抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥Anicholineserase-drugs-and-cholineserase-reacivaor

抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥Anticholinesterasedrugsandcholinesterasereactivator贛南醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室何蔚掌握：

1.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療

2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點(diǎn)教學(xué)要求第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程（真性膽堿酯酶）乙酰膽堿酯酶（假性膽堿酯酶）丁酰膽堿酯酶主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)終板突觸后膜的皺摺中聚集較多；也存在于膽堿能神經(jīng)元內(nèi)和紅細(xì)胞中。此酶特異性較高，對(duì)Ach作用最強(qiáng)，一個(gè)酶分子在1min內(nèi)可水解6×105分子Ach。在肝臟中合成，存在于血漿、肝、腎、腸中。對(duì)Ach的特異性較低，假性膽堿酯酶可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。酯解部位含有一個(gè)由絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性作用點(diǎn)和一個(gè)由組氨酸咪唑環(huán)構(gòu)成的堿性作用點(diǎn)，兩者通過(guò)氫鍵結(jié)合，增強(qiáng)了絲氨酸羥基的親核活性，使之易于與乙酰膽堿結(jié)合

AChE蛋白分子表面活性中心有兩個(gè)能與ACh結(jié)合的部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位。一、AChE的分子組成①ACh與AChE結(jié)合，形成復(fù)合物；②ACh的酯鍵斷裂，乙酰基轉(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸羥基上，生成乙?；疉ChE；③乙?；疉ChE迅速水解，分離出乙酸，并使AChE游離，使酶的活性恢復(fù)。二、AChE水解ACh的過(guò)程：第二節(jié)抗膽堿酯酶藥Anticholinesterasedrugs一、易逆性抗膽堿酯酶藥(一)作用機(jī)制：

其結(jié)構(gòu)中的季銨陽(yáng)離頭以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位結(jié)合，同時(shí)其分子中的羰基碳與酶的酯解部位絲氨酸羥基形成共價(jià)鍵結(jié)，合，生成膽堿酯酶和易逆性抗膽堿酯酶藥的復(fù)合物。屬易逆性，然后復(fù)合物又裂解生成的膽堿酯酶，酶的活性得以恢復(fù)；但水解速度較乙酰化膽堿酯酶的水解速度為慢。（二）易逆性抗膽堿酯酶藥一般特性1、藥理作用：

主要表現(xiàn)在對(duì)眼、骨骼肌、腺體、胃腸道和泌尿道平滑肌以及心血管系統(tǒng)等的作用?？s瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓1）眼：2）胃腸道：胃收縮，胃酸分泌

食管蠕動(dòng)，張力增加

小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動(dòng)

，腸內(nèi)容排出

3）骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭治療劑量:骨骼肌收縮力增強(qiáng)大劑量:肌纖維震顫、肌束震顫、肌張力下降。4）腺體和平滑肌作用增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率）收縮細(xì)支氣管收縮輸尿管平滑肌5）心血管系統(tǒng)對(duì)心血管的影響較膽堿激動(dòng)劑弱

作用機(jī)制：興奮神經(jīng)節(jié)、效應(yīng)器ACh受體

效應(yīng)：負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用、心輸出量下降2、臨床應(yīng)用:重癥肌無(wú)力腹氣脹和尿潴留青光眼競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量時(shí)解毒阿爾茨海默?。ˋD）(三)常用的易逆性抗膽堿酯酶藥1、新斯的明（neostigmine）

對(duì)骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強(qiáng)對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的作用對(duì)腺體、眼、支氣管平滑肌以及心血管系統(tǒng)等的作用較弱。骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭（作用最強(qiáng)）抑制神經(jīng)肌肉接頭的AChE；直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的NN受體；促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh。1）藥理作用重癥肌無(wú)力腹氣脹和尿潴留陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量時(shí)解毒2)臨床應(yīng)用:

副作用較小，過(guò)量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動(dòng)等，其M樣作可用阿托品對(duì)抗。禁用于機(jī)械性腸梗阻、泌尿道梗阻和支氣管哮喘患者。3)不良反應(yīng)和禁忌癥：2、毒扁豆堿(physostigmine，eserine依色林)

為叔胺類化合物。易通過(guò)粘膜吸收?？诜白⑸涠家孜?，易于透過(guò)血腦屏障。可逆性抑制膽堿酯酶的作用，吸收后在外周出現(xiàn)擬膽堿作用。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時(shí)可引起呼吸麻痹。主要局部用于治療青光眼，能縮小瞳孔，降低眼內(nèi)壓，收縮睫狀肌而引起調(diào)節(jié)痙攣等。由于收縮睫狀肌的作用較強(qiáng)，可引起頭痛。滴眼時(shí)應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥液流入鼻腔后吸收，引起中毒。3、依酚氯胺(edrophonium)抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng)顯效快，維持時(shí)間短特點(diǎn)

用途診斷重癥肌無(wú)力鑒別重癥肌無(wú)力治療過(guò)程中的用量作用與新斯的明相似，但較持久.用途重癥肌無(wú)力癥的治療，尤其是不能耐受斯的明或毒扁豆堿等的患者.4、安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)特點(diǎn)：作用時(shí)間較長(zhǎng)用途：無(wú)晶狀體畸形開(kāi)角型青光眼及對(duì)其他藥物治療無(wú)效的患者5、地美溴銨（demecariumbromide）特點(diǎn):起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)用途重癥肌無(wú)力麻痹性腸梗阻和術(shù)后尿潴留6、吡斯的明（pyridostigmine）

二、難逆性抗膽堿酯酶藥——有機(jī)磷酸酯類（一）中毒機(jī)制(1)急性中毒

（二）中毒表現(xiàn)輕度中毒：以M樣作用為主中度中毒：可以同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣作用嚴(yán)重中毒：除M樣和N樣作用以外，還有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(1)急性中毒Ⅰ.膽堿能神經(jīng)突觸（M樣癥狀）：①眼：瞳孔縮小，睫狀肌痙攣所致眼眉疼痛。②腺體：汗腺和唾液腺分泌增加引起出汗和流涎，嚴(yán)重者表現(xiàn)為大汗淋漓和口吐白沫。③呼吸道癥狀：胸腔緊縮感及呼吸困難。④胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉，嚴(yán)重者可致大便失禁。⑤泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮引起小便失禁。⑥心血管系統(tǒng)：表現(xiàn)為心率減慢和血壓下降。Ⅱ.膽堿能神經(jīng)肌肉接頭（N樣癥狀）：表現(xiàn)為肌無(wú)力，不自主肌束顫動(dòng)，并可導(dǎo)致肌肉麻痹。Ⅲ.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：表現(xiàn)為先興奮后抑制。(2)慢性中毒：

表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降，臨床體征為神經(jīng)衰弱癥候群、腹脹、多汗等。(1)預(yù)防：(2)急性中毒的治療：⑴迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收；⑵盡快使用解毒藥M受體阻斷藥阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥解磷定（三）中毒防治三、膽堿酯酶復(fù)活藥

是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均為肟類化合物。1、膽堿酯酶復(fù)活藥解毒作用機(jī)制恢復(fù)膽堿酯酶的活性：帶正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子結(jié)合，=N-O趨向磷?；疉ChE的磷原子，與磷?；纬晒矁r(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化AChE和解磷定復(fù)合物，后者裂解為磷?；饬锥?，AChE游離出來(lái)，恢復(fù)膽堿酯酶的活性。直接解毒：與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，保護(hù)未被結(jié)合的膽堿酯酶。3、不良反應(yīng)：解磷定對(duì)N樣作用的癥狀減輕明顯，對(duì)中樞昏迷也有一定療效，但是，其對(duì)M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。治療劑量解磷定毒性較?。粍┝枯^大時(shí)其本身也可以抑制膽堿酯酶，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷。2、臨床應(yīng)用：迅速解除有機(jī)磷酸酯類中毒時(shí)的M樣癥狀，緩解呼吸道和胃腸道平滑肌的興奮性；也能解除一部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀，使昏迷病人蘇醒。大劑量阿托品還具阻斷神經(jīng)節(jié)的Nn作用，從而對(duì)抗有機(jī)磷酸酯類的興奮神經(jīng)節(jié)的作用。但阿托品對(duì)Nm受體無(wú)效，因此不能制止骨骼肌震顫，對(duì)中毒晚期的呼吸肌麻痹也無(wú)效，也無(wú)復(fù)活膽堿酯酶作用，療效不易鞏固。因此須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用，對(duì)中度和重度中毒病例