即三大系統(tǒng)通過神經遞質、神經肽、激素及免疫分子等相互緊密聯(lián)系,構成機體內多維立體網(wǎng)絡調控(NEI-網(wǎng)絡),以從整體水平上維持機體的正常生理功能。中醫(yī)學理論的整體觀與現(xiàn)代醫(yī)學的神經內分泌免疫調節(jié)(NIM)網(wǎng)絡學說非常相近,可以認為,NIM網(wǎng)絡是對中醫(yī)學整體觀的深刻化和客觀化。以此作為基點,進行中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究,是近年來的一個飛躍和重大的進步。腎為先天之本,元氣之根,主骨生髓。腎精可以充養(yǎng)骨髓,而骨髓是免疫細胞增殖、分化和成熟的場所。因此免疫與中醫(yī)的腎臟具有密切的關系。且中醫(yī)之“腎”本質上包括了下丘腦-垂體-腎上腺皮質、甲狀腺、性腺體功能,即神經內分泌系統(tǒng)之功能。而現(xiàn)代醫(yī)學研究亦表明,腎的生理功能涉及面很廣,與生長發(fā)育、抗病能力、生殖、骨骼、水液代謝、呼吸、循環(huán)、消化、神經、內分泌、腦、髓、發(fā)、耳、齒均有密切關系,是對下丘腦-垂體-靶腺之神經、內分泌、免疫、生化代謝等生理的概括。即就是,中醫(yī)之“腎”與現(xiàn)代醫(yī)學之“腎”在本質上有著異曲同工之妙。隨著對中醫(yī)腎本質研究的不斷深入,表明中醫(yī)腎虛證不僅有腦垂體及其所屬三個靶腺(腎上腺、甲狀腺、性腺)軸上不同環(huán)節(jié)、不同程度的功能紊亂,同時還存在免疫功能的紊亂。大量實驗證實腎虛證與神經內分泌免疫網(wǎng)絡有內在聯(lián)系,且證是一種綜合性的功能態(tài),與腎虛證相對應的是綜合性功能網(wǎng)絡(神經內分泌免疫網(wǎng)絡)以及調控中心(下丘腦),補腎中藥能改善和提高神經內分泌免疫功能,具有多環(huán)節(jié)、多途徑的調節(jié)作用。并且通過對腎陽虛證的深入研究提示,由于補腎中藥能特異性地提高下丘腦的關鍵性功能——促腎上腺皮質激素釋放激素的表達,從而發(fā)揮下丘腦作為調控中心來調節(jié)NIM調節(jié)網(wǎng)絡的作用。如前所述,鎖陽在中、蒙藥中是常用藥,是補腎、興陽益精、抗衰老的重要藥物。通過改善機體內分泌、免疫系統(tǒng)功能可能是其發(fā)揮興陽益精、延緩衰老功效的基本機制。近來很多學者從化學、藥理及臨床的研究證明,鎖陽具有多種生理活性,特別在免疫、抗衰老、調節(jié)內分泌、改善性機能及潤腸通便、治療老年性疾病上是個理想的藥物。2鎖陽對神經內涵和免疫系統(tǒng)的影響的實驗研究2.1鎖陽提取物對加氫大鼠精子毒性的影響已有大量研究表明補腎中藥具有腎上腺皮質激素樣作用。其作用機理可能有二:一是補腎中藥促進了垂體-腎上腺皮質系統(tǒng),使之分泌較多的皮質激素;二是可能藥物本身含有類似皮質激素樣物質,或皮質激素物質的前體,可在體內轉變?yōu)槠べ|激素。在對鎖陽的研究中發(fā)現(xiàn)鎖陽對人體性功能、腎上腺皮質分泌功能都具良好的增強和促進作用。鎖陽提取物可明顯對抗氫化考的松引起的體重下降。從形態(tài)學角度研究發(fā)現(xiàn)氫化考的松模型組動物腎上腺皮質萎縮明顯,束狀帶變窄,細胞變小,無論是鎖陽提取物還是復方鎖陽沖劑可顯著對抗氫化考的松引起的腎上腺萎縮。說明鎖陽提取物及復方鎖陽沖劑對腎上腺皮質的作用表現(xiàn)為促進其分泌,并保護腎上腺皮質,拮抗外源激素的反饋抑制。揭示對腎臟的作用主要表現(xiàn)為促進腎上腺皮質的功能。AbdEl-Rahmand等報道未成熟小鼠每天口服1次緋紅鎖陽水提取物,6天后能引起早熟精子的產生,在對精子狀態(tài)的檢測中發(fā)現(xiàn),緋紅鎖陽提取物組精子數(shù)量明顯增加,精子的活動力增強,異常精子的數(shù)量減少。睪丸組織學顯示給藥組較對照組精子生成明顯增加,輸精管中充滿精子。臨床研究表明,復方鎖陽沖劑可直接改善腎虛老人衰老征象,降低衰老證積分值,增加肺功能及左右手握力。以溫陽補腎為主,兼以益氣健脾、填精養(yǎng)血的復方鎖陽沖劑可用于多種以腎陽虛為主要病機的慢性疾病,特別是對長期依賴糖皮質激素的血小板減少性紫癜、哮喘、男性性功能障礙等患者療效尤為突出。2.2最佳部位—對神經系統(tǒng)的影響有學者就中藥鎖陽對癡呆病大鼠學習記憶能力及相關腦區(qū)突觸體超微結構變化的影響作用進行了探討,結果表明喂鎖陽1.5個月后,通過迷宮的時間比不喂藥的模型組時間短縮了39.74%,同時突觸后膜致密物質的厚度明顯增加。提示鎖陽能夠明顯改善癡呆病模型鼠記憶力的下降。同時有人也進行了鎖陽對大鼠線粒體的影響進行了研究。線粒體是細胞活動時能量合成與供應站,也是細胞內對缺氧最敏感的細胞器。研究表明游泳訓練大鼠小腦Purkinje氏細胞線粒體的數(shù)目增多、體積增大,嵴變得致密,電子密度增加。但部分線粒體表現(xiàn)為退行性改變,體積明顯增大,為正常體積的數(shù)倍,接近球形,嵴斷裂,甚至出現(xiàn)空泡;這些變化提示運動訓練的負荷過大,致使線粒體出現(xiàn)受損。如果損傷進一步發(fā)展,則線粒體出現(xiàn)崩解消失,數(shù)目減少,最終導致神經系統(tǒng)的功能下降,機體運動能力降低。而在同一實驗條件下,小腦Purkinje氏細胞線粒體較其他部位更易出現(xiàn)損傷。在游泳耐力訓練對照性研究中,如同時給大鼠兼喂鎖陽,發(fā)現(xiàn)大鼠小腦Purkinje氏細胞線粒體未見損傷變化,雖然給藥組線粒體的數(shù)目增多,體積增大,以及數(shù)密度和面密度與空白游泳組接近,且均大于不游泳組,但其體密度則低于游泳組,而接近于不游泳組。有研究報道,線粒體在數(shù)量和外膜面積不變的情況下,其體積的改變與形狀有關,越接近球形,體積越大。實驗中,空白游泳組大鼠體密度大于游泳兼喂鎖陽組,正是由于游泳組大鼠的線粒體部分發(fā)生了退行性變化,線粒體膨脹腫大,而后者線粒體的退行性變化消失所致。同時實驗結果顯示,游泳兼喂鎖陽的大鼠線粒體的比表面明顯大于單純游泳組。比表面的大小反映線粒體的物質交換率,比表面越小,物質交換率越低,而比表面減小最常見的原因是線粒體的腫脹。鎖陽能使游泳訓練的大鼠小腦Purkinje氏細胞線粒體的比表面增大。提示鎖陽可能具有延緩線粒體損傷變化的過程,以及促使線粒體損傷及時恢復的雙重作用,從而加強了線粒體的能量交換效益,進一步提高了細胞的整體能量代謝水平,防止運動性疲勞的過早出現(xiàn)。自由基為細胞代謝過程中連續(xù)不斷產生的具有高度活性的物質,它對機體具有多方面的損害作用。如果機體同時伴有清除自由基酶活力的低下,機體中過量自由基可迅速與核酸、蛋白質、氨基酸、脂質等反應,導致堿基缺失,氫鍵破壞,蛋白質交聯(lián),多肽鏈斷裂,發(fā)生脂質過氧化反應,生成丙二醛,加快細胞中DNA、蛋白質、脂膜等損傷,促進細胞凋亡發(fā)生。而腦神經細胞是氧代謝最為活躍,同時也是自由基生成最多,而最易受自由基損傷的部位?，F(xiàn)在已有大量研究表明鎖陽能夠顯著提高SOD、CAT酶活性、降低MDA等自由基的蓄積,提示增強機體清除自由基能力亦為鎖陽對腦神經細胞保護機制之一。2.3鎖陽復方制劑對中藥免疫功能的作用鎖陽能興奮骨髓造血功能,使小鼠粘系祖細胞(CFU-D)的產出率明顯增加。骨髓乃造血器官,為造血干細胞增殖分化及免疫細胞增殖、分化和成熟的場所?，F(xiàn)代醫(yī)學證實腎皮質分泌的促紅細胞生成素(EPO)、腎上腺皮質分泌的糖皮質激素均可刺激骨髓血細胞的成熟。中醫(yī)學認為腎主骨生髓,腎虛則不能充養(yǎng)骨髓。鎖陽經補腎而興奮造血功能,使中醫(yī)學之腎主骨生髓與現(xiàn)代醫(yī)學之腎、髓關系得到了進一步的統(tǒng)一,也提示了鎖陽可從免疫細胞的生成初期即可發(fā)揮免疫調節(jié)作用。鎖陽可使陽虛小鼠外周免疫器官脾臟指數(shù)明顯恢復。在細胞免疫功能方面,鎖陽能使陽虛小鼠降低的中性粒細胞升高,可明顯對抗氫化可的松引起的腹腔巨噬細胞吞噬功能及脾臟淋巴細胞轉化率的降低。另外,鎖陽對陽虛小鼠及正常小鼠體液免疫功能有明顯的促進作用,可增加小鼠脾臟溶血空斑形成細胞數(shù),促進免疫球蛋白的形成,鎖陽復方制劑對實驗性自身免疫性重癥肌無力模型大鼠乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)滴度降低,血清IFN-γ、TNF-α含量減少。提示該制劑可明顯調節(jié)細胞因子水平、抑制自身免疫抗體的生成,從而改善機體免疫功能。3關于鎖陽補陽功效的爭論綜上所述,鎖陽為補腎益精、延緩衰老的重要中草藥,有著較高的營養(yǎng)價值與藥用價值。鎖陽對神經內分泌、免疫系統(tǒng)的調節(jié)改善作用不僅有著其廣泛的理論基礎,而且也有著可靠的科學實驗依據(jù),為其開發(fā)利用奠定了堅實的基礎。但是,在對鎖陽進一步的開發(fā)性研究中,有以下兩點必須予以正視并加以深入探討:(1)鎖陽味甘性溫,為補腎陽常用藥,這一點已得到了醫(yī)學界廣泛認可,同時也有如前所述的大量實驗結果的支持。但也有人從鎖陽功用主治、使用宜忌、臨床應用、產地及藥材進行論證,認為鎖陽乃補陰藥,鎖陽之所以可以用于陽虛病證中乃是基于陽生陰長之理論基礎,認為其性非溫,屬平或涼,且提到遲華基教授用鎖陽復制陰虛的小白鼠動物模型,得到的卻是陽虛模型。雖然此實驗的具體報道未曾在公開文獻中見到,但卻有我院對類似研究結果進行了報道。我院邱桐、延自強等在探討鎖陽補陽功效的研究中意外地發(fā)現(xiàn),從臨床表現(xiàn)或病理組織學及血漿睪酮、皮質醇等方面,灌飼鎖陽提取物小鼠都更接近于腎陽虛證的主要辨證要點,特別是鎖陽小鼠還具有典型的下丘腦-垂體-性腺軸功能受抑的病理特征,而此特征是激素復制腎陽虛模型難以比擬的,因而對鎖陽的性味及補腎益精之功效提出了質疑。(2)雖然如前所述已有大量研究表明鎖陽可從造血功能、免疫器官、免疫細胞、免疫分子等各個層次發(fā)揮免疫調節(jié)作用,但也有研究表明鎖陽并不能改善氫化可的松引起的胸腺萎縮、淋巴細胞的下降、二硝基氯苯所致的遲發(fā)型超敏反應降低。有人認為這兩點差異性研究結果不值一提,但我們縱觀所有鎖陽的現(xiàn)代研究時發(fā)現(xiàn),近20年來,專門針對鎖陽的藥理學研究報告并不多見,此類差異性研究結果(1991年報道)已在很大程度上影響了醫(yī)務工作者對鎖陽性能的全面認識。我們發(fā)現(xiàn)在有關討論鎖陽的文獻或著作中,大多數(shù)盡量避免提及此類差異性研究報告,而只精選地論述鎖陽改善