醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)

第一節(jié)、概述

一、臨床試驗(yàn)（Clinicaltrial）

是以患病人群為研究對象，并以患病個(gè)體為單位，研究考核藥物或治療方法在消除疾病癥狀、恢復(fù)健康或提高生存率等方面的效果。臨床試驗(yàn)通常是指在患者身上進(jìn)行的有計(jì)劃的研究。

基本特征

是根據(jù)有限的樣本病例所得的結(jié)果，來決定是否及如何將某治療方案用于整個(gè)患者群體，使他們得到最為安全和有效的治療和處理。

二、在臨床試驗(yàn)中，應(yīng)掌握四個(gè)基本原則：隨機(jī)化的原則對照的原則盲法的原則

重復(fù)的原則（一）隨機(jī)化原則隨機(jī)抽樣是為了保證樣本對總體的代表性；使總體中的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入到樣本中來。隨機(jī)分組：各組間除了處理因素外，其他可能產(chǎn)生混雜效應(yīng)的因素盡可能保持一致，即均衡性。使各個(gè)研究對象都有同等機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組。美國退伍軍人服降壓藥療效研究兩組特征分布（研究開始時(shí)）特征情況對照組藥物組

SDSD年齡（歲）51.410.850.58.7身高（英寸）69.02.668.72.9體重（磅）182.934.5185.236.7平均收縮壓（mmHg）186.817.2185.615.4平均舒張壓（mmHg）121.14.7121.25.0

膽固醇（mg/100ml）251.359.5242.251.5空腹血糖（mg/100ml）96.820.697.718.9餐后兩小時(shí)血糖118.041.5116.154.3實(shí)施隨機(jī)化的原則，就是要防止對研究對象的選擇或分組時(shí)人為因素的干擾，包括來自于研究者或被研究者的兩個(gè)方面人為干擾。各種統(tǒng)計(jì)分析方法都是建立在隨機(jī)化的基礎(chǔ)之上，統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)要求“所處理的資料必須貫徹隨機(jī)化原則”，因而臨床試驗(yàn)中貫徹隨機(jī)化原則是不可缺少的。

應(yīng)該交待隨機(jī)化的方法在設(shè)計(jì)方案及研究結(jié)果的報(bào)告中，要簡明扼要地交待具體的隨機(jī)化類型和隨機(jī)分組的方法，不可以“隨機(jī)化”幾個(gè)字簡代之。有人統(tǒng)計(jì)了1995-1996年35種中華系列雜志發(fā)表的164篇RCT論文

130篇（79.3%）未交待隨機(jī)分組的方法，而僅以“隨機(jī)對照”一詞表示；

9篇交待了隨機(jī)分配方法，但有錯(cuò)誤，占5.5%；

25篇正確交待了隨機(jī)分配方法的為，占15.2%。如何進(jìn)行隨機(jī)化分組查隨機(jī)數(shù)字表用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字常用的隨機(jī)化方法---簡單隨機(jī)化

抄取隨機(jī)數(shù)字，從任一數(shù)字開始向任一方向方法1欲分為幾組，就除以幾，根據(jù)余數(shù)分組：方法2:排序如欲將9個(gè)對象分到3組中，將隨機(jī)數(shù)字按大小排序，重復(fù)的和0去掉，隨機(jī)數(shù)字1-3位為甲組，4-6為乙組，7-9為丙組常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化以三種處理為例：方法1

以每一個(gè)隨機(jī)數(shù)字對應(yīng)一個(gè)區(qū)組排列，如下：隨機(jī)數(shù)字1-6分別代表不同的區(qū)組排列，7-9和0舍棄

1ABC2ACB3BAC4BCA5CAB6CBA方法2除數(shù)法：按余數(shù)分組設(shè)立條件相同、診斷一致的一組對象，該組對象除不接受被研究的某項(xiàng)療法或干預(yù)措施外，其它方面的試驗(yàn)條件與觀察指標(biāo)和效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)與試驗(yàn)組相同，并和試驗(yàn)組的結(jié)果進(jìn)行比較。目的是為研究的實(shí)驗(yàn)組提供了一個(gè)可資比較的基礎(chǔ)，排除非處理因素對研究結(jié)果真實(shí)性的影響。如①實(shí)驗(yàn)組兒童接種疫苗，對照組兒童不接種疫苗。

②試劑空白、血樣空白、無酶解空白、底物空白等。（二）對照的原則

對照的必要性（鑒別）疾病的自愈傾向——感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況

服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解

隨機(jī)設(shè)計(jì)常用的對照方法空白對照（blankcontrol）：指不給任何處理或干預(yù)措施的對照。實(shí)驗(yàn)對照（experimentalcontrol）：對照組采用與實(shí)驗(yàn)組操作條件一樣的干預(yù)措施。（1）毒性實(shí)驗(yàn)操作對照（2）假手術(shù)對照（3）藥物溶媒對照3.安慰劑對照（placebocontrol）安慰劑是無藥理活性的物質(zhì)代替藥物用于臨床的一種對照。如口服西藥的安慰劑是乳糖，注射劑是生理鹽水。安慰劑效應(yīng)：安慰劑可以產(chǎn)生與藥物相似的藥理作用與不良反應(yīng)稱為安慰劑效應(yīng)。

安慰劑適應(yīng)癥：（1）新藥或老藥新用途治療慢性病臨床試驗(yàn)的陰性對照；（2）輕度精神憂郁的治療；（3）慢性疼痛病人對安慰劑有效者，可間斷用安慰劑以減少鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)；（4）診斷已確定不需要藥物治療的疾病，病人要求藥物治療時(shí)。4.標(biāo)準(zhǔn)對照（standardcontrol）：用已知的有效藥物、有效療法或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法作對照，且與所試驗(yàn)的藥物或療法屬于同一類型。5.配對對照（pairedcontrol）（1）同源配對：對同一個(gè)體前后不同時(shí)間比較對照期與試驗(yàn)期結(jié)果的差異。（2）異體配對：性別、年齡、病情相同的病人作對照。

配對對照的抽樣誤差最小，統(tǒng)計(jì)學(xué)效率最高，可節(jié)省樣本量，應(yīng)優(yōu)先選用。6.組間對照（groupcontrol）：用不同個(gè)體隨機(jī)分組，分別接受試驗(yàn)處理和對照處理，比較兩組或幾組間的差異。存在個(gè)體差異，抽樣誤差較大，樣本數(shù)較多。7.交叉對照（cross-overcontrol）例如：對A藥進(jìn)行臨床試驗(yàn)，B藥作安慰劑對照甲組：A藥---B藥乙組：B藥---A藥8.歷史對照（三）盲法與設(shè)盲對象盲法設(shè)盲對象受試者觀察者數(shù)據(jù)分析員單盲雙盲三盲√√√×√√××√盲法是指臨床試驗(yàn)中，受試者、研究者或其他有關(guān)工作人員不知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為或決定干擾試驗(yàn)結(jié)果。設(shè)盲方法各種藥物有其獨(dú)特外觀，若希望將藥物身份保密，達(dá)到設(shè)盲的目的，便要隱藏或改變其本來外貌。雙盲雙模擬技術(shù)在雙盲臨床試驗(yàn)中，要求試驗(yàn)藥物與安慰劑在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。但當(dāng)采用藥物作為對照時(shí)則很難做到。需要采用雙盲雙模擬技術(shù)（doubledummy）。雙盲雙模擬技術(shù)簡介制備一個(gè)與試驗(yàn)藥外觀相同的安慰劑，稱為試驗(yàn)安慰劑；再制備一個(gè)與對照藥外觀相同的安慰劑，稱為對照安慰劑。試驗(yàn)組的受試者使用試驗(yàn)藥加對照藥的安慰劑；對照組的受試者則使用對照藥加試驗(yàn)藥的安慰劑。因此從整體用藥情況來看，每個(gè)病例所使用的藥物，每日次數(shù)，每次劑量，用藥方式等，在外觀察上或形式上是一樣的，這就保證了雙盲觀察結(jié)果的實(shí)施。緊急個(gè)案揭盲(unblind)技術(shù)在雙盲試驗(yàn)中，受試者若發(fā)生緊急情況（如嚴(yán)重不良事件，或病人需要搶救），必須立刻知道該病人接受的是何種藥物，此時(shí)若將密封的盲底打開，則等于雙盲試驗(yàn)的失敗。因此，在雙盲臨床試驗(yàn)中，必須考慮緊急個(gè)案揭盲的問題。這就是緊急個(gè)案揭盲的應(yīng)急信件技術(shù)。緊急個(gè)案揭盲的應(yīng)急信件技術(shù)簡介在雙盲試驗(yàn)中，為每一個(gè)編盲號設(shè)置一個(gè)應(yīng)急信件（emergencyletter），信件內(nèi)容為該編號的受試者所分入的組別。應(yīng)急信是密封的，應(yīng)急信封上的編號與編盲號一致。應(yīng)急信件隨相應(yīng)編號的試驗(yàn)藥物發(fā)往臨床試驗(yàn)中心，由該中心臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人保存，非必要時(shí)不允許拆閱。一旦拆閱，則該編號病例就作為脫落（dropout）處理，不計(jì)入療效分析，但有不良反應(yīng)時(shí)仍需要計(jì)入安全性分析。脫落病例的處理試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，考慮到已破盲者可能對原設(shè)計(jì)樣本的隨機(jī)性產(chǎn)生影響，應(yīng)對破盲的范圍、原因、時(shí)間以及其他有傾向性的特點(diǎn)作出分析，這是對療效和安全性評價(jià)的重要參考。應(yīng)急信件的拆閱率不得超過20%，如果超過20%，則意味著雙盲試驗(yàn)的失敗。（四）重復(fù)的原則

重復(fù)(replication)是指各處理組與對照組要有一定樣本含量(samplesizes)。無限地增加樣本含量，將加大實(shí)驗(yàn)規(guī)模，延長實(shí)驗(yàn)時(shí)間，浪費(fèi)人力物力，反而增加系統(tǒng)誤差出現(xiàn)的可能性。

樣本含量不足，檢驗(yàn)效能（Power，1－β）偏低，導(dǎo)致總體中本來具有的差異無法檢驗(yàn)出來。(RandomizedControlTrial，RCT)一、隨機(jī)對照試驗(yàn)第二節(jié)臨床試驗(yàn)方法

世界上第一篇應(yīng)用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方案的論文是1948年在BritishMedicalJournal上發(fā)表的。作者是英國著名的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家BradfordHill。這篇論文首次將嚴(yán)密的數(shù)理統(tǒng)計(jì)理論應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)的科研設(shè)計(jì)，并成功地探討了鏈霉素對肺結(jié)核的療效。

從這以后RCT開始逐漸被臨床醫(yī)生所接受，它作為一種評價(jià)新療法的可靠設(shè)計(jì)方法，在英美等國家被廣泛接受和采用，許多利用RCT設(shè)計(jì)方案完成的論文出現(xiàn)在世界上各學(xué)科著名雜志上。許多RCT結(jié)果為臨床治療學(xué)提供了有力的證據(jù)。如三苯氧胺對乳腺癌的治療，鏈激酶及阿斯匹林對急性心肌梗死的治療等都是從RCT中獲得結(jié)論的。1.設(shè)計(jì)原理納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意2.適用范圍(1)用于臨床治療性或預(yù)防性研究,探討和比較某新藥或某措施的防治效果；(2)在特定的情況下,用于病因研究或危險(xiǎn)因素研究。3.研究的特點(diǎn)(1)用隨機(jī)化方法,控制或消除某些偏倚；(2)研究因素是人為施加的,而不是自然存在的；(3)設(shè)立對照組；(4)兩組研究條件相同,研究時(shí)間同步；(5)研究結(jié)束時(shí)方可獲得研究結(jié)果。4.RCT的優(yōu)點(diǎn)(1)隨機(jī)化方法防止選擇性偏倚；(2)兩組的可比性好(隨機(jī)化,外界環(huán)境)；(3)顯著性檢驗(yàn)合理且統(tǒng)計(jì)方法簡單；(4)研究對象診斷明確。5.RCT的缺點(diǎn)

(1)

使用安慰劑不當(dāng)可導(dǎo)致醫(yī)德方面的問題；(2)樣本量大,研究周期長；(3)病人由納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇,代表性較差。6.統(tǒng)計(jì)分析方法

結(jié) 果

陽性結(jié)果陰性結(jié)果 合計(jì) 研究組 A B A＋B

對照組 C D C＋D

合計(jì) A＋C B＋D A＋B＋C＋D 6.統(tǒng)計(jì)分析方法（1）計(jì)數(shù)指標(biāo)的比較分析計(jì)算各種率：有效率、痊愈率、合格率等組間兩兩比較用卡方檢驗(yàn)（2）計(jì)量指標(biāo)的比較分析兩兩比較用t檢驗(yàn) 多組比較用方差分析（3）等級分組/半定量指標(biāo)的分析秩和檢驗(yàn)，Radit分析

總的來說，RCT被譽(yù)為臨床療效研究的金方案。目前任何一種新藥在大規(guī)模用于臨床之前，一定要經(jīng)過多中心RCT的驗(yàn)證。國外評價(jià)臨床療效的論文絕大多數(shù)采用RCT方案，國內(nèi)有關(guān)RCT的研究報(bào)告也正日益增多，越來越引起更多學(xué)者的重視。1995年2000年縣級醫(yī)院、市級醫(yī)院及外科領(lǐng)域發(fā)表RCT論文數(shù)比較

19951996199819992000．1-9RCT總數(shù)8741328263935852292縣級醫(yī)院2133769582市級醫(yī)院2183397301082866外科領(lǐng)域2423958011123931研究實(shí)例1

為了預(yù)防早產(chǎn)兒因缺氧帶來的大腦損害和智力發(fā)育不全，婦產(chǎn)科常規(guī)使用高濃度氧療法。后來發(fā)現(xiàn)，接受這種療法的嬰兒出現(xiàn)眼晶體后纖維組織增生，導(dǎo)致不同程度的視力障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致失明。經(jīng)過分析和推論，發(fā)現(xiàn)可能與高濃度氧療法的使用有關(guān)。

為了證實(shí)這一假設(shè)，研究者采用了隨機(jī)化同期對照試驗(yàn)。通過隨機(jī)化的分組，將研究對象（早產(chǎn)兒）分為兩組，一組早產(chǎn)兒繼續(xù)使用高濃度氧療法，另一組早產(chǎn)兒不使用高濃度氧療法。經(jīng)過一段時(shí)間的觀察，研究者發(fā)現(xiàn)，視力障礙確實(shí)與高濃度的氧療法有關(guān)。此后，臨床上就廢除了這一療法。研究實(shí)例2單純性皰疹性腦炎是美國最常見的“散發(fā)性腦炎”。70年代初病死率高達(dá)50-70%。當(dāng)時(shí)唯一的治療是靜注碘氧脲苷（碘苷）。1972年初首先對碘苷和安慰劑的療效用雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了比較，選擇的研究對象均用腰穿病原學(xué)確診，至1973年結(jié)束，結(jié)果證明碘苷不比安慰劑有效，而且對骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，從而推翻了lerner等多年經(jīng)驗(yàn)得出的結(jié)論。緊接著進(jìn)行了阿糖腺苷對散發(fā)性腦炎療效的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，其方法如下：（1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進(jìn)行腰穿分離單純皰疹病毒。按腰穿結(jié)果分為兩個(gè)組：病毒陽性組（28例）與陰性（22例）。這兩組均采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照方法進(jìn)行研究。阿糖腺苷和安慰劑由同一廠家提供。阿糖腺苷的治療劑量：每日15mg/kg體重。腰穿陽性組阿糖腺苷和安慰劑治療療程為10天，腰穿陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。（2）結(jié)果：①阿糖腺苷組和安慰劑組的可比性：對腰穿確診的兩組病人主要特點(diǎn)的比較發(fā)現(xiàn)，除在癲癇發(fā)作上有差異（阿糖腺苷多于安慰劑組）外，兩組在年齡、性別、主要病史與體征、合并細(xì)菌感染、腦水腫的對癥治療、腰穿時(shí)的麻醉時(shí)間長短和腰穿的大小等幾十個(gè)因素均無顯著差異。②病死率：共計(jì)52例病人完成了本研究，其中2例不是隨機(jī)分組，所以分析時(shí)剔除。

從表中可看出，阿糖腺苷可使腰穿證實(shí)的皰疹性腦炎患者的病死率由70%下降至28%（P<0.03）。當(dāng)資料用多元回歸分析后，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性進(jìn)一步增加（P<0.0018）。而腰穿陰性的兩個(gè)治療組之間病死率無明顯差異（P=0.28）。表

阿糖腺苷和安慰劑治療的病死率比較

由于從上述結(jié)果中證實(shí)阿糖腺苷的治療作用明顯，盡管使用阿糖腺苷治療的例數(shù)尚偏少，僅29例，但其療效已經(jīng)與對照組顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，出于醫(yī)德方面考慮，安慰劑對照試驗(yàn)當(dāng)即被中止。根據(jù)研究結(jié)果，美國當(dāng)局隨即批準(zhǔn)了阿糖腺苷的臨床應(yīng)用，從而有力地提高了皰疹性腦炎的療效。二、非隨機(jī)化同期對照試驗(yàn)

(non-randomizedconcurrentcontroltrial，NRCCT)1.設(shè)計(jì)原理納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意

非隨機(jī)化同期對照試驗(yàn)與RCT設(shè)計(jì)方案不同之處在于未按隨機(jī)方法進(jìn)行分組，而由研究者確定研究對象的分組，或是根據(jù)病人及病家屬的意見，是否愿意接受某種治療而分組，或是按不同地點(diǎn)加以分組。2.優(yōu)點(diǎn)（1）研究方案是自然形成的試驗(yàn)組和對照組，臨床醫(yī)師和研究對象易接受；（2）研究簡單、方便，容易進(jìn)行；（3）與RCT比，短時(shí)間可獲得較大的樣本。3.缺點(diǎn)

兩組在基本臨床特點(diǎn)和預(yù)后因素的分布不均衡，缺乏嚴(yán)格的可比性，使兩組的結(jié)果產(chǎn)生偏差。三.交叉試驗(yàn)

(Cross-overStudy)1.設(shè)計(jì)原理

兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后相互交換處理措施，最后將結(jié)果進(jìn)行對照比較的一種設(shè)計(jì)方法。

納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分組2.適用范圍

適用于癥狀或體征在病程中

反復(fù)出現(xiàn)的慢性病。3.特點(diǎn)試驗(yàn)分兩階段，兩階段之間有洗脫期，目的是避免第一階段處理的“順應(yīng)效應(yīng)”可作患者自身療效的比較4.優(yōu)點(diǎn)a.消除個(gè)體差異 b.自身比較，觀察效果準(zhǔn)確c.隨機(jī)分組，避免組間差異 d.避免選擇性偏倚e.同期對照 f.要求的樣本量較少5.缺點(diǎn)a.不適用于急性炎癥和不可回復(fù)到第一階段治療前狀態(tài)的疾病b.可能存在順應(yīng)效應(yīng)c.用藥周期可能對試驗(yàn)有影響6.資料的分析與處理

交叉試驗(yàn)的兩種治療方法效果比較甲種治療方法合計(jì)有效無效乙種治療有效aba+b

方法無效cdc+d

合計(jì)a+cb+da+b+c+d計(jì)數(shù)資料：配對卡方檢驗(yàn)計(jì)量資料：配對t檢驗(yàn)研究實(shí)例生脈飲口服液對心肌左室功能和運(yùn)動(dòng)耐量的影響采用隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)的方法。試驗(yàn)過程共50天，分1，2兩個(gè)治療階段各20天，兩個(gè)階段之間停藥10天。第一階段甲組服1號液，乙組服2號液；第二階段兩組患者交叉用藥，各試驗(yàn)組均為26例。在試驗(yàn)開始與結(jié)束時(shí)，測定心功能。結(jié)束時(shí)揭示1號液為生脈飲，2號液為安慰劑。結(jié)果顯示：生脈飲試驗(yàn)前后心功能變化差異有顯著性，安慰劑使用前后心功能無明顯改變。四.自身前－后對照研究(Before-afterStudyinthesamepatient)1.設(shè)計(jì)原理納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意2.適用范圍

慢性復(fù)發(fā)性疾病的治療性試驗(yàn)3.優(yōu)點(diǎn)符合倫理；消除個(gè)體間差異,代表性好；不需分層4.缺點(diǎn)觀察期長；不適用于急性?。惠^難使用盲法。5.資料分析計(jì)數(shù)資料：配對的卡方檢驗(yàn)計(jì)量資料：配對的t檢驗(yàn)五.不同病例前---后對照研究(Before-afterStudyindifferentPatient)

歷史對照1.設(shè)計(jì)原理2.適用范圍

適用于各種疾病的治療性試驗(yàn)3.特點(diǎn)前瞻性研究研究疾病的范圍廣,適用性大樣本含量小,研究時(shí)間較短,易于組織實(shí)施研究對象來自不同的總體,研究時(shí)期不同步,可比性難以保證,結(jié)果說服力較弱4.優(yōu)點(diǎn)同期內(nèi)研究對象接受同樣的治療；減少自愿者偏倚；利用既往的資料；省時(shí)，省力。5.缺點(diǎn)既往的研究對象得不到前瞻性資料；可比性差；研究對象不同存在著個(gè)體差異；不能實(shí)施雙盲法。6.資料分析計(jì)數(shù)資料：采用校正的卡方檢驗(yàn)計(jì)量資料：用t檢驗(yàn)研究實(shí)例國產(chǎn)新藥14氨基酸800（14AA-800）治療肝昏迷的臨床研究。本研究為多中心的協(xié)作研究，以上海、浙江、福建等12所醫(yī)院為現(xiàn)場，共收集了肝昏迷病人80例。對80例病人除一般治療外，靜脈滴注14AA---800，觀察指標(biāo)以蘇醒為有效。將其結(jié)果與上海瑞金醫(yī)院過去使用傳統(tǒng)治療的41例肝昏迷進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：14AA---800對治療肝昏迷確實(shí)有效，尤其是對肝硬化所致的肝昏迷療效顯著。六.序貫試驗(yàn)（sequentialtrial）

序貫試驗(yàn)是每次作小量的成對比較試驗(yàn)，將比較結(jié)果記于事先設(shè)計(jì)好的表格中，連續(xù)不斷地分析獲得的資料，一旦達(dá)到統(tǒng)計(jì)上的顯著性，試驗(yàn)就可以停止。這種可以沒有預(yù)先估計(jì)的樣本含量，下一步試驗(yàn)由上一步結(jié)果決定的設(shè)計(jì)稱為序貫試驗(yàn)。

這種設(shè)計(jì)能節(jié)約試驗(yàn)材料，可以花較少時(shí)間得出結(jié)論，在臨床要初步比較兩種處理時(shí)，最為適用。常用于療程短，見效快的疾病。序貫試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型（1）質(zhì)反應(yīng)與量反應(yīng)：質(zhì)反應(yīng)序貫試驗(yàn)觀察指標(biāo)

是計(jì)數(shù)資料；量反應(yīng)序貫試驗(yàn)觀察指標(biāo)是計(jì)

量資料。（2）開放型與閉鎖型：開放型序貫試驗(yàn)不預(yù)先確

定最多樣本數(shù)，而閉鎖型試驗(yàn)須預(yù)先確定最

多樣本數(shù)，防止樣本過大，遲遲做不出結(jié)論。

（3）單向與雙向：

當(dāng)比較2個(gè)藥（A與B）的療效時(shí)，只要求回答A藥是否優(yōu)于B，結(jié)論可以是A藥優(yōu)于B藥，或A藥不優(yōu)于B藥，這種情況屬單向序貫試驗(yàn)。不但要求回答A藥是否優(yōu)于B藥，而且要回答B(yǎng)藥是否優(yōu)于A藥。這種情況屬雙向序貫試驗(yàn)。序貫試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)：①適合于臨床應(yīng)用；②節(jié)省研究對象人數(shù)；③計(jì)算方便。序貫試驗(yàn)的缺點(diǎn)：①只適用于單指標(biāo)試驗(yàn)；②不適用于大樣本試驗(yàn)和慢性病療效觀察。

例如：用貓?jiān)囼?yàn)氯丙嗪抗嘔吐效果，每只貓先給氯丙嗪，后給吐根，觀察是否嘔吐，并規(guī)定抗嘔吐率P1≥60%為有效，P0≤30%為無效。

氯丙嗪對貓抗嘔吐實(shí)驗(yàn)結(jié)果編號12345678

嘔吐反應(yīng)－＋－＋＋＋＋＋

開放型質(zhì)反應(yīng)單向序貫試驗(yàn)上下邊界線的直線方程Y=a+bn，Y=-a+bn

已知P1≥60%，P0≤30%，α=β=0.05，查表，得a=2.35，b=0.45，故直線方程為：

Y=2.35+0.45n，Y=-2.35+0.45n

繪制邊界線，繪制反應(yīng)曲線（+，有效，不嘔吐向右上方畫斜線一格；-，無效，嘔吐向右畫水平線一格）反應(yīng)曲線觸及上線認(rèn)為藥物有效，觸及下線認(rèn)為藥物無效。

第三節(jié)新藥臨床研究

新藥的臨床研究，指新藥開發(fā)研究后期的臨床藥理學(xué)研究，以認(rèn)識(shí)新藥用于人體的安全有效性，根據(jù)不同類別新藥的技術(shù)要求分為臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)和生物等效性試驗(yàn)(Bioequivalenttest)。新藥的臨床試驗(yàn)分為I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗(yàn)。

一、I期臨床試驗(yàn)

I期臨床試驗(yàn)(phaseIclinicaltria1)

內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。

目的是在健康志愿者中研究人體對藥物的耐受程度并通過藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供安全有效的合理試驗(yàn)方案。

10---30例

I期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段。

(一)I期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃的制定新藥在人體內(nèi)初試，試驗(yàn)者對受試者負(fù)有重要醫(yī)學(xué)責(zé)任，因此，I期臨床試驗(yàn)前必須事先制定項(xiàng)目研究計(jì)劃。

(二)受試者簽署知情同意書

I期臨床試驗(yàn)前，每名志愿受試者對所參加的試驗(yàn)在知道詳情的前提下應(yīng)簽署書面知情同意書，各種藥物的知情同意書中應(yīng)把該藥的具體情況包括藥效和不良反應(yīng)等列出。

(三)耐受性試驗(yàn)?zāi)褪苄栽囼?yàn)(tolerancetest)一般在健康志愿者中進(jìn)行。

(1)耐受性試驗(yàn)分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組，各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行，每組6—8人，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。

(2)確定最小初試劑量：初試劑量一般可用同類藥物臨床治療量的1／10開始。

(3)確定最大試驗(yàn)劑量：最大劑量可采用同類藥臨床單次治療量。當(dāng)最大劑量組仍無不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增列出現(xiàn)第一個(gè)輕微不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。

（四）藥代動(dòng)力學(xué)研究

1.研究計(jì)劃

2.研究方法質(zhì)控要求應(yīng)建立靈敏度高、專屬性強(qiáng)、誤差小、重現(xiàn)性好的檢測方法。（1）靈敏度（2）專屬性（3）回收率（4）重現(xiàn)性

3.藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)要求

二、Ⅱ期臨床試驗(yàn)

(一)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的主要目的

確定試驗(yàn)藥品是否安全有效，與對照組比較有多大的治療價(jià)值，通過試驗(yàn)確定適應(yīng)癥，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等，對本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出評價(jià)并提供防治方法。進(jìn)行大樣本（多發(fā)病一般不少于300例，其中主要病種不少于100例）、多中心（3個(gè)及以上）的臨床試驗(yàn)

(二)Ⅱ期臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作

1．選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位與主要研究者

2．必須獲得藥政管理當(dāng)局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文件

3．制定臨床試驗(yàn)方案

4．備齊試驗(yàn)藥品，對照藥品，病例觀察表，隨機(jī)表，以及試驗(yàn)所需的有關(guān)試劑等。臨床試驗(yàn)品需標(biāo)明批號、有效期，并提供該批號樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門檢驗(yàn)合格書

5．試驗(yàn)方案需獲本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)

6．按試驗(yàn)方案規(guī)定的適應(yīng)癥選擇受試者，試驗(yàn)前向受試者介紹本項(xiàng)試驗(yàn)并獲得受試者書面或口頭知情同意書

7．熟悉試驗(yàn)藥與對照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)有關(guān)研究資料

8．復(fù)習(xí)藥政部門對本類新藥臨床試驗(yàn)的要求及有關(guān)規(guī)定

9．檢查臨床試驗(yàn)中有關(guān)有效性與安全性各項(xiàng)指標(biāo)的檢測方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)是否符合審評要求

10．對整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制制定相應(yīng)措施并制訂臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standardoperatingprocedure，SOP)及準(zhǔn)備受試者各項(xiàng)檢查、觀察與治療流程表。

(三)多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制要點(diǎn)

1．負(fù)責(zé)單位的條件

2．參加單位的條件

3．參加新藥臨床試驗(yàn)的主要醫(yī)師應(yīng)經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)

4．負(fù)責(zé)單位與參加單位均應(yīng)對臨床試驗(yàn)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制措施

5．主辦單位在確保新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量中的職責(zé)與作用

(四)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則

Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合“四性原則”，即：代表性(representativeness)

重復(fù)性(replication)

隨機(jī)性(randomization)

合理性(rationality)

代表性是指受試對象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。重復(fù)性是指試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。隨機(jī)性是試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性是指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。

(五)Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1．對照試驗(yàn)

新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)對照組。

對照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)是指比較二組病人的治療結(jié)果。一組用試驗(yàn)藥品，即研究新藥(investigationalnewdrug，IND)，另一組用已知有效藥物，或稱為標(biāo)準(zhǔn)藥物(standarddrug)作為陽性對照，或用無藥理效應(yīng)的安慰劑(placebo)作為陰性對照，兩組病人條件相似。

(1)無效假設(shè)與二類誤差:統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的方法是先假設(shè)A與B兩藥的藥效之間并無差別，所有的差別都可能是非藥物因素所造成的，這就是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的無效假設(shè)(nullhypothesis)。臨床試驗(yàn)中把可能存在的假陽性誤差稱為I類誤差，用α值表示。臨床試驗(yàn)中的Ⅱ類誤差即為假陰性誤差，用β值表示。

(2)無對照試驗(yàn)與歷史性對照的問題:

無對照試驗(yàn)的問題是無法排除藥物以外因素在臨床治療效果中所起的作用。由于試驗(yàn)是開放的，亦無法排除醫(yī)生與病人的主觀偏因。因此，無對照開放試驗(yàn)的臨床有效率往往比隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)偏高。(3)常用的對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)：平行對照試驗(yàn)與交叉對照試驗(yàn)。

2．隨機(jī)化設(shè)計(jì)對照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化(randomization)。隨機(jī)分組的目的是使試驗(yàn)對象被均勻地分配到各試驗(yàn)組去，不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。

3．盲法試驗(yàn)在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，普遍采用盲法試驗(yàn)(bl