與原發(fā)性肝癌相關的藥物治療課件

與原發(fā)性肝癌相關的藥物治療河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院消化內科張瑞星原發(fā)性肝癌最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴重威脅人民群眾的生命及健康男性發(fā)病率高于女性，全世界每年新發(fā)肝癌患者約萬，居惡性腫瘤的第五位，東亞及環(huán)太平洋地區(qū)是肝癌高發(fā)地區(qū)，我國新發(fā)肝癌人數占全球人數一半以上，而在亞洲，我們占了每年新發(fā)病人數的以上。我國發(fā)病率高的原因在于乙肝患病人數多，丙型肝炎的發(fā)病率近年亦有明顯的上升趨勢原發(fā)性肝癌病理學分型原發(fā)性肝癌按病理學分型可分為肝細胞型肝癌、膽管細胞型肝癌及混合型肝癌。在我國，該病的主要類型是肝細胞肝癌，占原發(fā)性肝癌的以上。按腫瘤的形態(tài)可分為結節(jié)型、巨塊型和彌漫型肝癌。發(fā)病原因主要是乙型和丙型肝炎病毒感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化。長期酗酒引起的酒精性肝硬化在南方地區(qū)，由于食用含黃曲霉毒素的霉變食物引起的肝癌水源污染也是我國一些地區(qū)肝癌高發(fā)的一個原因臨床表現早期，常常并沒有明顯的特異性癥狀，如右上腹不適、腹脹、乏力等，晚期，腹部腫塊、右上腹疼痛、腹水甚至并發(fā)癥診斷鑒別、甲胎蛋白()：

、超聲：

、（計算機射線斷層掃描）：

、(磁共振成像)：

、數字減影血管造影（）肝動脈造影：

、：

、肝穿刺病理：治療主要有手術、局部消融治療、介入治療、放療、藥物治療等。手術包括手術切除和肝臟移植肝癌的治療往往牽涉到肝臟基礎病變和腫瘤兩方面，治療方案要求因人而異，不能一種模式、一概而論。同樣的腫瘤，在不同的病人可能就會有不同的、更適合他的治療方法，也就是我們常說的“個體化治療”藥物治療病因腫瘤的化療靶向藥物保肝治療病因乙肝：抗病毒治療（√）干擾素（×）核苷(酸)類似物常見核苷類似物.拉米夫定.恩替卡韋.阿德福韋酯.替比夫定.替諾福韋核苷(酸)類似物治療過程中相關指標定期監(jiān)測:（）生化學指標，治療開始后每月次、連續(xù)次，以后隨病情改善可每個月次；（）病毒學標志，主要包括和、抗，一般治療開始后個月檢測次，以后每個月檢測次；（）根據病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標。核苷(酸)類似物密切關注患者治療依從性問題:包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀浟私怆S意停藥可能導致的風險，提高患者依從性。少見、罕見不良反應的預防和處理：腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應引起關注。對治療中出現血肌酐、或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應臨床表現者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應治療干預。抗病毒治療推薦意見慢性攜帶者和非活動性攜帶者慢性攜帶者暫時不需抗病毒治療。但應每個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，若符合抗病毒治療適應證，可用或核苷(酸)類似物治療。對年齡>歲，特別是男性或有家族史者，即使正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療抗病毒治療推薦意見陽性慢性乙型肝炎患者陰性慢性乙型肝炎患者抗病毒治療推薦意見代償期乙型肝炎肝硬化患者陽性者的治療指征為≥拷貝，陰性者為≥拷貝，正常或升高。治療目標是延緩或降少肝功能失代償和的發(fā)生。失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出，不論或是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證。應用化療和免疫抑制劑治療的患者對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應常規(guī)篩查；若為陽性，即使陰性和正常，也應在治療前周開始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。對陰性、抗陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物（特別是針對或淋巴細胞單克隆抗體）治療時，應密切監(jiān)測和，若出現陽轉則應及時加用抗病毒治療。應用化療和免疫抑制劑治療的患者在化療和免疫抑制劑治療停止后，應根據患者病情決定停藥時間：（）對于基線＜的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應當繼續(xù)治療個月；（）基線水平較高（＞）的患者，應當持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標準。（）對于預期療程≤個月的患者，可以選用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（）對于預期療程更長的患者，應優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（Ⅲ）。（）核苷(酸)類似物停用后可出現復發(fā)，甚至病情惡化，應予以高度重視。（）干擾素有骨髓抑制作用，應當避免選用。腫瘤的化療早在世紀年代起，多數傳統(tǒng)的化療藥物，包括阿霉素（）、氟脲嘧啶()、順鉑（）和絲裂霉素（）等，都曾經試用來治療肝癌，但單藥有效率都比較低(一般<)，可重復性差，毒副反應明顯，且沒有改善生存時間，迄今尚無標準的化療藥物或方案。目前認為，對于沒有禁忌癥的晚期患者，系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療（,），其主要適應癥：（）合并有肝外轉移的晚期患者；（）雖為局部病變，但不適合手術治療和肝動脈介入栓塞化療者；（）合并門靜脈主干癌栓者。由于我國大多數患者具有乙肝和肝硬化背景，確診時往往已達晚期，生存期較短和預后極差，有必要去積極探尋高效低毒的新的系統(tǒng)化療及其與分子靶向藥物合理的聯合應用。腫瘤的化療絲裂霉素增加栓塞少化療藥肝臟毒性反應分級標準():正常值上限化療相關性肝損害的預防化療前了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關檢測、肝基礎病變的評估、肝臟基礎病的治療肝功能達到以下標準才可考慮化療血清膽紅素≤×正常值上限（）、和≤×（無肝轉移),但若有肝轉移，、和或≤×靶向藥物索拉非尼（）是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內皮生長因子受體()和血小板源性生長因子受體()阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗作用。索拉非尼能夠延緩的進展，明顯延長晚期患者生存期。因此，索拉非尼已相繼獲得歐洲、美國和我國的批準，用于治療不能手術切除和遠處轉移的；版指南也已經將索拉非尼列為晚期患者的一線治療藥物。索拉非尼用法：推薦服用為每次，每日兩次空腹或伴低脂、中脂飲食服用。索拉非尼常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現水皰。在臨床試驗中，最常見的與治療有關的不良事件有腹瀉、皮疹／脫屑、疲勞、手足部皮膚反應、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，級和級不良事件的數目分別占不良事件總數的和，而安慰劑對照組患者則分別為和。保肝治療肝功能檢查基本項目：谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白球蛋白以及總膽紅素的檢查。反映肝實質損害的指標、反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標主要包括、直間接膽紅素、尿膽紅素、尿膽原、血膽汁酸（）、γ—及）等。反映肝臟合成功能的指標主要包括白蛋白、前白蛋白、膽堿脂酶及凝血酶原時間和活動度等保肝治療反映肝纖維化的指標肝臟凝血功能的檢測指標、凝血酶原時間（）、凝血酶原活動度（）鐵蛋白（）：在肝內合成并儲存，肝細胞炎癥反應可使合成增加，肝細胞變性壞死可使釋入血中，上升程度與肝細胞受損輕重呈平行關系，但在嚴重低蛋白血癥、缺鐵性貧血可明顯降低。膽汁酸（）：是肝排泄的主要有機陰離子，其代謝情況主要受肝臟控制，當肝功能損害時，其升高往往比膽紅素早而明顯。因此能更敏感地反映肝損害。理想的護肝藥物明顯抗炎作用組織學改善安全性與抗病毒藥協(xié)同針對肝實質損害的治療血清轉氨酶主要有和肝富含這兩種酶，只要有的肝細胞破壞，其所釋放的轉氨酶即足以使血清中轉氨酶水平升倍轉氨酶主要于肝細胞內，胞內外酶活性為肝細胞變性壞死時，肝內酶釋放入血，引起血清中轉氨酶活力升高針對肝實質損害的治療復方甘草酸苷（）一）藥理作用.抗炎癥作用：（）抗過敏作用；（）對花生四烯酸代謝酶的阻礙.免疫調節(jié)作用.對實驗性肝細胞損傷的抑制作用.抑制病毒增殖和對病毒的滅活作用（二）不良反應①休克、過敏性休克：②過敏樣癥狀（）：③假性醛固酮癥()針對肝實質損害的治療多烯磷脂酰膽堿（）通過直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常調節(jié)肝臟的能量平衡促進肝組織再生將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式穩(wěn)定膽汁。針對肝實質損害的治療硫普羅寧（）一種與青霉胺性質相似的含巰基藥物，能夠通過提供巰基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、對乙酰氨基酚等造成的肝損害，并對慢性肝損傷的甘油三酯蓄積有抑制作用。使肝細胞線粒體中酶的活性降低，從而保護肝線粒體結構，改善肝功能。通過巰基與自由基的可逆結合，清除自由基。不良反應：偶見皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱等變態(tài)反應。也有惡心、嘔吐、腹瀉和食欲減退等胃腸道反應。反映膽紅素代謝及膽汁淤積的指標丁二磺酸腺苷蛋氨酸（）腺苷蛋氨酸是人組織和體液中存在的一種生理活性分子。做為甲基供體（轉甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、?；撬?、谷胱甘肽和輔酶等）的前體（轉硫基作用）參與重要的生化反應。腺苷蛋氨酸的多重作用機制主要體現在以下幾個方面：.轉甲基：使質膜磷脂甲基化改善肝細胞膜的流動性，增強酶活性，促進膽汁分泌和運轉，同時參與神經遞質合成，可改善患者情緒。.轉硫基：生成內源性解毒劑，如半胱氨酸、谷胱甘肽、?；撬岬?，發(fā)揮解毒、抗氧化作用，減少肝細胞的損傷。.轉丙胺基：合成生物多胺，參與體內代謝，調控肝細胞再生、增殖，加快肝功能修復。這些反應有助于防止肝內膽汁淤積。肝水解肽【成份】本品系由健康牛、豬的肝臟經酶水解提取制得的含有多肽類、核酸類、氨基酸類物質的無菌水溶液?！舅幚矶纠怼勘酒纺艽龠M蛋白質合成，減少蛋白質分解，促進正常肝細胞的增殖和再生，對四氯化碳誘導的肝細胞損傷有較好的保護作用，降低谷丙轉氨酶，促進病變組織恢復?！具m應癥】用于慢性肝炎、肝硬化等疾病的輔助治療【禁忌】對本品過敏者禁用。肝昏迷、嚴重氮質血癥及氨基酸代謝障礙者禁用。促肝細胞