糖尿病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

糖尿病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

隨著生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年增加，已成為影響人類(lèi)健康的慢性疾病。糖尿病是一類(lèi)由于胰島素分泌缺陷及(或)其生物學(xué)作用障礙引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖常導(dǎo)致各種臟器,尤其是眼、腎、神經(jīng)及心血管的長(zhǎng)期損害、功能不全和衰竭。臨床上主要有胰島素依賴(lài)型(1型)和非胰島素依賴(lài)型(2型)兩種類(lèi)型,其中2型糖尿病最為常見(jiàn),占糖尿病人總數(shù)的90%以上,而且發(fā)病年齡越來(lái)越年輕化。對(duì)糖尿病基礎(chǔ)研究的深入,越來(lái)越多的治療藥物研制成功并投入臨床使用。西藥降血糖作用強(qiáng)、起效快,但往往缺乏整體的協(xié)調(diào)性,且具有明顯的副作用,不利于糖尿病患者長(zhǎng)期使用。我國(guó)歷代醫(yī)學(xué)書(shū)籍中所述的消渴癥與糖尿病類(lèi)同,且證明患者尿甜。中醫(yī)認(rèn)為,陰虛內(nèi)熱,日久則陰損于陽(yáng),瘀血阻絡(luò),氣陰兩虛,是本病及其并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)。近年來(lái)現(xiàn)代中醫(yī)藥對(duì)糖尿病的研究有了進(jìn)一步的深入,諸多研究表明中藥治療糖尿病多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié),是綜合治療作用的體現(xiàn)。因此,從中藥中尋找新的降血糖藥物,對(duì)提高患者的整體狀況有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。1糖尿腎病的治療大量化學(xué)成分及藥理研究發(fā)現(xiàn),許多中藥的有效成分具有降血糖的作用,包括三萜皂苷、黃酮、生物堿等多種類(lèi)型化合物。小檗堿能增加胰島素敏感性,降低血清游離脂肪酸及高脂大鼠的血糖,但對(duì)嚴(yán)重高血糖無(wú)降糖作用,在臨床上用于治療2型糖尿病已有多年,其降糖作用類(lèi)似于二甲雙胍,與曲格列酮不同。人參皂苷Rb1可增加PPARγ2與C/EBPα的基因表達(dá)及其mRNA和蛋白,明顯促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化,使基礎(chǔ)和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加,同時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4表達(dá)亦增加。解偶聯(lián)蛋白2基因(UCP2)敲除可改善肥胖和高血糖介導(dǎo)的β細(xì)胞功能紊亂,但目前還沒(méi)有能抑制UCP2的藥物。研究發(fā)現(xiàn)梔子苷能抑制UCP2介導(dǎo)的質(zhì)子漏出,逆轉(zhuǎn)肥胖和高血糖引起的β細(xì)胞功能紊亂。在分離的胰島中加入梔子苷能增加胰島素分泌,將來(lái)有可能作為新一類(lèi)治療糖尿病的藥物。大黃素能促進(jìn)PPARγ、GLUT2mRNA和蛋白的表達(dá),增加HepG2肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。槲皮素對(duì)醛糖還原酶及蛋白非酶糖化有抑制及阻滯作用,研究發(fā)現(xiàn)它能抑制糖尿病大鼠腎臟皮質(zhì)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1基因及蛋白的過(guò)度表達(dá),因而可能用于防治糖尿腎病。厚樸酚能夠顯著降低高脂飲食性肥胖大鼠的體重,使胰島素、游離脂肪酸、丙二醛血糖以及三酰甘油都顯著下降。葛根素能夠增加胰島素抵抗的脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝入。茶色素可降低單純性肥胖大鼠的空腹胰島素,調(diào)節(jié)血脂,提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗。2各組大鼠胰島素活性指標(biāo)的比較中藥治療糖尿病(消渴)的歷史悠久,經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)踐,積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn),單味中藥如丹參、杜仲、枸杞、黨參、卷柏、黃芪、羅漢果等均有降血糖和改善胰島素抵抗(IR)的作用。紅參能提高胰島素敏感性并能降低餐后血糖。采用高胰島素誘導(dǎo)建立胰島素抵抗的HepG2細(xì)胞模型的方法,探討丹參對(duì)胰島素敏感性的影響,發(fā)現(xiàn)含有丹參的胰島素抵抗HepG2細(xì)胞的葡萄糖摻入率明顯增高,說(shuō)明丹參對(duì)細(xì)胞水平的胰島素抵抗有一定的抑制作用。采用正常血糖高胰島素鉗夾法評(píng)價(jià)不同劑量卷柏對(duì)IR大鼠模型胰島素敏感性的影響,發(fā)現(xiàn)高劑量組胰島素敏感性指標(biāo)M值有明顯改善,低劑量組能促進(jìn)胰島素的分泌,但無(wú)降低血糖作用,表明高劑量組卷柏對(duì)IR有明顯改善。枸杞能明顯降低糖尿病小鼠血糖,對(duì)血清胰島素水平有提高的趨勢(shì)。甘草醇提物對(duì)糖尿病KK-Ay小鼠可降低血糖,對(duì)高脂飼料肥胖C57BL小鼠可減少腹內(nèi)脂肪組織重量,對(duì)自發(fā)高血壓大鼠可降低血壓。杜仲能顯著提高糖尿病小鼠對(duì)胰島素的敏感性且高劑量杜仲煎液的胰島素增敏效應(yīng)有可能優(yōu)于羅格列酮。銀杏葉提取物能抑制糖尿病大鼠海馬的HO-1表達(dá),提高學(xué)習(xí)記憶能力,同時(shí)能夠通過(guò)抗氧化等作用降低高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞株ECV-304的細(xì)胞凋亡,可用于糖尿病的血管病變的防治。3有效中藥部位3.1降低血糖,穩(wěn)定血糖研究表明多種中藥的多糖具有降血糖作用,主要影響胰島細(xì)胞的不同程度的修復(fù),提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。黨參多糖是從黨參中提取的有效部位,實(shí)驗(yàn)報(bào)道黨參多糖各劑量組能降低糖尿病小鼠的血糖,對(duì)氫化可的松琥珀酸鈉誘導(dǎo)的小鼠胰島素抵抗有顯著的改善作用。當(dāng)歸多糖能降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的小鼠的血糖水平和對(duì)糖尿病氧化損傷的抗氧化效應(yīng)。枸杞多糖可通過(guò)增加脂聯(lián)素基因mRNA表達(dá),改善2型糖尿病大鼠脂代謝紊亂,降低胰島素抵抗。麥冬多糖具有降低血糖及穩(wěn)定血糖的作用,能使周?chē)M織對(duì)IR降低。黃芪多糖能顯著降低高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠血糖水平,改善其葡萄糖耐量和增加其胰島素敏感性,其機(jī)制可能是通過(guò)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的ATF6活化,逆轉(zhuǎn)ATF6在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位,抑制PTP1B的高表達(dá),從而發(fā)揮胰島素增敏作用。3.2降糖作用機(jī)制近年來(lái)皂苷降血糖作用的研究進(jìn)展迅速。人參皂苷是人參生理活性最重要的有效成分,其通過(guò)抑制食欲和腸道葡萄糖與脂肪的吸收,影響糖脂代謝通路,增加能量消耗,調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ活性和表達(dá)等途徑,表現(xiàn)出明顯的抗糖尿病作用。吉祥草總皂苷皮下注射治療組可以增加非胰島素依賴(lài)性糖尿病模型大鼠肝糖原、肌糖原儲(chǔ)存量,從而提高外周組織對(duì)葡萄糖的利用。荔枝核皂苷能夠改善高脂血癥-脂肪肝大鼠胰島素抵抗(IR),其降糖效應(yīng)可能是通過(guò)抑制葡萄糖的吸收,促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取、酵解和利用,提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,其改善2型糖尿病IR的作用機(jī)制可能是通過(guò)降低模型大鼠的血清TNF-α濃度,從而降低大鼠的胰島素、瘦素、甘油三酯(TG)、游離脂肪酸(FFA)水平。知母皂苷具有α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用,能夠顯著提高小鼠糖耐量,降低餐后血糖;其還能夠顯著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖,作用機(jī)制可能是促進(jìn)已損傷β細(xì)胞的修復(fù)與再生,增強(qiáng)胰島的分泌功能;此外,還可能與其增強(qiáng)組織靶細(xì)胞胰島素受體的敏感性有關(guān)。羅漢果皂苷提取物對(duì)四氧嘧啶糖尿病小鼠有明顯的治療作用,其機(jī)制可能與羅漢果皂苷減弱胰島β細(xì)胞的損傷或改善受損傷細(xì)胞的功能、降血脂、恢復(fù)糖尿病小鼠肝臟抗氧化能力有關(guān)。玉米須總皂苷能顯著降低糖耐量,降低模型小鼠灌注葡萄糖后血糖水平,并可以抑制體外50%以上α-葡萄糖苷酶的活性,且抑酶活性有明顯的量效關(guān)系,提示玉米須總皂苷的降糖作用機(jī)制可能與其抑制α-葡萄糖苷酶活性有關(guān)。三七總皂苷可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激抑制足細(xì)胞凋亡而對(duì)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病腎病起到一定的保護(hù)作用。3.3優(yōu)化模型小鼠血糖黃酮類(lèi)化合物是植物長(zhǎng)期自然選擇中產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)中藥黃酮類(lèi)化合物能很好地防治糖尿病及其并發(fā)癥。桑葉總黃酮改善高脂喂養(yǎng)的2型糖尿病大鼠胰島素抵抗,治療組葡萄糖輸注率、胰島素敏感指數(shù)(ISI)和過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPARγ)明顯高于糖尿病組,而血脂明顯降低。桑葉總黃酮的降血糖作用還可能通過(guò)抑制α-糖苷酶來(lái)實(shí)現(xiàn),糖尿病大鼠小腸雙糖酶抑制作用的研究結(jié)果表明,桑葉總黃酮對(duì)蔗糖酶、麥芽糖酶、乳糖酶活性的抑制效果與阿卡波糖相似。蒲黃總黃酮能顯著增加3T3-L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取和消耗,減少游離脂肪酸溢出,通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝以改善胰島素抵抗,其機(jī)制可能是上調(diào)脂肪細(xì)胞PPARγ家族基因PPARα、PPARγmRNA的表達(dá),下調(diào)PPARβ/δmRNA的表達(dá)。辣木葉總黃酮能明顯降低糖尿病模型小鼠的血糖,對(duì)正常小鼠的血糖水平無(wú)影響,結(jié)果提示辣木葉總黃酮的作用機(jī)理可能是通過(guò)抗氧化作用,減輕四氧嘧啶對(duì)胰島β細(xì)胞損傷或促進(jìn)已損傷的β細(xì)胞的修復(fù),增強(qiáng)胰島的分泌功能,從而減輕高血糖反應(yīng)。沙棘黃酮能有效地控制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠血糖水平,糾正其物質(zhì)代謝紊亂,機(jī)制是其可能提高GSH水平和降低MDA含量,增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力,保護(hù)糖尿病機(jī)體免受自由基進(jìn)一步氧化損傷,沙棘籽渣黃酮的降糖作用效果優(yōu)于果渣黃酮。4經(jīng)典方治療糖尿病中醫(yī)藥的特點(diǎn)是整體觀念、辨證論治,在治療疾病時(shí)多采用復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑可以隨證加減,發(fā)揮配伍的優(yōu)勢(shì)。玉泉散、消渴方等經(jīng)典古方治療糖尿病療效良好,廣為使用。消渴丸是在此基礎(chǔ)上化裁而來(lái)的治療2型糖尿病的中西藥復(fù)方制劑,在糖尿病中成藥中占有市場(chǎng)主導(dǎo)地位。此外,降糖中藥復(fù)方制劑還有六味地黃丸、金芪降糖片、參芪降糖片、糖脈康顆粒、降糖舒膠囊、糖尿樂(lè)膠囊、玉泉丸、玉液消渴顆粒等。4.1降血糖藥、養(yǎng)血茶、三黃浸提六味地黃丸可改善腎損害實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),改善胰島素抵抗,減輕體內(nèi)炎性反應(yīng),改善脂代謝異常,可用于治療糖尿病合并高血壓腎損害。三黃煎(黃連、黃芩、大黃)具有調(diào)節(jié)胰島素分泌及改善IR的作用。用三黃煎治療后胰島素敏感性增加,2型糖尿病大鼠胰島素分泌也有所改善,胰高血糖素的不適應(yīng)分泌也受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)治療的同時(shí),加用七味白術(shù)散合補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療肥胖2型糖尿病,能改善臨床癥狀,降低體質(zhì)量指數(shù),改善糖、脂代謝,顯著增加胰島素敏感性,療效明顯優(yōu)于單用西藥。玉液湯通過(guò)改善胰島素抵抗大鼠脂肪細(xì)胞因子瘦素(Leptin)的表達(dá)。瀉心湯能夠顯著降低四氧嘧啶高血糖小鼠的血糖,明顯改善其糖耐量。通絡(luò)活血湯對(duì)緩解糖尿病周?chē)窠?jīng)病變作用顯著,可顯著提高糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者生活質(zhì)量。4.2金治療糖尿病大鼠血流變學(xué)異常單元案復(fù)方丹參滴丸通過(guò)多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)糖脂代謝而發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用,并與其促進(jìn)脂聯(lián)素分泌、增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的mRNA表達(dá)密切相關(guān),且對(duì)老年糖尿病血液流變學(xué)異常者的治療有顯著效果。金芪降糖片可以降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平,下調(diào)外周血單核細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)。參芪平糖寧對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病胰島素抵抗大鼠體質(zhì)量、空腹血糖、胰島素、胰島素敏感指數(shù)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、一氧化氮(NO)含量均有影響,能多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)防治糖尿病胰島素抵抗。中藥復(fù)方糖平煎能夠顯著降低2型糖尿病大鼠的血糖。4.3渴丸對(duì)糖尿病患者的治療作用消渴丸是在經(jīng)典古方玉泉散和消渴方化裁的基礎(chǔ)上加入格列本脲研制而成的中西藥復(fù)方制劑。研究表明,與格列本脲相比,消渴丸對(duì)餐后血糖及24h尿糖下降作用更持久、更顯著;對(duì)糖尿病次癥癥狀的改善明顯優(yōu)于格列本脲;同時(shí)還具有升高血鈣、降低血清堿性磷酸酶及甘油三酯、膽固醇的作用,能更好地糾正糖尿病引起的脂質(zhì)代謝和鈣磷代謝異常?；颊呓?jīng)消渴丸治療后,可顯著改善120min時(shí)胰島素分泌的質(zhì)與量,消渴丸有對(duì)抗優(yōu)降糖繼發(fā)性失效的作用及提高機(jī)體消除自由基的能力。5中藥抗糖尿病藥糖尿病是以糖代謝失常為主的一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌性代謝疾病,病程長(zhǎng)且復(fù)雜,難以根治。其在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬于消渴證范疇,主要病機(jī)是陰津虧耗、燥熱偏盛。近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)很多中藥單體、單味中藥、中藥有效部位和中藥