醫(yī)藥生物行業(yè)深度報告：阿爾茨海默病關(guān)注度提升早期診斷及干預(yù)市場空間廣闊

行業(yè)深度報告●醫(yī)藥生物行業(yè)深度報告●醫(yī)藥生物.阿爾茨海默病基數(shù)龐大，早期干預(yù)相關(guān)市場空間廣闊。阿爾茨海默病為臨床最常見神經(jīng)認知障礙，2022年我國60歲以上人口超2.8億，該群體認知障礙患病率約為6.04%，其中阿爾茨海默病占比約60-80%，對應(yīng)患者人數(shù)1,000-1,400萬人，并隨著人口老齡化加深呈逐年增長態(tài)勢。阿爾茨海默病病理進展可分為三個階段：①輕度認知障礙前期（preMCI）/前臨床期（preclinical-AD②輕度認知障礙期（MCI③癡呆期（AD）。晚期阿爾茨海默病往往難以逆轉(zhuǎn)，早期（MCI期及以前）為臨床發(fā)現(xiàn)及干預(yù)的關(guān)鍵時期。.AD發(fā)病機制復(fù)雜，海外新藥帶來新治療契機。AD發(fā)病機制主要包括Aβ異常沉積、Tau蛋白磷酸化、膽堿能損傷等假說，海外新藥主要為Aβ類藥物。①Lecanemab（侖卡奈單抗由渤健和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)，能夠高親和力結(jié)合可溶性Aβ原纖維，阻止Aβ沉積，同時延緩Tau病理過程，III期數(shù)據(jù)顯示，受試患者認知功能下降減少27%，并在18個月內(nèi)將Aβ沉積水平降低約70%。（多納奈單抗由禮來開發(fā)，旨在特異性結(jié)合Aβ沉積，從而促進其清除，III期數(shù)據(jù)顯示，早期患者疾病進展的風(fēng)險降低35.1%，全部人群中患者疾病進展的風(fēng)險降低了22.3%，目前國內(nèi)上市申請擬納入優(yōu)先審評，F(xiàn)DA上市申請反饋預(yù)計年底獲得?？v觀國內(nèi)臨床期AD新藥共有34款，處于III期及以后的產(chǎn)品以進口為主，國產(chǎn)新藥中，建議關(guān)注恒瑞醫(yī)藥處于1b臨床的的Aβ單抗，先聲藥業(yè)QPCT小分子（海外已進入IIb）等。.AD新藥獲批帶動上游診斷行業(yè)，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈有望充分受益。AD診斷主要手段包括：1）認知評估：重要早期判別手段，但主觀性相對較強；2）神經(jīng)影像學(xué)：主要技術(shù)手段包括CT、MRl、1H-MRS、PET-CT、SPECT-CT等，可用于區(qū)分癡呆類型及輔助評估AD病程。3）體外診斷：血液和腦脊液體外診斷主要樣本（可靠測量生物標(biāo)志物主要是Aβ/P-Tau/NfL/GFAP但分別面臨難采樣、豐度低問題，質(zhì)譜法/單分子免疫檢測或為更優(yōu)解，目前高端診斷試劑市場格局良好。神經(jīng)影像學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈主要包括設(shè)備及顯像劑，國產(chǎn)化率提升空間較大。此外，在AD體外診斷產(chǎn)品及服務(wù)有所布局的廠商有望充分受益。.投資建議：阿爾茨海默病患者基數(shù)龐大，期FDA新藥獲批引起較大關(guān)注，國內(nèi)新藥及診斷試劑研發(fā)及獲批亦有望加速落地，建議關(guān)注AD相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈：1）診斷服務(wù)：金域醫(yī)學(xué)、迪安診斷等；2）創(chuàng)新藥：恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等；3）影像及體外診斷：東誠藥業(yè)、亞輝龍、.風(fēng)險提示：產(chǎn)品研發(fā)進展不及預(yù)期的風(fēng)險、價格下降的風(fēng)險、政策不確定的風(fēng)險、市場競爭加劇的風(fēng)險。分析師-5%資料來源：中國銀河證券研究院行業(yè)深度報告2請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公2一、阿爾茨海默病為重大慢病，相關(guān)診療市場前景廣闊 3（一）隱襲漸進型退行性疾病，發(fā)病機制尚不明確 3（二）發(fā)病病程通常較長，早期干預(yù)為有效防治手段 7二、海外新藥獲批，帶來阿爾茨海默癥治療新契機 9（一）Lecanemab有望年內(nèi)國內(nèi)獲批，皮下注射市場需求擴容 9 三、阿爾茨海默癥治療藥物研發(fā)進度 （一）技術(shù)進步推動檢驗手段升級，AD診斷由主觀評估邁向精準(zhǔn)檢測 （二）神經(jīng)影像學(xué)：高端影像技術(shù)輔助區(qū)分及評估AD病程 （三）體外診斷：生物標(biāo)志物精準(zhǔn)檢測標(biāo)準(zhǔn)較高，高端診斷試劑市場格局良好 （四）主要上市公司及相關(guān)診斷產(chǎn)品 3請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公3阿爾茨海默病（AD）為臨床最常見神經(jīng)認知障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)期壽命。阿爾茨海默病往往起病較為隱匿，并具有漸進不可逆性，老年群體普遍患病率高且無法治愈。該病病癥主要表現(xiàn)為記憶喪失和進行性神經(jīng)認知功能障礙，使得智能下降、性格行為模式改變，進而自理能力減退，日常生活嚴(yán)重受到嚴(yán)重影響，重度阿爾茨海默病患者常合并營養(yǎng)不良、肺部及泌尿系統(tǒng)感染、壓瘡等并發(fā)癥，甚至全身性衰竭，顯著影響患者預(yù)期壽命。在主要癡呆癥分型中，阿爾茨海默病（AD）為主要變性病性癡呆（占比50%-70%血管性癡呆（VD）為主要非變性病性癡呆（占比15%-20%）。從疾病特征差異來看，阿爾茨海默病一般多見于女性，病程持續(xù)進行，自覺癥狀較少且伴隨全面性癡呆、人格崩潰、精神行為異常，CR/MRI下可見腦萎縮，PET/SPECT可見顳、頂葉對稱性血流低下。分型占比阿爾茨海默?。ˋD）路易體癡呆病（DLB）5%-10%變性病性癡呆5%-10%額顳葉癡呆（FTD）帕金森病癡呆（PDD）3.6%血管性癡呆（VD）非變性病性癡呆正常壓力性腦積水及繼發(fā)于其他疾?。ㄈ绺腥尽⒛[瘤、中毒和代非變性病性癡呆5%-6.4%謝性疾病等）的癡呆阿爾茨海默病血管性癡呆性別女性多見男性多見病程持續(xù)進行性波動性自覺癥狀少常見頭痛、眩暈、肢體麻木等認知癥狀全面性癡呆、人格崩潰斑片性損害，人格相對保留伴隨癥狀精神行為異常局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征腦萎縮腦梗死灶或出血灶PET/SPECT顳、頂葉對稱性血流低下局限性、非對稱性強血流低下資料來源：廣醫(yī)二院神經(jīng)變性病與認知障礙?？浦魅?認知中心副主任劉軍《拒絕阿爾茨海默癥》，中國銀河證券研究院我國阿爾茨海默病患者數(shù)量龐大，長期護理及合并癥治療引起較重社會負擔(dān)。2022年我國60歲以上人口超2.8億，該群體認知障礙患病率約為6.04%，其中阿爾茨海默病占比約60-80%，對應(yīng)患者人數(shù)1,000-1,400萬人，并隨著人口老齡化加深呈逐年增長態(tài)勢，目前老年癡呆癥已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后的嚴(yán)重威脅人類生命健康的第三大因素，預(yù)計至2050年60歲以上患病人群將超3,000萬人，達到現(xiàn)有規(guī)模的兩倍。據(jù)宣武醫(yī)院賈建平醫(yī)生等于2017年發(fā)表的論文，其測算到2015年我國每位阿爾茨海默病患者年均需消耗12.25萬元人民幣費用，按照當(dāng)時875萬名AD患者，對應(yīng)當(dāng)年該病患者所需社會經(jīng)濟總成本就已達1萬億元人民幣以上，預(yù)計2050年或?qū)⑦_11萬億元人民幣以上。4請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公4資料來源：國家統(tǒng)計局，育媧人口，中國銀河證券研究院中國銀河證券研究院性別死亡人數(shù)死亡率（/10萬）標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（10萬）男106005（24781-304485）14.6（3.4-42.0）20.3（4.8-57.4）女214710（51100-559556）30.8（7.3-80.2）24.9（6.0-64.5）總計320715（76156–843371）發(fā)病機制尚不明確，Aβ異常沉積及Tau過度磷酸化認可度較高。阿爾茨海默病的典型病理改變?yōu)椋海∟FT腦內(nèi)有大量的β-淀粉樣蛋白（Aβ)的沉積形成老年斑（SP）。由于神經(jīng)元的變形、凋亡直至死亡是一個極其復(fù)雜的過程，包含許多種因素相互影響，阿爾茨海默癥具體發(fā)病機制尚無定論，目前學(xué)界存在的機制學(xué)說包括Aβ異常沉積、Tau蛋白過度磷酸化、膽堿能損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、胰島素信號傳導(dǎo)通路障礙、基因異常和環(huán)境因素等。5請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公5目前關(guān)于阿爾茨海默病患病機制的主要學(xué)說包括：（1）β-淀粉樣蛋白（Aβ)異常沉積學(xué)說：Aβ為包括Aβ單體/Aβ寡聚體/Aβ纖維在內(nèi)的淀粉樣蛋白，為機體正常代謝產(chǎn)物，由淀粉樣前體蛋白(APP)水解而來，正常情況下其產(chǎn)生和降解處于動態(tài)平衡。但β-分泌酶和γ-分泌酶對淀粉樣前體蛋白(APP)的異常處理使得Aβ40和Aβ42單體形成，并進一步寡聚、聚集形成阻塞離子通道的斑塊，破壞鈣穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激增強，能量代謝減弱，從而導(dǎo)致神經(jīng)元惡化，最終導(dǎo)致其細胞死亡。故基于該學(xué)說的Aβ靶點治療機制主要是：①減少生成；②防止聚集；③加速清除。相應(yīng)治療藥物有Aβ單體聚集抑制劑、Aβ無毒或低毒聚合物轉(zhuǎn)化劑及毒性Aβ寡聚體的解離或清除分子等。圖4：β-淀粉樣蛋白（Aβ)異常沉積學(xué)說示意圖中國銀河證券研究院（2）Tau蛋白過度磷酸化學(xué)說：Tau蛋白管相關(guān)蛋白組分之一，可在微管間形成橫橋，維持并加強微管穩(wěn)定性，誘導(dǎo)微管成束。微管相關(guān)蛋白和微管蛋白共同構(gòu)成微管。微管、微絲和中間絲組成細胞骨架，細胞骨架主要功能是對細胞機械支撐并參與軸漿運輸。磷酸Tau蛋白過度沉積是AD患者腦內(nèi)NFTs關(guān)鍵因素，Tau蛋白進化反映NFTs形態(tài)，如纏結(jié)前期，磷酸化Tau蛋白聚集在體樹突內(nèi)，無配對的螺旋絲狀體(PHF)形成；成熟NFTs，Tau蛋白在胞核向胞體周圍移動時呈纖維狀聚集；胞外纏結(jié)，大量絲狀Tau蛋白對蛋白水解有部分抵抗，導(dǎo)致神經(jīng)元喪失。故基于該學(xué)說的Tau蛋白靶點治療機制主要是：①穩(wěn)定微管；②防止聚集；③加速清除。具體治療方法有免疫療法、神經(jīng)保護劑、Tau蛋白聚集抑制劑、微管穩(wěn)定劑等。染色體與AD發(fā)病密切相關(guān)，主要基因突變包括：①β淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變；②早老蛋白 （PS）基因突變，通過c末端蛋白水解酶影響作用于APP水解過程，使Aβ增加；③載脂蛋白E（apoE）6請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公6基因突變，其中apoE4等位基因是公認的遲發(fā)型AD危險因素之一，其促脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和脂質(zhì)微粒攝取作用微弱，卻能增加A13沉積和tau蛋白磷酸化；④tau蛋白基因突變，tau蛋白異常修飾—過度糖基化、磷酸化和泛素化。（4）膽堿能損傷學(xué)說：中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學(xué)習(xí)和記憶正常進行的必要條件。乙酰膽堿是由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶催化作用下合成的神經(jīng)遞質(zhì)，與其受體結(jié)合傳遞神經(jīng)沖動后，被乙酰膽堿酯酶水解成膽堿和乙酸，其含量隨著年齡增長而下降，正常老年人較青年時下降30老年癡呆患者下降更為嚴(yán)重，可達7080％。Aβ沉積會增加乙酰膽堿酯酶，患者大腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性顯著升高，造成乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)異常，乙酰胭堿減少致神經(jīng)生長因子釋放減少，進一步導(dǎo)致Aβ沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成，進而形成惡性循環(huán)。因此基于該學(xué)說的主要治療思路是抑制乙酰膽堿酯酶活性，來緩解AD癥狀。研究院7請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公7阿爾茨海默病病程較長（數(shù)年至數(shù)十年病理生理進程主要可分為三個階段。阿爾茨海默病的發(fā)生往往是一個連續(xù)過程，主要表現(xiàn)為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降，歷經(jīng)輕度認知障礙前期（preMCI）/前臨床期（preclinical-AD）、輕度認知障礙期（MCI）、▲輕度認知障礙前期（preMCI）/前臨床期（preclinical-AD認知尚未損害或極輕微臨床癥狀，但已存在AD腦病理改變，并可能出現(xiàn)癡呆的高危人群。該階段早期癥狀常被誤認為“變老”或“壓力”，主要表現(xiàn)包括：①健忘：對近事遺忘突出；②判斷力下降：難以分析事件、思考/判斷/處理復(fù)雜問題；③漫不經(jīng)心：不能獨立進行購物、經(jīng)濟事務(wù)等，社交困難；④較難接受新事物：熟悉過去日常工作，但對新事物茫然難解，并偶發(fā)情感淡漠/激惹/多疑；⑤時間定向障礙：對所處地理位置定向困難，復(fù)雜結(jié)構(gòu)視空間能力差；⑥寡言：言語詞匯少，命名困難。▲輕度認知障礙期（MCI廣義概念MCI人群中通過生物標(biāo)志物證實有AD腦病理改變的狹義人群。該階段主要表現(xiàn)為：①遠近記憶嚴(yán)重受損：簡單結(jié)構(gòu)視空間能力下降，時間、地點定向障礙；②分辨能力顯著缺失：在處理問題、辨別事物相似點和差異點方面有嚴(yán)重損害；③自理能力下降：無法獨立室外活動，在穿衣、個人衛(wèi)生及保持個人儀表方面需幫助；④思維受損：數(shù)學(xué)運算能力明顯降低；⑤神經(jīng)癥狀：失語、失用、失認；⑥急躁不安：常走動不停，或出現(xiàn)尿失禁癥狀。▲癡呆期（AD病理特征顯著（神經(jīng)元纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊+神經(jīng)元丟失和突觸喪失+炎癥反應(yīng)+腦萎縮）。該階段為阿爾茨海默病最嚴(yán)重階段，主要表現(xiàn)為：①無法自理：需完全依賴照護者，大小便失禁；②記憶喪失：幾乎完全喪失所有記憶；③機能老化：呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性；④行為退化：有強握、摸索和吸吮等原始反射；⑤逐步凋亡：最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。資料來源：阿爾茨海默病防治協(xié)會，中國銀河證券研究院癡呆期（AD）往往難以逆轉(zhuǎn)，早期干預(yù)必要性及有效性凸顯。處于重度病情階段的患者身體機能已逐步退化，認知功能受損嚴(yán)重，病理生理多不可逆，對此階段的任何積極治療都已收效甚微,故近年國內(nèi)外學(xué)界逐漸認識到基礎(chǔ)及臨床研究窗口前移的重要性和必要性。阿爾茨海默病發(fā)病病程不同階段的臨床干預(yù)效果不同，早期篩查并干預(yù)是預(yù)防、延緩甚至扭轉(zhuǎn)病程向AD期轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵，可顯著提高患者生存質(zhì)量。對于處于早期階段的輕度患者，可進行藥物治療和認知訓(xùn)練幫助延緩病情進展，有望行業(yè)深度報告8請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公8減緩認知功能下降速度；對于中期階段的中度患者，臨床干預(yù)主要是通過藥物治、行為管理、心理支持、日常生活技能訓(xùn)練等手段來減輕病癥并提高生活質(zhì)量；對于處于晚期的重度患者，臨床干預(yù)的作用僅體現(xiàn)在通過照護和支持來幫助患者保持身體舒適，減少并發(fā)癥，同時為家人提供情感支持和指導(dǎo)。MCI期與AD病理特征相似，為臨床發(fā)現(xiàn)及干預(yù)關(guān)鍵時期。MCI期為正常老齡化和癡呆之間的過渡狀態(tài)，并有向AD發(fā)展的趨勢，處于該時期患者即使β樣淀粉蛋白密度正常，神經(jīng)原纖維纏結(jié)密度也通常大于正常衰老人群，且細胞外低聚tau蛋白可抑制記憶形成和突觸功能，并將異常病理狀態(tài)感染到鄰近神經(jīng)元。此外，患者皮層萎縮（尤其額葉和顳上溝后部腦溝裂增寬顳中回中海馬和梭狀回，及楔前葉和后扣帶回皮質(zhì)間有效聯(lián)系降低，白質(zhì)完整性遭到破壞，也是產(chǎn)生記憶障礙的原因。Aβ在腦脊液中水平在診斷AD中特異性90%，敏感度85%，其含量水平可在一定程度上作為輕度認知功能障礙進展為AD的長期檢測指標(biāo)。MRI影像可發(fā)現(xiàn)患者海馬體和內(nèi)嗅皮質(zhì)體積減少處于AD和正常老化之間，且減少速度高于正常老化人群，海馬、杏仁核、顳葉、額葉灰質(zhì)體積減少橫貫由MCI向AD轉(zhuǎn)歸的整個病程。目前已有MCI期相關(guān)治療藥物獲FDA批準(zhǔn)。臨床干預(yù)方面，此前膽堿酯酶抑制劑、腦保護劑（如抗氧化劑和ω-3脂肪酸）等常用作增強腦功能和腦保護的藥物，但尚未有可靠證據(jù)證明這些藥物有效。直至2021年6月7日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首個阻止阿爾茨海默病疾病進展藥物【衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）合作開發(fā)的單抗藥物aducanumab（商品名Aduhelm）】，可有助于清除MCI期患者腦中β-淀粉樣蛋白；2023年1月Lecanemab【衛(wèi)材（Eisai）/渤?。˙iogen）聯(lián)合開發(fā)的人源化單克隆免疫球蛋白G1抗體侖卡奈單抗（商品名Leqembi）】在美國獲批用于阿爾茨海默病，2023年10月在海南博鰲樂城獲批。其2022年12月在中國申報上市，2023年2月被CDE納入優(yōu)先審評，為首款靶向β淀粉樣蛋白，用于輕度認知障礙或輕度癡呆階段患者。行業(yè)深度報告9請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公9Lecanemab(侖卡奈單抗，商品名：樂意保/Leqembi)是藥企渤健(Biogen)和日本制藥巨頭衛(wèi)材(Eisai)聯(lián)合開發(fā)的靶向β-淀粉樣蛋白(Aβ)的用于治療早期阿爾茨海默病的新藥，該藥物適用于患有輕度認知障礙或輕度癡呆的成年阿爾茨海默病患者。2023年10月，Lecanemab正式通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)，每瓶3328.2元。資料來源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國銀河證券研究院Aβ以單體(Monomer)、低聚物(Oligomer)、原纖維(Protofibril)和不溶性原纖維等多種形式存在。可溶性Aβ原纖維對神經(jīng)元的毒性超過單體或不溶性原纖維。Aβ低聚物和原纖維已被證明具有毒性，去除這些原纖維和低聚物可能是治療AD的有效方法。Lecanemab是一種針對Aβ靶點的人源化IgG1單克隆抗體，能夠高親和力結(jié)合可溶性淀粉樣β原纖維，阻止Aβ沉積，同時延緩Tau病理過程。資料來源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國銀河證券研究院請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公表4：Aβ的多種存在形式形式細分類分子量（kDa）Aβ1-28Aβ1-40Aβ1-42小原纖維（small）大原纖維（large）不溶性原纖維/資料來源：NCBI，中國銀河證券研究院在Lecanemab獲批上市之前，渤健的Aducanumab曾在2021年獲得FDA批準(zhǔn)上市，治療早期阿爾茨海默病并延緩疾病發(fā)展，但其副作用會導(dǎo)致大腦暫時腫脹或出血。另外，羅氏的Gantenerumab是一種皮下給藥抗Aβ蛋白抗體，在2021年獲得FDA的突破性療法認定，但2022年宣布三期臨床研究失三種藥物靶點相同，瑞典LindaS?derberg等研究人員發(fā)現(xiàn)Lecanemab的獨特之處在于，它與大小原纖維的結(jié)合高于另外兩個藥物；它與8to12Aβ低聚物的結(jié)合力比2to3Aβ低聚物的結(jié)合力高70多倍。0.80±0.100.79±0.206.1±0.202.5±0.101.3±0.105.7±1.1資料來源：NCBI，中國銀河證券研究院在2022年年底召開的阿爾茨海默病臨床試驗大會上，衛(wèi)材/渤健公布了臨床III期研究結(jié)果，Leqembi達到了研究的主要和次要終點，并顯著減緩了早期阿爾茨海默病患者的病情進展。III期試驗數(shù)據(jù)表明，與安慰劑組相比，Leqembi治療在18個月時顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。其在臨床上顯示出更低的認知和功能量表結(jié)果數(shù)據(jù)，受試患者認知和功能下降減少了27%（CDR-SB評分越高意味著患者臨床功能越低并在18個月里將淀粉樣蛋白沉積水平降低約70%。并且Leqembi受試組患者病情在25.5個月時約與安慰劑組在18個月時的病情相同，這說明該藥物將病情進展減緩了7.5個請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公資料來源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國銀河證券研究院資料來源：NEJM，中國銀河證券研究院Lecanemab皮下注射制劑三期臨床的成功，標(biāo)志著該藥物的有效性和安全性都得到顯著提升。從藥效學(xué)來看，皮下注射劑淀粉樣蛋白清除幅度超過靜脈注射劑14%。皮下注射的安全性方面，ARIA-E、ARIA-H發(fā)生率略高，這可能與給藥頻次和藥代動力學(xué)相關(guān)，皮下注射的全身性注射反應(yīng)顯著低于靜脈注射。請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公Leqembi的定價為2.65萬美元/年，美國醫(yī)療保險與醫(yī)療補助服務(wù)中心（CMS）將在完全獲批后擴大覆蓋范圍，進一步促進Leqembi的市場滲透。衛(wèi)材預(yù)測到明年Q1，Leqembi將創(chuàng)造100億日元收入，美國供1萬人用藥。另外高盛預(yù)計，Lecanemab的銷售峰值或可達到157億美元。此次皮下注射制劑三期臨床成功，有效性和安全性都得到明顯提升，有望將Lecanemab推向更高的高度。資料來源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國銀河證券研究院資料來源：衛(wèi)材官網(wǎng)，中國銀河證券研究院請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公Donanemab由禮來研發(fā)，用于治療早期阿爾茨海默癥，靶向Aβ的特定形式，即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，簡稱N3pG-Aβ。這種N3pG-Aβ更容易聚集，因而成為備受關(guān)注的AD治療靶點。獲得受理，11月14日Donanemab的國內(nèi)上市申請擬納入優(yōu)先審評，F(xiàn)DA的上市申請反饋預(yù)計也將在年底獲得。資料來源：禮來官網(wǎng)，中國銀河證券研究院17日，禮來在AAIC會議上公布了Donanemab治療阿爾茨海默癥三期臨床TRAILBLAZER-ALZ2的最新數(shù)據(jù)。從主要終點來看，在低/中水平tau病理的早期AD患者中，根據(jù)iADRS評分，與安慰劑治療相比，Donanemab治療將患者疾病進展的風(fēng)險降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab治療將患者疾病進展的風(fēng)險降低了22.3%。從次要終點CDR-SB的變化來看，在低/中水平tau病理患者中，76周時Donanemab組疾病進展減請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公資料來源：JAMA，中國銀河證券研究院在Aβ病理清除方面，76周時在低/中水平tau病理患者中，Donanemab組腦Aβ斑塊水平下降在低/中水平tau病理患者中，Donanemab組有34.2%的患者在24周時實現(xiàn)Aβ清除，在76周時這組有29.7%的患者在24周時實現(xiàn)Aβ清除，在76周時這一數(shù)據(jù)為76.4%，而安慰劑組患者在24周和76周時的數(shù)據(jù)分別為0.2%和0.3%。圖21：TRAILBLAZER-ALZ2Aβ病理的變化情況資料來源：JAMA，中國銀河證券研究院請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公治療中出現(xiàn)的不良事件方面，Donanemab組的死亡率為1.9%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為17.4%；安慰劑組的死亡率為1.1%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為15.8%。與安慰劑組相比，Donanemab組的淀粉樣蛋白相關(guān)腦水腫（ARIA-E）和淀粉樣蛋白相關(guān)微出血（ARIA-H）發(fā)生比例均更高，分別為24%和19.7%；而安慰劑組這兩數(shù)據(jù)分別為1.9%和7.4%。ARIA-EARIA-HARIA-E,No.(%)資料來源：JAMA，中國銀河證券研究院有效性進行比較，必須要進行頭對頭試驗。從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，Donanemab在18個月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認知和功能下降速度減緩了35%，而相同時間內(nèi)Leqembi減緩了27%；從ARIA的次，而Donanemab在TRAILBLAZER-ALZ2的III期試驗中為每四周給藥一次。公司產(chǎn)品臨床分期療效LillyIII給藥組vs對照組給藥組vs對照組IIIIII給藥組vs對照組給藥組vs對照組給藥組v對照組給藥組vs對照組行業(yè)深度報告請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公目前用于治療AD的傳統(tǒng)藥物可分為以下類別：1）乙酰膽堿酯酶抑制劑：多奈哌齊、利巴韋林、加蘭他敏、他克林；2）NMDA受體拮抗劑（谷氨酸抑制劑美金剛胺等。今年7月，衛(wèi)材和BioArctic聯(lián)合開發(fā)的Leqembi（lecanemab）獲得FDA批準(zhǔn)上市，Leqembi是首款靶向β淀粉樣蛋白的AD療法，用于治療AD，但由于替代終點有效性受質(zhì)疑，此次批準(zhǔn)受到挑戰(zhàn)，產(chǎn)品的上市推廣也受到較大阻礙。藥物名稱(通用名)商品名靶點研發(fā)公司適應(yīng)癥獲批日期β-淀粉樣蛋白(Aβ)阿爾茨海默病β-淀粉樣蛋白(Aβ)阿爾茨海默病Tau神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs)禮來阿爾茨海默病(診斷)β-淀粉樣蛋白(Aβ)阿爾茨海默病(診斷)β-淀粉樣蛋白(Aβ)阿爾茨海默病(診斷)β-淀粉樣蛋白(Aβ)禮來阿爾茨海默病(診斷)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體中至重度阿爾茨海默病ER乙酰膽堿酶酯輕至中度阿爾茨海默型癡呆乙酰膽堿酶酯輕度至中度阿爾茨海默病乙酰膽堿酶酯衛(wèi)材阿爾茨海默型癡呆資料來源：醫(yī)藥魔方，中國銀河證券研究院在進行187項針對AD的臨床試驗。其中55項III期試驗，涉及36種藥物；99項II期試驗，涉及87生物制劑和15種(占42%)小分子藥物，從致病機理來看，其中7種(占19%)藥物針對淀粉樣蛋白，6種(占17%)針對突觸可塑性/神經(jīng)保護，3種(占8%)針對氧化應(yīng)激，3種(占8%)針對代謝和生物能量學(xué)，2行業(yè)深度報告請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公種（占6%）針對tau蛋白，2種（占6%）針對炎癥，1種（占3%）針對蛋白質(zhì)停滯/蛋白質(zhì)病變，1種（占3%）針對晝夜節(jié)律。目前，國內(nèi)已經(jīng)進入臨床階段的AD新藥共有34款，其中處于III期及以后的產(chǎn)品以進口為主，并聚焦在Aβ靶點。國產(chǎn)新藥中，綠谷制藥的甘露特納已獲批上市，長春華洋/通化金馬的八氫氨吖啶已處于III期臨床，康緣藥業(yè)、先聲藥業(yè)、海正藥業(yè)、東陽光、恒瑞醫(yī)藥、新華制藥等公司產(chǎn)品均處于II期臨床及更早臨床階段。企業(yè)產(chǎn)品靶點產(chǎn)品國內(nèi)AD研發(fā)進度產(chǎn)品全球AD研發(fā)進度衛(wèi)材藥業(yè)多奈哌齊批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市西安楊森加蘭他敏AChE,BCHE,CHRN5批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市靈北制藥美金剛5-HT3R,DRD2,CHRN,GRIN批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市上海綠谷甘露特鈉-批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市衛(wèi)材藥業(yè)/渤健制藥侖卡奈單抗Aβ批準(zhǔn)上市渤健制藥AβⅢ期臨床批準(zhǔn)上市禮來制藥AβⅢ期臨床禮來制藥/阿斯利康BACE1Ⅲ期臨床Ⅲ期臨床衛(wèi)材藥業(yè)BACE1Ⅲ期臨床Ⅲ期臨床羅氏制藥克瑞珠單抗AβⅢ期臨床Ⅲ期臨床羅氏制藥甘特珠單抗AβⅢ期臨床Ⅲ期臨床AβⅢ期臨床Ⅲ期臨床長春華洋/通化金馬八氫氨吖啶AChE,BCHEⅢ期臨床Ⅲ期臨床青島黃海左黃皮酰胺-Ⅱ期臨床Ⅱ期臨床康緣藥業(yè)氟諾哌齊Ⅱ期臨床Ⅱ期臨床廣州喜鵲醫(yī)藥美金剛硝酸酯-MN-08GRINⅡ期臨床Ⅱ期臨床Ⅱ期臨床Ⅱ期臨床北京卓凱生物Ⅱ期臨床Ⅱ期臨床海正藥業(yè)AD-35Ⅱ期臨床Ⅱ期臨床諾華制藥BACE1I期臨床I期臨床江蘇先聲美可比林I期臨床I期臨床廣東東陽光HTR6I期臨床I期臨床廣東華南新藥創(chuàng)制中心哌噠甲酮-I期臨床I期臨床恒瑞醫(yī)藥AβI期臨床Ⅱ期臨床北京先通I期臨床I期臨床潤佳(蘇州)醫(yī)藥AβI期臨床I期臨床山東新華制藥-I期臨床Ⅲ期臨床批準(zhǔn)臨床Ⅱ期臨床比利時楊森批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)臨床信立泰氣右美沙芬-批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)臨床北京質(zhì)肽生物批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)臨床石藥集團百克(山東)生物批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)臨床艾伯維烏帕替尼JAK1批準(zhǔn)臨床批準(zhǔn)臨床北京貝來生物準(zhǔn)臨床請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公認知評估為阿爾茨海默病重要早期判別手段，但主觀性相對較強。AD認知評估主要包括定向力、記憶功能、言語功能、應(yīng)用能力、注意力、知覺(視、聽、感)和執(zhí)行功能7個領(lǐng)域，一般使用臨床量表來判斷。經(jīng)驗化的量表一般通過標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)測量患者認知功能、行為癥狀，在不同評估者間重復(fù)使用，相對有一定的一致性和可比性，并跟蹤患者病情變化和治療效果。但量表仍相對存在一定主觀性，不能作唯一診斷依據(jù)，還需結(jié)合臨床表現(xiàn)、醫(yī)學(xué)檢查等評估工具，評估值須具備一定專業(yè)訓(xùn)練和經(jīng)驗，且無法全面反映病情，行為和心理癥狀等難以評估準(zhǔn)確。目前常用的量表有：(1)大體評估量表：如簡易智能狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認知評估量表、7min篩查量表、AD認知功能評價量表、長谷川癡呆量表、Mattis癡呆量表、認知能力篩查量表等；(2)分級量表：如臨床癡呆評定量表和總體衰退量表；(3)精神行為評定量表：如癡呆行為障礙量表、漢密爾頓抑郁量表、神經(jīng)精神問卷；(4)用于鑒別的量表：Hachinski缺血量表。評估類型測試名稱特性綜合認知評估簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)檢出癡呆的性能較高，對MCI有可接受的準(zhǔn)確性蒙特利爾認知評估(MoCA)檢出癡呆的敏感度高，特異度低，對MCI的性能中等安登布魯克認知檢查(ACE-R)檢出癡呆和MCI的性能較高阿爾茨海默病評估量表-認知(ADAS-cog)主要用于AD癡呆藥物臨床試驗的結(jié)局評估（與ADL聯(lián)用組成iADRS量表)單領(lǐng)域認知評估中文版故事延遲回憶(DSR)檢出情景記憶障礙的性能高中文版波士頓命名測試-30項檢出語言障礙的性能中等畫鐘測試-復(fù)制圖形(CDT-CG)檢出視空間結(jié)構(gòu)障礙的性能較高中文版連線測試-B(TMT-B)檢出執(zhí)行功能障礙的性能較高行為評估神經(jīng)精神問卷(NPI)檢出精神行為障礙的性能中等功能評估日常生活活動量表(ADL)檢出生活功能障礙的性能高適應(yīng)新檢測技術(shù)手段發(fā)展，AD診斷標(biāo)準(zhǔn)歷經(jīng)多次修訂。首個國際公認AD診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布于1984年，隨著基礎(chǔ)科學(xué)突破及病理規(guī)律趨于明晰，目前AD主要診斷標(biāo)準(zhǔn)已歷經(jīng)多次更新修訂。2023年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）、美國國家衰老研究院-阿爾茨海默協(xié)會（NIA-AA）發(fā)布最新修訂AD指南草稿，更新傳統(tǒng)生物標(biāo)志物ATN系統(tǒng)，且采用更精細疾病分期方法，為AD精準(zhǔn)治療提供支持。診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展使得AD早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療成為可能，為治療贏得寶貴時機。但該次修訂未指定生物標(biāo)志物參考值，確切標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)待日后學(xué)界研究明確，因此其給出3條防誤診保護性措施：1）只有經(jīng)嚴(yán)格驗證生物標(biāo)志物（血、腦脊液或PET）才可應(yīng)用于臨床診斷；2）建議對所有生物標(biāo)志物閾值附近結(jié)果行保守解釋；3）生物標(biāo)志物不應(yīng)單獨使用，一切應(yīng)該以臨床為導(dǎo)向。請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公表11：AD診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷程時間名稱內(nèi)容NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)是第一個國際公認的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，該診斷標(biāo)準(zhǔn)主要為排除性診斷，缺乏診斷主動性。患者生前只能診斷為很可能的AD，只有等到患者死后尸體解剖得到病理學(xué)依據(jù)時才能診斷為確定病癥。ICD-10AD標(biāo)準(zhǔn)基于臨床癥狀作出的診斷，以排除性診斷為主，相對簡單，使得臨床醫(yī)生在工作中便于操作。但該診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣比較粗糙，缺乏與其他癡呆的鑒別，缺乏生物標(biāo)記斷特異性很差。DSM-IV-TR標(biāo)準(zhǔn)符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)。癡呆的發(fā)生和發(fā)展符合AD的特征：潛隱性起病、進行性惡化。需排除其他原因?qū)е碌陌V呆。要求記憶或認知損害影響日常生活。2007/2010IWG標(biāo)準(zhǔn)2007年，最大創(chuàng)新是將生物標(biāo)志物納入到核心診斷標(biāo)準(zhǔn)。不再依賴于尸檢和癡呆的過程，納入了癡呆前有癥狀的輕度認知障礙（MCI）階段。2010年，更新AD相關(guān)幾個關(guān)鍵概念，明確AD僅指臨床發(fā)展過程，包括癡呆前階段和癡呆期，并通過臨床特征加生物標(biāo)記物診斷。2011/2018NIA-AA指南2011年，將AD分為了3個臨床階段：AD的臨床前階段、AD所致MCI階段和AD癡呆階段，將AD臨床前無癥狀階段也納入了AD，將AD診斷大大前移，這是AD診斷史上的一次飛躍。2018年，將生物標(biāo)志物分為A組、T組與N組，用于觀察及干預(yù)性研究。IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)增加了與AD病理相一致的生物標(biāo)志物檢測。核心診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有早期、顯著的情景記憶損害:包括患者本人或知情者報告的持續(xù)6個月以上的、緩慢進展的記憶力下降;存在海馬類型遺忘綜合征的客觀依據(jù)。體內(nèi)AD病理改變的證據(jù)：腦液中AB1-42水平下降及t-Tau或p-Tau蛋白水平的上升;特異性檢測淀粉樣斑塊的PET成像顯示示蹤劑滯留增加;存在AD常染色體顯性突變，即PSEN1、PSEN2、APP突變。根據(jù)上述體內(nèi)AD病理改變的依據(jù)，甚至可以實現(xiàn)無癥狀期AD的早期診斷這一診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化使得AD患者早期治療成為可能。修訂版NIA-AA指南（提案草案）將生物標(biāo)志物分為三類：AD核心生物標(biāo)志物（A、T）、涉及其他神經(jīng)退行性疾病的非特異性生物標(biāo)志采用新的疾病分期方法：提供生物分期（a,b,c,d）和臨床分期（0期到6期）兩套標(biāo)準(zhǔn)。血液、體液、影像、基因測序為當(dāng)下AD診斷主要診斷方法。據(jù)《中國阿爾茨海默病癡呆診療指南》及《阿爾茨海默病診療中國專家共識》，血液、體液、影像及基因測序為阿爾茨海默病主要診斷方法，目前在血液和CSF中都能可靠地測量的生物標(biāo)志物是Aβ、P-Tau、NfL和GFAP：①血液：血漿Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②體液：腦脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP；③影像：MTA-MRI、MRI、Aβ-PET、FDG-PET、Tau-PET；④基因測序：致病基因（APP、PSEN1或PSEN2）、易感基因（APOEε4等位基因）。在常用的AD檢測技術(shù)中，神經(jīng)影像及腦脊液技術(shù)成熟度較高，但前者單價較高且早期診斷效果差，后者侵入性強且不適宜大范圍推廣。通過化學(xué)發(fā)光/酶聯(lián)免疫/質(zhì)譜方法的外周血檢查技術(shù)有待進一步成熟，但具有較好的早期診斷效果及低單價，有望隨著技術(shù)迭代逐步成為AD診斷主要方式并大范圍推廣。診斷方法靈敏性特異性檢測侵入性早期診斷效果臨床推廣效果設(shè)備要求價格技術(shù)成熟度神經(jīng)影像學(xué)高低低差接受度高高高PET單次約1萬元，MRI單次約次約300元相對成熟腦脊液（CSF）高高(85%-90%)高(腰椎穿刺)中接受度高中中(1000-3000元)相對成熟外周血檢查低中低高接受度低高(化學(xué)發(fā)光/酶聯(lián)免疫/質(zhì)譜)低初期資料來源：頭豹研究院，中國銀河證券研究院行業(yè)深度報告請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公高端影像技術(shù)檢測為重要診斷方式，可用于區(qū)分癡呆類型及輔助評估AD病程。AD主要影像學(xué)輔助檢查方法包括電腦斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRl）、氫質(zhì)子磁共振波譜成像（1H-MRS）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET-CT）、單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT-CT）等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)。結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查一方面可協(xié)助排除腦膜瘤、硬膜下出血等其他腦部疾病或癡呆亞型，另一方面可用于預(yù)測從輕微認知失調(diào)到阿爾茨海默癥的轉(zhuǎn)變；Aβ-PET、tau-PET等功能影像學(xué)檢查可顯示標(biāo)記物質(zhì)在腦中分布情況，進而輔助判斷評估AD風(fēng)險及病程。▲CT平掃：診斷作用主要體現(xiàn)在排除其他疾病及評估并發(fā)癥。據(jù)CT平掃結(jié)果基礎(chǔ)研究統(tǒng)計，AD多出現(xiàn)皮質(zhì)萎縮、腦溝增寬、海馬內(nèi)側(cè)腦脊液池增寬現(xiàn)象，但部分VD及FTLD具有相似發(fā)生率，故統(tǒng)計學(xué)意義相對受限。因此CT對阿爾茨海默病具有一定診斷價值，但囿于清晰度及鑒別能力較低，AD特征性病理變化無法在CT圖像上直接觀察到，故CT掃描往往用作初步排除性檢查。資料來源：惠瑞等《基于深度學(xué)習(xí)的CT腦影像分類方法用于阿爾茨海默病的初步篩查》，中國銀河證券研究院為內(nèi)側(cè)顥葉扣帶回后部、顳頂葉皮質(zhì)輕微萎縮，其中以顥葉內(nèi)側(cè)萎縮、全腦皮層萎縮為代表，可作為早期癡呆特異及敏感診斷，并在一定程度上可與VD及FTLD區(qū)分。因此MRI可輔助醫(yī)生對患者腦部結(jié)構(gòu)評估及病理特征觀察，進而實現(xiàn)AD診斷及病情進展估計，常用作AD早期診斷首選檢查。資料來源：Alzheimer病的MRI定量研究，中國銀河證券研究院行業(yè)深度報告請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公▲1H-MRS：通過檢測腦部特定代謝物含量異常判斷AD風(fēng)險。單體素1H-MRS能檢測出腦內(nèi)代謝物NAA、Cho、Cr、MI等。NAA被認為只存在于神經(jīng)元和軸突，是反映神經(jīng)元活性的特異性指標(biāo)。Cho可反映細胞膜損害。Cr在體內(nèi)穩(wěn)定作為內(nèi)參評價其它各代謝物變化。MI被認為是反映細胞毒性水腫神經(jīng)膠質(zhì)增生。研究表明，AD患者在額葉及扣帶回后部出現(xiàn)MI/Cr增高、突出波譜改變?yōu)轭~葉皮層和海馬區(qū)NAA明顯降低?！鳳ET-CT：具備PET和CT功能并有機整合，同時形成功能代謝和解剖形態(tài)成像，可提供更豐富病變信息，但價格昂貴且可開展醫(yī)院有限。PET-CT通過應(yīng)用不同示蹤劑，能無創(chuàng)性在分子和細胞水平對不同生物標(biāo)志物進行定位和定量，從多個角度反映AD患者病理改變情況。PET-CT在AD診斷中仍存一定局限性，主要體現(xiàn)在：一方面PET-CT無法精準(zhǔn)評估AD病人病情嚴(yán)重程度，另一方面無法確鑿性判斷AD，此外單次影像價格一般超1萬元且僅有少部分醫(yī)院具有相關(guān)設(shè)備，推廣難度加大。目前基于三種靶標(biāo)的經(jīng)典PET顯像已用于臨床：①Aβ-PET：體現(xiàn)Aβ在腦中分布情況；②tau-PET：測定病理性錯誤折疊Tau蛋白；③FDG-PET：測量腦中葡萄糖代謝水平。資料來源：惠瑞等《基于深度學(xué)習(xí)的CT腦影像分類方法用于阿爾茨海默病的初步篩查》，中國銀河證券研究院▲SPECT-CT：同時提供精確病變解剖結(jié)構(gòu)和功能、代謝改變信息。SPECT-CT為單光子發(fā)射型計算機斷層顯像儀和CT聯(lián)合應(yīng)用的多模態(tài)影像設(shè)備，該設(shè)備需在人體提前引入放射性藥物，經(jīng)轉(zhuǎn)運和代謝后，運用SPECT機對病變部位放射性濃度監(jiān)測，利用計算機進行成像，與正常部位進行對比，具有準(zhǔn)確度高的優(yōu)點。請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公神經(jīng)影像學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈主要包括設(shè)備及顯像劑，國產(chǎn)化率提升空間較大。設(shè)備方面：①CT：國產(chǎn)化率相對較高，國產(chǎn)銷售數(shù)量已超過進口廠商。2022年聯(lián)影醫(yī)療以26.82%的銷售數(shù)量份額居于榜首，但從金額來看，仍以22.32%的份額低于占據(jù)28%份額的GE。②MRI：2022年國內(nèi)銷量約2,000臺，配置證放開后超導(dǎo)磁共振取代永磁磁共振的確定性強，高端3.0T超過1.5T成為新主力，但目前3.0T進口廠商份額相對較高，西門子、GE醫(yī)療分別以33.3%、24.7%的份額位居第一、第二，聯(lián)影醫(yī)療以23.3%的份額居于第三位，1.5T磁共振市場中國產(chǎn)廠商份額較高（聯(lián)影醫(yī)療24.9%）。③PET-CT：2022年，我國各級醫(yī)療機構(gòu)共配置PET/CT不到200臺，國產(chǎn)品牌占據(jù)半壁江山，據(jù)衛(wèi)健委《2018—2020年大型醫(yī)用設(shè)備配置規(guī)劃數(shù)量分布表(調(diào)整后)》，計劃十四五前，全國規(guī)劃配置884臺PET/CT（其中新增551臺）。從2022年市場份額 醫(yī)療（21.6%）分別占據(jù)前三位。資料來源：2022年CT公開招標(biāo)采購數(shù)據(jù)，中國銀河證券研究院資料來源：醫(yī)工研習(xí)社，中國銀河證券研究院資料來源：醫(yī)工研習(xí)社，中國銀河證券研究院資料來源：2022年CT公開招標(biāo)采購數(shù)據(jù)，中國銀河證券研究院資料來源：醫(yī)工研習(xí)社，中國銀河證券研究院資料來源：醫(yī)工研習(xí)社，中國銀河證券研究院請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公從設(shè)備單價來看，國產(chǎn)16排CT＜400萬元，進口產(chǎn)品約4-500萬元；MRI（3.0T）單價＞1,500萬元；PET-CT單機價格＞1,000萬元。顯像劑方面：海外獲批顯像劑：①Aβ-PET：最早的Aβ-PET顯像劑是11C標(biāo)記的匹茲堡B復(fù)合物，此外②Tau-PET：2020年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一款可與tau蛋白結(jié)合的顯像劑18F-flortaucipir（商品名Tauvid，禮來該產(chǎn)品可通過PET檢測tau積聚及其在大腦分布。中國獲批顯像劑：①Aβ-PET：國內(nèi)的先通醫(yī)藥于2017年獲Neuraceq中國開發(fā)和銷售授權(quán)，2023年9月15日，其歐韋寧氟[18F]貝他苯注射液率先獲NMPA批準(zhǔn)，是國內(nèi)首個獲批用于AD診斷的Aβ-PET顯像劑。②Tau-PET：2020年，新旭醫(yī)藥的Tau-PET示蹤劑18F-APN-1607的臨床試驗申請獲得NMPA受理。③其他PET顯像劑：東誠藥業(yè)、中國同輻和江蘇華益擁有18F-FDG（18F-脫氧葡萄糖）生產(chǎn)銷售批文。表13：國內(nèi)外PET顯像劑獲批情況種類海外國內(nèi)試劑公司獲批時間試劑公司獲批時間Aβ-PETAmyvid（F-florbetapir）禮來Vizamyl（F-GE醫(yī)療florbetaben）先通醫(yī)藥（國內(nèi)首個獲批的Aβ-PET顯像劑）florbetaben）歐洲生命分子成像公司Tau-PETTauvid（F-flortaucipir）禮來F-APN-1607新旭醫(yī)藥2020年獲批開展臨床III期試驗資料來源：各公司公告，中國銀河證券研究院種類核素藥物PET-CTF-FDG氟代脫氧葡萄糖氟化鈉(F-NaFI)Tau蛋白正電子攝影示蹤劑SPECT锝[99mTc]標(biāo)顯像劑注射用亞錫替曲膦資料來源：東誠藥業(yè)公司公告，中國銀河證券研究院請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公（三）體外診斷：生物標(biāo)志物精準(zhǔn)檢測標(biāo)準(zhǔn)較高，高端診斷試劑市場血液和腦脊液為AD體外診斷主要樣本，但分別面臨難采樣、豐度低問題。據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）公布的最新AD診斷指南草案，生物標(biāo)志物主要分為三大類：1）核心生物標(biāo)記物：Aβ、tau蛋白；2）其他神經(jīng)退行性疾病非特異性生物標(biāo)志物：神經(jīng)元變形/損傷、炎癥/免疫相關(guān)；3）非病理生物標(biāo)志物。常用的體液及對應(yīng)標(biāo)注物主要包括：①血液：血漿Aβ42/40、P-tau217、P-tau181、NfL、GFAP；②體液：腦脊液Aβ42、Aβ42/Aβ4P、P-tau217、P-tau181、T-tau、NfL、GFAP。從樣本形式來看，腦脊液檢查具有較高診斷準(zhǔn)確性，MCI期敏感度和特異性可達85-90%，但活體腦組織取易采集、易于重復(fù)取樣，但同時具有低豐度、檢測靈敏度要求極高的特點。診斷方法特點優(yōu)點缺點酶聯(lián)免疫（ELISA）檢測AD標(biāo)志物的經(jīng)典方法臨床上廣泛使用無多路復(fù)用能力，需要大量樣單分子陣列（Simoa）一種數(shù)字ELISA，通過以數(shù)字方式確定分析物濃度，而不測量總模擬信號自動化，高通量，可以在非常低的濃度下測量蛋白質(zhì)，比傳統(tǒng)方法靈敏度高1000倍價格高，耗時長免疫沉淀質(zhì)譜法譜質(zhì)譜（LC-MS）結(jié)合了免疫沉淀和質(zhì)譜法基于質(zhì)譜法(MS)的方法具有更高的精度價格高，不能廣泛大量使用Elecsys免疫分析基于抗體的技術(shù)，在干凈的血漿上進行，不需要任何清理或預(yù)處理步驟。實驗室間和批次間的可變性低。完全自動化，高通量，高精密度，可靠性高價格高，不能很好的檢測小分子一種電化學(xué)發(fā)光技術(shù)超靈敏檢測，多路復(fù)用，與ELISA一致性高，動態(tài)范圍更寬價格昂貴，不能廣泛大量使用，重復(fù)性差中國銀河證券研究院AD診斷市場空間廣闊，國內(nèi)試劑盒集中在外周血抗體檢測。據(jù)頭豹研究院測算，2020年中國AD診斷市場規(guī)模已由2016年的191.3億元上升至217.5億元，并有望于2025年增長至260.2億元，老齡化加深、預(yù)期壽命提升是市場規(guī)模提升的主要驅(qū)動力，隨著疾病關(guān)注度提升推動定期篩查意識增強，遠期AD診斷市場規(guī)模有望達到千億元以上。近年國內(nèi)獲批較多血液AD檢測試劑盒及部分基于尿液樣本的AD檢測試劑盒，診斷技術(shù)多為化學(xué)發(fā)光、免疫層析、酶聯(lián)免疫等，但傳統(tǒng)免疫法相對檢測范圍窄、靈敏度低、易受蛋白結(jié)合干擾（存在交叉反應(yīng)）、通量低、新型標(biāo)志物拓展困難，故未來精準(zhǔn)度、靈敏性提升是外周血檢測推廣的關(guān)鍵所在。質(zhì)譜法/單分子免疫檢測或為未來AD診斷技術(shù)的更優(yōu)解。1）質(zhì)譜法：質(zhì)譜法可在個體早期識別AD方面具有更高精度，與免疫法相比具有靈敏度高、低值結(jié)果穩(wěn)定、特異性高（預(yù)處理去除干擾蛋白）、可實現(xiàn)多物質(zhì)同時檢測、通量高、新標(biāo)志物開發(fā)潛力大等優(yōu)點。2）單分子免疫檢測：靈敏度性能高于傳統(tǒng)免疫檢測1,000倍以上，被認為是下一代免疫檢測技術(shù)，是開發(fā)低豐度新型生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵工具。目前市面暫無顯著領(lǐng)先產(chǎn)品，AD診斷試劑競爭格局較好。從已獲批產(chǎn)品來看，AD獲證產(chǎn)品多集中采用傳統(tǒng)免疫平臺，未來隨著更精準(zhǔn)的質(zhì)譜法等試劑盒獲批、聯(lián)合檢測法應(yīng)用、更多AD治療藥物獲批，AD診斷行業(yè)發(fā)展?jié)摿薮螅袌隹臻g或?qū)⑦M一步擴容。請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公批準(zhǔn)日期注冊證編號注冊人名稱產(chǎn)品名稱檢測樣本2023-09-21皖械注準(zhǔn)20232400178安徽伊普諾康生物技術(shù)股份有限公司人β淀粉樣蛋白1-42檢測試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）血液2023-09-21皖械注準(zhǔn)20232400179安徽伊普諾康生物技術(shù)股份有限公司人磷酸化Tau-181蛋白檢測試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）血液2023-09-21皖械注準(zhǔn)20232400177安徽伊普諾康生物技術(shù)股份有限公司阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白檢測試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）尿液2023-08-31湘械注準(zhǔn)20232400815湖南永和陽光生物科技股份有限公司β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）測定試劑盒（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）血液2023-08-31湘械注準(zhǔn)20232400816湖南永和陽光生物科技股份有限公司磷酸化tau-181蛋白（p-tau-181）測定試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）血液2023-07-28蘇械注準(zhǔn)20232400135南京嵐煜生物科技有限公司阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白檢測試劑盒（干式熒光免疫層析法）尿液2023-07-26蘇械注準(zhǔn)20232400087南京嵐煜生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白1-42檢測試劑盒（干式熒光免疫層析法）血液2023-07-26蘇械注準(zhǔn)20232400086南京嵐煜生物科技有限公司人磷酸化tau-181蛋白檢測試劑盒（干式熒光免疫層析法）血液2023-07-19湘械注準(zhǔn)20232400631湖南常津生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫法）血液2023-07-05桂械注準(zhǔn)20232400138廣西艾珉生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白1-42檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）血液2023-07-05桂械注準(zhǔn)20232400139廣西艾珉生物科技有限公司人磷酸化tau-181檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）血液2023-06-16桂械注準(zhǔn)20232400120廣西艾珉生物科技有限公司阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）尿液2023-05-22津械注準(zhǔn)20232400120天津鴻宇泰生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白（Aβ1-42）測定試劑盒（磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析法）血液2023-05-22津械注準(zhǔn)20232400121天津鴻宇泰生物科技有限公司人磷酸化P-tau-181測定試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法）血液2023-05-15湘械注準(zhǔn)20232400418彩科（長沙）生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）檢測試劑盒（數(shù)字酶聯(lián)免疫法）血液2023-05-15湘械注準(zhǔn)20232400417彩科（長沙）生物科技有限公司人磷酸化Tau-181蛋白（pTau-181）檢測試劑盒（數(shù)字酶聯(lián)免疫法）血液2023-05-12津械注準(zhǔn)20232400101天津鴻宇泰生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白（Aβ1-42）/人磷酸化P-tau-181測定試劑盒（熒光免疫層析法）血液2023-03-27湘械注準(zhǔn)20232400284長沙紐康度生物科技有限公司S100-β蛋白（S100-β)/神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）/膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）/泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）/白介素6（IL-6）/磷酸化tau蛋白（P-tau)聯(lián)合檢測試劑盒（免疫熒光層析法）血液2023-01-10贛械注準(zhǔn)20232400002江西賽基生物技術(shù)有限公司Aβ1-42/Aβ1-40/T-Tau/p-Tau-181/α-synuclein聯(lián)合檢測試劑盒(流式熒光發(fā)光法)血液2022-07-06湘械注準(zhǔn)20202401261湖南乾康科技有限公司尿液β淀粉樣蛋白檢測試劑盒（膠體金側(cè)向免疫層析法）尿液2021-12-29閩械注準(zhǔn)20212400265福建億彤生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）檢測試劑盒（熒光免疫層析法）血液2021-12-29閩械注準(zhǔn)20212400265福建億彤生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白1-42檢測試劑盒（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）血液2021-05-26湘械注準(zhǔn)20212400829湖南仁邁生物科技有限公司β淀粉樣蛋白1-42測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）血液2021-04-20閩械注準(zhǔn)20212400117福建億彤生物科技有限公司人β淀粉樣蛋白法）1-42（Aβ1-42）檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫血液2021-04-20閩械注準(zhǔn)20212400119福建億彤生物科技有限公司人磷酸化tau-181蛋白檢測試劑盒（酶聯(lián)免疫法）血液2021-04-08粵械注準(zhǔn)20212400562深圳市安群生物工程有限公司阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白（AD7C—NTP）測定試劑盒（熒光層析法）尿液2021-04-08粵械注準(zhǔn)20212400561深圳市安群生物工程有限公司阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白（AD7C—NTP）測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）尿液2021-01-06粵械注準(zhǔn)20212400023深圳市安群生物工程有限公司β淀粉樣蛋白1—42（Aβ1—42）測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法血液除以上主流診斷方式外，臨床中其他檢查方式包括：1）電生理檢查：AD患者腦電圖主要表現(xiàn)為α波幅降低，頻率并無明顯減慢，部分AD患者腦電圖存在高波幅的δ波、θ波和（或）低頻β波，P400及N400可出現(xiàn)波幅減低及潛伏期延長，但診斷的特異性較低。2）基因?qū)W檢測：通過組合的基因標(biāo)志物預(yù)測個體AD易感性，AD患者腦內(nèi)存在廣泛微小RNA（miRNA）表達失調(diào)。請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公（四）主要上市公司及相關(guān)診斷產(chǎn)品▲金域醫(yī)學(xué)（603882.SH已形成完整AD全病程檢測服務(wù)，協(xié)助臨床實現(xiàn)AD全病程管理。2022年，金域醫(yī)學(xué)率先推出外周血p-Tau181檢測項目，基于超靈敏單分子免疫平臺及化學(xué)發(fā)光平臺，僅需少量外周血樣本，即可進行阿爾茨海默病早篩，減輕老年人有創(chuàng)采樣負擔(dān)，有效提高篩查率，助力AD防治前移。隨著p-Tau181檢測服務(wù)引入，公司已形成完整AD全病程檢測服務(wù)，可提供阿爾茨海默病Aβ42、Aβ40、Aβ42/40比值、tau蛋白，神經(jīng)絲輕鏈蛋白Nfl、APOE基因多態(tài)性等多個項目，覆蓋AD診療全流程，協(xié)助臨床實現(xiàn)AD全病程管理。應(yīng)用場景項目名稱檢測平臺樣本需求AD風(fēng)險檢測阿爾茨海默病易感基因APOE多態(tài)性檢測熒光PCR法外周血AD早篩檢測p-tau181檢測單分子免疫陣列分析外周血化學(xué)發(fā)光法外周血阿爾茨海默病外周血四項（p-tau181、Aβ40、Aβ42、Aβ42/Aβ40比值)單分子免疫陣列分析外周血阿爾茨海默病外周血五項（p-tau181、Aβ40、Aβ42、Aβ42/Aβ40比值、NfL）單分子免疫陣列分析外周血阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(AD7C-NTP)化學(xué)發(fā)光法尿液腦損傷檢測神經(jīng)輕絲鏈蛋白NfL單分子免疫陣列分析外周血膠質(zhì)纖維酸性蛋白GFAP單分子免疫陣列分析外周血AD診斷檢測阿爾茨海默病輔助診斷四項(Aβ1-42、Aβ1-40、AB1-42/AB1-40、T-Tau、P-Tau)酶聯(lián)免疫吸附法腦脊液阿爾茨海默病輔助診斷五項(Aβ1-42、Aβ1-42/Aβ1-40T-Tau、P-Tau、ApoE基因型)酶聯(lián)免疫吸附法、熒光PCR法腦脊液、外周血資料來源：金域醫(yī)學(xué)公司官網(wǎng)，中國銀河證券研究院APOE等基因。檢測平臺：IP-LC-MS/MS、單分子免疫檢測、酶聯(lián)免疫法項目名稱檢測平臺樣本需求阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白(AD7c-NTP)化學(xué)發(fā)光法尿液阿爾茨海默癥4項（Aβ1-42,Aβ1-40,t-Tau,p-Tau）酶聯(lián)免疫吸附法腦脊液阿爾茨海默癥4項+281AD相關(guān)基因酶聯(lián)免疫吸附法+測序腦脊液、外周血阿爾茨海默癥2項檢測+癡呆與認知障礙p酶聯(lián)免疫吸附法+測序外周血阿爾茨海默癥個性化用藥3基因檢測核酸質(zhì)譜法外周血資料來源：迪安診斷公司官網(wǎng)，中國銀河證券研究院請務(wù)必閱讀正文最后的中國銀河證券股份有限公▲熱景生物（688068.SH布局AD治療藥物及差異性檢測試劑盒，已在臨床前研究和開發(fā)取得較大進展。2023年7月19日，熱景生物發(fā)布公告稱，為進一步優(yōu)化公司業(yè)務(wù)布局，拓展公司在生物創(chuàng)新藥領(lǐng)域的發(fā)展戰(zhàn)略，公司擬聯(lián)合戰(zhàn)略投資企業(yè)舜景醫(yī)藥共同出資4,000萬元對智源生物進行增資，其中公司以自有資金3,500萬元對智源生物進行增資，增資后公司將持有智源生物23.13%股權(quán)。智源生物專注于生物創(chuàng)新藥和診斷試劑研發(fā)，其自主研發(fā)的具有獨特抗原表位的治療阿爾茲海默?。ˋD）的抗淀粉樣蛋白聚集體特異性抗體，已在臨床前研究和開發(fā)方面取得較大進展阿爾茨海默病(AD)檢測試劑方面，公司及參股公司智源醫(yī)藥均有布局，其中公司在AD檢測方面的檢測指標(biāo)主要為Tau蛋白系列檢測試劑盒，另有阿爾茨海默相關(guān)神經(jīng)絲蛋白（AD7c-NTP）檢測試劑盒、阿爾茨海默癥相關(guān)淀粉樣蛋白42（A2茨海）檢測試劑盒等在研，共4種。▲諾唯贊（688105.SH基于化學(xué)發(fā)光法的AD檢測項