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文檔簡介
第3
章藥物代謝動力學(xué)Chapter3Pharmacokinetics掌握簡單擴散及影響因素(特別強調(diào)藥物所處環(huán)境PH值和藥物解離度對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響),離子障的概念。吸收、首關(guān)消除、肝腸循環(huán)的概念。消除的概念,一級消除動力學(xué)的概念和特點,穩(wěn)態(tài)血藥濃度的概念。藥代動力學(xué)基本參數(shù):消除半衰期、生物利用度的概念、計算公式,理解其藥理學(xué)意義。熟悉被動轉(zhuǎn)運、主動轉(zhuǎn)運、易化擴散的概念及特點。肝藥酶概念及特性。藥物分布、再分布,血漿蛋白結(jié)合率,結(jié)合型藥物的特點,血腦屏障和胎盤屏障。藥物的生物轉(zhuǎn)化:藥酶抑制劑、藥酶誘導(dǎo)劑;藥物的排泄:腎臟排泄,膽汁排泄。零級消除動力學(xué)的概念、特點。表觀分布容積概念及意義;負(fù)荷量、清除率的含義。了解各種給藥途徑對藥物吸收的影響。
DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesOfDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationPharmacokinetics(3)metablism(4)Excretion藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)
Pharmacokinetics簡稱藥動學(xué),主要研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。
第一節(jié)
第二章
DrugTransport
藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運
一、藥物通過細(xì)胞膜的方式
簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散濾過簡單擴散
(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過
體內(nèi)大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式離子障iontrapping分子型極性低,親脂,可通過膜;離子型相反
特點:
轉(zhuǎn)運速度與脂溶度lipidsolubility成正比依靠濃度差,不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度
(pKa)有關(guān)pKa:藥物解離50%時容易的PH值
藥物被限制在使其變成離子的膜的那一側(cè),不可自由穿透。非離子型即分子型脂溶性好,可自由穿透。離子障iontrapping酸性藥
(Acidicdrug):HA
H++A
堿性藥
(Basicdrug):BH+
H++B(分子型)pH和pKa決定藥物分子解離多少
HAH+
A
HAHAA
A
H+
H+
OH-OH-H2OH2OA
A
H+
H+
Ka=
[H+][A
][HA]
pKa=pH-log
[A
][HA]
[A
][HA]
10pH-pKa=酸性藥:堿性藥:pH和pKa決定藥物分子解離多少
pKa-pH例題1在酸性尿液中弱酸性藥物:
a、解離多,再吸收多,排泄慢b、解離少,再吸收多,排泄慢
c、解離多,再吸收多,排泄快
d、解離多,再吸收少,排泄快
e、以上都不對例題2某堿性藥物的pka=9.8,如果增高尿液的ph,則此藥在尿中:
a、解離度增高,重吸收減少,排泄加快b、解離度增高,重吸收增多,排泄減慢c、解離度降低,重吸收減少,排泄加快d、解離度降低,重吸收增多,排泄減慢e、排泄速度并不改變黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4~8?(=10
10m),僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過,分子量>100者即不能通過水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道,受流體靜壓或滲透壓的影響2.濾過(Filtration)毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?,除蛋白質(zhì)外,血漿中的溶質(zhì)均能通過
3.主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)
逆濃度梯度,耗能特異性(選擇性)飽和性競爭性
需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運特點:4.易化擴散
(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體順濃度梯度,不耗能藥物的體內(nèi)過程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion
第二節(jié)ProcessofDrugintheBody藥物經(jīng)過給藥部位進(jìn)入直至排出機體的過程。包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion),即ADME。代謝和排泄都是藥物在體內(nèi)逐漸消失的過程,統(tǒng)稱為消除(elimination)。
(4)Excretion(3)metablism吸收
Absorption藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程TrueorFalse?靜脈給藥的吸收速度最快RoutesofAdministration不同給藥途徑的吸收速度排序:腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌注>皮下>口服>皮膚不同給藥途徑的吸收程度排序:吸入>舌下>直腸>肌注>皮下>口服>皮膚(1)口服給藥
(Oralingestion)吸收部位停留時間長,經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大,血流豐富pH5-8,對藥物解離影響小主要在小腸Amanwithanginahasnotunderstoodinstructionontheuseofglyceryltrinitratetablets.Heswallowstheminsteadofputtingthemunderhistongue.Thereisnotherapeuticbenefit.Comment:thisdrugissubjecttoextensivefirst-passmetabolism.硝酸甘油Clinicalsketch首關(guān)消除(Firstpasseliminaiton)
代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物FirstPassElimination
藥物在腸道吸收后,通過門脈進(jìn)入肝臟,部分藥物在通過腸黏膜及肝臟時被代謝,使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象首過消除高的藥物藥效下降多所以要加大劑量TrueorFalse?舌下給藥和直腸給藥可以完全避免首過消除TrueorFalse?舌下很大程度避免直腸一定程度避免
(2)注射給藥靜脈注射iv靜脈滴注ivindrop肌內(nèi)注射im:被動擴散+濾過吸收快而全皮下注射scApatientwithextensiveburnsisgivenintramuscularopiateforthepain.Hisbloodpressureisverylow.Adequatepainreliefisnotachievedforoverhalfanhour.Comment:musclebloodflowisreducedbyshock,andtherateofdrugabsorptioncanbeaffected.阿片Clinicalsketch(3)呼吸道吸入給藥(Inhalation)
氣體和揮發(fā)性藥物或極微細(xì)粉末吸收迅速(4)局部用藥經(jīng)皮給藥(Transdermal)
脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。
分布Distribution藥物吸收后通過血液循環(huán)到達(dá)機體各部位和組織的過程影響因素:血漿蛋白結(jié)合率器官血流量藥物與組織親和力體液的pH和藥物的解離度體內(nèi)屏障血漿蛋白結(jié)合率血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)DD+PDP可逆性、動態(tài)平衡、暫時失活、臨時儲庫特異性低、競爭結(jié)合、置換現(xiàn)象血漿蛋白過少或變質(zhì),蛋白結(jié)合率↓,易中毒EffectsofplasmaproteinbindingFreefraction:active,excreted,metabolizedthemorebinding,thelessactivedrugthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:“l(fā)ongerhalf-life”
DrugA:1000molecules99.9%bound
1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.
Effective
TOXIC
+
DrugBwith94%bound
90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbindingAmantakesphenytoinforhisepilepsy.Unknowntohim,hisplasmaalbuminfallsmarkedlyoverthenextfewweeks,withoutthedoseofphenytoinbeingchanged.Hedevelopsmarkedataxia.Clinicalsketch苯妥英癲癇共濟失調(diào)Comment:theclinicalrelevanceofplasmaproteinbindingisoftenmuchlessclearcutthaninthisexample.Here,thepatient’sataxiahasresultedfromanincreasesinthefreeconcentrationofphenytoin.Clinicalsketch與組織的親和力大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的,呈現(xiàn)一定的器官選擇性藥物的一種儲存現(xiàn)象不可逆的組織結(jié)合與藥物的不良反應(yīng)有關(guān)器官血流量與再分布藥物再分布redistribution血管心肝腦脂肪
藥物先分布于血流量大的組織器官,隨后向其他組織器官轉(zhuǎn)移的這種現(xiàn)象PH7.0PH7.4HAH+
A
H+
A
H+
A
H+
A
HAHAA
H+
H+
H+
H+
HA弱酸性藥物中毒時,堿化血液,弱酸性藥從腦→血,再腎排出弱堿性藥物中毒時則相反注射嗎啡過量中毒,給患者洗胃有無意義?思考特殊細(xì)胞屏障
某些器官組織特殊解剖結(jié)構(gòu)限制藥物轉(zhuǎn)運而形成特殊的屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)血眼屏障(blood-ocularbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血腦屏障在組織學(xué)上由血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障組成。高脂溶性藥物可通過脂質(zhì)膜轉(zhuǎn)運進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在腦膜炎或腦炎時,對藥物通透性可增加。Apatientwithmeningitisistreatedwithgentamicin.Theorganismisverysensitivetotheantibioticinvitro,butthepatientshowsnoimprovement.ClinicalsketchComments:thiswouldbeveryunacceptableclinicalpracticeandthepatientmaywelldie.Gentamicindoesnotreadilycrosstheblood-brainbarrier.腦膜炎慶大霉素血眼屏障循環(huán)血液與眼球內(nèi)組織液之間的屏障包括血房水屏障、血視網(wǎng)膜屏障等結(jié)構(gòu)使全身給藥時藥物在眼球內(nèi)難以達(dá)到有效濃度大部分眼病的有效藥物治療是局部給藥胎盤屏障胎兒胎盤絨毛與孕婦子宮血竇間的屏障。所有藥物均能從孕婦體內(nèi)通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi),只是程度、快慢差異。妊娠期應(yīng)盡量避免用藥,尤其對胎兒有影響的藥物,以策安全。3.代謝(生物轉(zhuǎn)化)Metabolism,Biotransformation藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變稱為生物轉(zhuǎn)化或藥物代謝主要器官肝臟PhaseI藥物結(jié)合藥物無活性
活性
或
藥物親脂
親水排泄
氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合
代謝步驟和方式藥物經(jīng)過代謝后均喪失活性TrueorFalse?THANKYOUSUCCESS2023/11/2954可編輯藥物代謝酶系
專一性酶是指催化作用選擇性很強、活性很高的酶。
非專一性酶主要指肝細(xì)胞的微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)(hepaticmicrosomalmixed-functionoxidasesystem,也稱為肝藥酶)。
肝藥酶即肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng),由70余種同功酶構(gòu)成,是一類非專一性酶,主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,參與數(shù)百種藥物的生物轉(zhuǎn)化。藥物氧化代謝(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1
CYP2A6
CYP2B6
CYP2E1
CYP3A4/5/7CYP2C19
CYP2C9
CYP2C8
Non-CYPenzymes
CYP2D6
細(xì)胞色素P450單氧化酶系主要特點
生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限變異性較大,個體差異大易受藥物誘導(dǎo)或抑制(藥物相互作用)Amanwithmoderatelyseverealcoholicliverdiseaseneedsflecainideforacardiacarrhythmia.TheclinicalteamconsultsAppendixoftheBNFandisadvisedtogivereduceddoses.ClinicalsketchComments:flecainideaccumulatesinpatientswithchronicliverdisease.氟卡尼能夠增強CYP酶活性的藥物稱為酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)。可產(chǎn)生兩種臨床后果:使治療效果增強或減弱。能夠減弱CYP酶活性的藥物稱為酶抑制劑(enzymeinhibiter)。可產(chǎn)生兩種臨床后果:使治療效果增強或減弱。酶誘導(dǎo)和酶抑制Ayoungwomanonthecontraceptivepillsisfoundtohavetuberculosis.Sheisstartedontreatmentandsufferscontraceptivefailuresoonafter.ClinicalsketchComments:itwouldbeunacceptablepracticetofailtowarnthewomanthatrifampicin(whichinducestheliverdrug-metabolisingenzymeCYP450)isverylikelytocausefailureofcontraception.避孕的結(jié)核病利福平4.排泄(Excretion)排泄途徑:腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等Filtration
ActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的途徑1.腎臟排泄
Renalexcretion影響腎臟排泄的因素改變尿液pH值可以明顯改變?nèi)跛嵝曰蛉鯄A性藥物的解離度,從而調(diào)節(jié)藥物重吸收程度經(jīng)腎小管主動分泌的藥物,如果將由同一載體轉(zhuǎn)運藥物合用時,可發(fā)生競爭性抑制(competitiveinhibition)現(xiàn)象(丙磺舒+青霉素)Apatientisgivendigoxinforatrialfibrillation.Hehasimpairedrenalfunction.Nomeasurementsofdigoxinconcentrationaremade,andthepatientdevelopscompleteheartblock.Clinicalsketch房顫傳導(dǎo)阻滯Comment:digoxiniseliminatedunchanged,andaccumulatesinrenalimpairment.Therapeuticdrugmonitoringismandatory,andthiscaseillustratesaverylowstandardofclinicalpractice.ClinicalsketchLiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄
肝腸循環(huán)hepato-enteralcirculation
有的藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中,經(jīng)膽汁排泄到小腸后被腸道細(xì)菌水解成為游離藥物,又被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門靜脈重新進(jìn)入全身循環(huán)的這種現(xiàn)象Ayoungwomanonalow-dosecombinedoralcontraceptivepillwentonholidaytoStPetersburgwithherboyfriend.Shehadreadthatmanypeoplecatchgastroenteritisinthisdestinationandsoughtadvicefromherdoctor.Heprescribeddoxycylineandadvisedhertotakethisthroughouther3-weeksstay.Uponherreturn,shebecameconcernedthatshemaybepregnantanddidapregnancytest:itwaspositive.Clinicalsketch胃腸炎多西環(huán)素Oralcontraceptivesteroidsaregiveninverylowdosetoavoidadverseeffect.Relianceisplacedonenterohepaticcirculation.Thetetracyclines,bykillinggutbacteria,interruptthiscirculationandmaycausedrugfailure.Clinicalsketch四環(huán)素腸道排泄主要為未被吸收的口服藥物隨膽汁排泄到腸道的藥物由腸粘膜主動分泌排入腸道的藥物
肺排泄是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑影響因素:藥物的血中溶解度肺血流量呼吸速率其他途徑排泄許多藥物可通過唾液、乳汁、汗液、淚液排泄臨床意義:在臨床上就可測定唾液中的藥濃度來進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。弱堿性藥物在乳汁中可達(dá)較高濃度,通過哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)產(chǎn)生藥效或不良反應(yīng)。第三節(jié)房室模型
CompartmentModel是藥動學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率的差異,以實驗與理論相結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型是一種抽象地假設(shè)機體是一個不分具體器官或組織、只按藥物轉(zhuǎn)運速率劃分為不同房室的系統(tǒng)一室模型和二室模型一室模型onecompartmentmodel假定身體由一個房室組成,給藥后藥物立即均勻地分布于整個房室,并以一定的速率從該室消除單次靜注給藥時,時量(對數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除二室模型twocompartmentmodel假定身體由兩個房室組成,即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)單次靜注給藥時,時量(對數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第二章
第四節(jié)一、單次給藥0
20
40
60
80
100
120
0
2
4
6
8
10
Time(min)
Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服hrs
Plasmaconcentration
AUC
Areaundercurve
峰濃度(Cmax)一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達(dá)平衡
曲線下面積(AUC)單位:ng
h/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時間(Tmax)給藥后達(dá)峰濃度的時間,多為2(1-3)hrs藥物消除動力學(xué)EliminationKinetics
第二章
第五節(jié)體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化體內(nèi)某一部位的藥物減少速度dC/dt與該部位藥量C的關(guān)系符合:
dC/dt=-kCN(N≧0)一級消除動力學(xué)(Firstordereliminationkinetics)n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)(Zeroordereliminationkinetics)
n=0dC/dt=-kfirst-orderkinetics藥代動力學(xué)特征藥物的消除速率與當(dāng)時的藥量或濃度一次方成正比(恒比消除)C-t圖為指數(shù)衰減曲線,lgC-t圖為直線同一藥物t1/2恒定,與劑量無關(guān)(t1/2=0.693/k)
大多數(shù)藥物按此消除first-orderkineticsConcentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthefirst-orderkinetics.zero-orderkinetics藥代動力學(xué)特征藥物的消除速率與當(dāng)時的藥量或濃度無關(guān)(恒量消除)C-t圖為直線,lgC-t圖為指數(shù)衰減曲線
t1/2與初始的藥量或濃度有關(guān),并與之成正比(t1/2=C0/2k0),(劑量依賴半衰期)發(fā)生于體內(nèi)藥量相對過高時zero-orderkinetics
Concentration-timecurveandlogarithmconcentration-timecurveofthezero-orderkinetics.非線性消除
(米—曼氏速率)少部分藥物小劑量時以一級速率消除,而在大劑量時以零級速率消除。描述這類藥物的消除速率需要將兩種速率類型結(jié)合起來,通常以米-曼氏方程式描述,即Michaelis-Menten方程式。低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級
混合速率動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics
第二章
第六節(jié)半衰期(half-life,t1/2)血漿中藥物濃度下降一半所需的時間按一級速率消除的藥物t1/2為一恒定值按一級速率消除的藥物,單次給藥后,經(jīng)4~5個t1/2體內(nèi)藥量基本消除完畢;每間隔一個t1/2用藥一次,則給藥4~5個t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平會因年齡、合并用藥、疾病等因素而改變
穩(wěn)態(tài)血藥濃度
(Steady-stateconcentration)
多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life穩(wěn)態(tài)血藥濃度
屬于一級動力學(xué)消除的藥物,在恒量恒速重復(fù)多次給藥4~5個t1/2后,給藥量與消除量達(dá)到動態(tài)平衡,體內(nèi)藥物的總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài),曲線趨向平穩(wěn),此時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steadystateconcentration,Css),也稱為坪值(plateau)。穩(wěn)態(tài)濃度的意義其高低與給藥總量成正比其波動幅度與給藥間隔成正比達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時間與t1/2成正比靶濃度(targetconcentration)安全有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度(Css)維持量(Maintenanced
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