藥劑第十五章藥物制劑的設(shè)計(jì)

主要內(nèi)容1〕在處方前，全面掌握藥物的理化性質(zhì)、藥理學(xué)與藥物動力學(xué)特性；2〕根據(jù)藥物的性質(zhì)和臨床需要，結(jié)合臨床前研究結(jié)果，確定最正確的給藥途徑，并選擇適當(dāng)?shù)膭┬停?〕根據(jù)所確定劑型的特點(diǎn)，選擇適宜的輔料或添加劑；4〕采用適當(dāng)?shù)臏y試手段，考察制劑的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)，并根據(jù)結(jié)果，對處方和制備工藝進(jìn)行改進(jìn)、優(yōu)化或完善。第一節(jié)概述1.第二節(jié)制劑設(shè)計(jì)的根底2.一、給藥途徑和劑型確實(shí)定1．臨床用藥對給藥途徑與劑型的要求1〕口服給藥特點(diǎn)方便、平安。一般不能迅速起效。有些藥物對胃腸道有刺激性或在胃腸道降解失活。劑型：片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑以及溶液劑、混懸劑、乳劑等。3.口服給藥對劑型設(shè)計(jì)的要求：①在胃腸道吸收良好，制劑有良好的崩解、分散、溶出及吸收；②防止胃腸道的刺激作用；③克服首過作用；④具有良好的外部特征，如外觀、味道等；⑤適用于特殊用藥人群，如老年人、小兒等。4.2〕注射給藥特點(diǎn)起效快，吸收完全，迅速發(fā)揮藥理作用。使用不便，可能有疼痛或刺激性。劑型：溶液劑、混懸劑、乳劑及粉針劑等。溶液型注射劑速效混懸型注射劑長效注射用微球、脂質(zhì)體等特殊的混懸型注射劑靶向、長效或緩釋5.劑型設(shè)計(jì)的要求：①穩(wěn)定性②溶解性③平安性，無菌、無熱原，不會引起溶血等⑤刺激性6.3〕皮膚給藥特點(diǎn)：給藥方便、平安、緩和，并可隨時(shí)根據(jù)需要中斷給藥。劑型：軟膏劑、凝膠劑、洗劑、搽劑以及氣霧劑、噴霧劑、貼劑、硬膏劑等。7.對制劑的要求：①與皮膚有較好的親和性、鋪展性或粘著性；②根本不影響皮膚的正常作用；③對皮膚無明顯的刺激作用；④考慮不同用藥目的及用藥部位的影響等。8.4〕粘膜及腔道給藥局部治療：眼、鼻腔、口腔、耳道、陰道及直腸等全身治療：口腔、鼻腔、直腸及陰道等常用劑型：滴劑、軟膏劑、氣霧劑與噴霧劑、膜劑等，直腸、陰道及口腔給藥還可以采用栓劑、片劑等劑型。特點(diǎn)：給藥面積小、粘膜較敏感易受刺激、粘膜通透性好。要求：制劑體積小、劑量小、刺激性小。9.2．藥物的理化性質(zhì)對給藥途徑與劑型的要求1〕藥物的溶解度易溶于水的藥物：各種途徑給藥難溶于水的藥物：溶出2〕藥物的脂溶性油/水分配系數(shù)，油相通常為正辛醇。油/水分配系數(shù)適中，藥物透過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收就越容易。3〕藥物的穩(wěn)定性較穩(wěn)定的劑型，選擇適當(dāng)?shù)陌b。10.二、制劑設(shè)計(jì)的根本原那么1．平安性藥物制劑的平安性問題主要來源于藥物本身，也與制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。2．有效性藥物的有效性除了由藥物結(jié)構(gòu)決定外，還與劑型因素有關(guān)。3．穩(wěn)定性4．可控性質(zhì)量可控5．順應(yīng)性選擇適宜劑型、輔料及工藝，盡量降低本錢，簡化制備工藝11.三、劑型與藥物吸收1．固體制劑與藥物吸收吸收主要受到溶出過程和透過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程限制溶出過程——為脂溶性、溶出較慢藥物的限速步驟跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)——為水溶性好、溶出速率大藥物的吸收限速過程影響藥物吸收的劑型因素：1〕藥物的理化性質(zhì)；2〕藥物的不同固體劑型，一般來說，藥物溶出及吸收的順序?yàn)椋荷灸z囊劑＞片劑＞包衣片；3〕制劑的處方組成及添加劑。12.2．液體制劑與藥物吸收混懸劑、乳劑的吸收與粒子大小有關(guān)。血管內(nèi)給藥不存在吸收過程；肌內(nèi)注射吸收較迅速且完全；眼部給藥的溶液劑的吸收與粘度有關(guān)。3．皮膚、粘膜給藥制劑與藥物吸收影響吸收的主要因素：1〕膜的生理特性或皮膚狀態(tài)；2〕藥物的分子量、脂溶性；3〕吸收促進(jìn)劑；4〕給藥系統(tǒng)的性質(zhì)。13.四、制劑的評價(jià)與生物利用度1．毒理學(xué)評價(jià)

2．藥效學(xué)評價(jià)

3．藥物動力學(xué)與生物利用度研究生物利用度是評價(jià)制劑中藥物吸收的速度和程度。是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。14.第三節(jié)藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作一、任務(wù)和要求藥物的研制過程：藥理活性的篩選——毒理學(xué)及分析方法研究——處方前研究——處方與制備工藝研究——臨床研究——申報(bào)工作處方前研究的主要任務(wù)：1〕獲取藥物的相關(guān)理化參數(shù)及藥物動力學(xué)參數(shù)；2〕測定與處方有關(guān)的物理化學(xué)性質(zhì)；3〕考察藥物與輔料間的相互作用。15.二、文獻(xiàn)檢索——獲取參數(shù)的重要途徑搜索引擎〔Goole學(xué)術(shù)搜索；PubMed)光盤檢索IPA,Drugs&pharmacology,MEDLINECBMDISC,中國期刊光盤數(shù)據(jù)庫16.〔一〕溶解度和pKa藥物有機(jī)弱堿有機(jī)弱酸

溶解分子型離子型

藥物的pKapH條件

吸收三、藥物的理化性質(zhì)測定17.藥物吸收機(jī)理藥物分子型離子型生物膜血液藥物18.計(jì)算分子型、離子型藥物的方法

Henderson—Hasselbalch公式

弱酸性藥物：pH-pKa=log[A-]/[HA]弱堿性藥物：pKa-pH=log[BH+]/[B]分子型百分率的計(jì)算：弱酸性藥物：fu=1/[1+10pH-pKa]弱堿性藥物：fu=1/[1+10pKa

-

pH]19.判斷親脂性特性：

Ko/w=油中藥物濃度/水中藥物濃度

=正辛醇/水〔二〕分配系數(shù)

〔partitioncoefficient〕生物膜（類脂質(zhì)膜)親脂性藥物親水性藥物20.〔三〕熔點(diǎn)和多晶型〔Polymorphism〕

有的藥物結(jié)晶，由于晶格內(nèi)分子排列形式不同而存在一種以上的晶型，稱為多晶型現(xiàn)象。

穩(wěn)定型——溶解度小，熔點(diǎn)高

亞穩(wěn)定型——熔點(diǎn)低，溶解度高，溶解速度快

不穩(wěn)定型——易轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型21.

亞穩(wěn)定型：亞穩(wěn)定型

無定型

有利于制劑的制備提高生物利用度

易溶解

藥物溶解時(shí)不需克服結(jié)晶能

常溫下穩(wěn)定

22.

例如：口服新生霉素結(jié)晶型有效無定型無效溶解度大溶解度小23.研究多晶型藥物的方法

1.

溶出速度法2.

X-射線衍射法晶格排列3.

紅外分析法晶格排列能量改變紅外光譜4.

差示掃描熱分析法熱能與溫度的關(guān)系5.

熱臺顯微鏡雙折射現(xiàn)象和外表的變化

24.〔四〕吸濕性絕大多數(shù)藥物在RH30%～45%〔室溫下〕時(shí)吸濕性較低，在此條件下貯存的藥物較為穩(wěn)定。選擇適宜的輔料、工藝條件及包裝可在一定程度上防止或減少藥物的吸濕。25.〔五〕粉體學(xué)性質(zhì)粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性26.四、穩(wěn)定性研究影響藥物穩(wěn)定性的因素：熱、光、氧氣、水分、pH、輔料為制劑處方設(shè)計(jì)、輔料及附加劑的選擇、工藝條件的選擇等提供依據(jù)確定適宜的保管和貯存藥物的條件和方法以及適宜的包裝設(shè)計(jì)起重要的指導(dǎo)作用27.五、藥物配伍研究1．固體制劑的配伍研究將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，密閉置于室溫以及較高溫度〔如55℃〕，觀察其物理性質(zhì)的變化，同時(shí)用DSC、DTA、TLC或HPLC進(jìn)行分析，并與以上藥物和輔料在同樣條件下單獨(dú)保存的樣品進(jìn)行比照實(shí)驗(yàn)。熱分析法研究和預(yù)測藥物和輔料之間物理化學(xué)的相互作用。28.2．液體制劑的配伍研究1〕pH反響速度圖溶液和混懸液：在酸性、堿性、高氧環(huán)境以及參加絡(luò)合劑和穩(wěn)定劑時(shí)，不同溫度下的穩(wěn)定性。2〕液體制劑注射劑：藥物置于含有重金屬〔同時(shí)含有或不含絡(luò)合劑〕或抗氧劑〔在含氧或氮的環(huán)境中〕等附加劑的條件下研究?？诜幬镏苿?，藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑、外表活性劑和緩沖液等的配伍。29.第四節(jié)藥物制劑處方的優(yōu)化設(shè)計(jì)優(yōu)化過程包括1〕選擇可靠的優(yōu)化設(shè)計(jì)方案，以適應(yīng)線性或非線性模擬2〕建立效應(yīng)與因素之間的數(shù)學(xué)關(guān)系式，并通過統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)確保模型的可信度3〕優(yōu)化最正確工藝條件優(yōu)化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)省時(shí)，降低本錢以到達(dá)產(chǎn)品設(shè)計(jì)的要求提高最正確或近似最正確產(chǎn)品設(shè)計(jì)的可靠性提高和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量30.二、優(yōu)化法1．單純形優(yōu)化法2．拉氏優(yōu)化法3．效應(yīng)面優(yōu)化法4．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1〕析因設(shè)計(jì)：又稱析因試驗(yàn)，是一種多因素的交叉分組試驗(yàn)。2〕星點(diǎn)設(shè)計(jì)3〕正交設(shè)計(jì)：是一種用正交表安排的多因素多水平的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用普通的統(tǒng)計(jì)分析方法分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果。4〕均勻設(shè)計(jì)：多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，比正交設(shè)計(jì)法試驗(yàn)次數(shù)更少的優(yōu)點(diǎn)。應(yīng)用優(yōu)化技術(shù)成功的關(guān)鍵在于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。31.第五節(jié)新藥制劑的研究與申報(bào)藥品注冊申請包括：新藥申請、仿制藥申請和進(jìn)口藥品申請及其補(bǔ)充申請和再注冊申請。32.新藥申請：未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑的，按照新藥管理。仿制藥申請：生產(chǎn)已經(jīng)由國家藥品監(jiān)督管理局公布的正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊申請。進(jìn)口藥品申請：在境外生產(chǎn)的藥品在中國上市銷售的注冊申請。補(bǔ)充申請：新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的，以及新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓、進(jìn)口藥品分包裝、藥品試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正的注冊申請。33.1、化學(xué)藥品1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：〔1〕通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；〔2〕天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；〔3〕用拆分或者合成等方法制得的藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；〔4〕由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；〔5〕新的復(fù)方制劑；〔6〕已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：〔1〕已在國外上市銷售的制劑及其原料藥