藥劑學(xué)課件：第十九章 緩釋、控釋制劑

2023/12/3緩釋控釋制劑1第十九章緩釋、控釋制劑2023/12/3緩釋控釋制劑2十九章緩釋、控釋制劑（keypoints）一、緩釋、控釋制劑概述：緩釋、控釋制劑定義、特點(diǎn)、類型

釋藥原理（溶出，擴(kuò)散，溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合，滲透壓，離子交換）緩釋控釋制劑的設(shè)計(jì)：影響因素、設(shè)計(jì)（藥物選擇、設(shè)計(jì)要求、劑量計(jì)算、輔料）

2023/12/3緩釋控釋制劑3十九章緩釋、控釋制劑（keypoints）一、緩釋、控釋制劑處方和制備工藝：

骨架型（親水性凝膠、蠟質(zhì)類、不溶性骨架）

膜控型（微孔膜包衣、膜控釋小片、腸溶膜控釋片、膜控型小丸）

滲透泵片、植入劑

體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)2023/12/3緩釋控釋制劑4十九章緩釋、控釋制劑（keypoints）二、口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)

口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)：滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)、柱塞型定時(shí)釋藥膠囊

口服定位釋藥系統(tǒng)：胃定位、結(jié)腸定位2023/12/3緩釋控釋制劑5十九章緩釋、控釋制劑（keypoints）三、靶向制劑

概述（靶向給藥系統(tǒng)、分類、靶向性評(píng)價(jià)）

被動(dòng)靶向制劑：乳劑、脂質(zhì)體、微球、納米粒

主動(dòng)靶向制劑：修飾的藥物載體、前體藥物和藥物大分子復(fù)合物

物理化學(xué)靶向制劑：磁性、栓塞型、熱敏、pH敏感2023/12/3緩釋控釋制劑6第一節(jié)概述常規(guī)制劑，不論口服或注射，常一日給藥幾次，使用不便，而且血藥濃度起伏很大，有“峰谷”(peak-to-valley)現(xiàn)象／血藥濃度高時(shí)（峰），可能產(chǎn)生副作用，甚至中毒；低時(shí)（谷）可在治療濃度以下，以致不能發(fā)揮療效。緩釋、控釋制劑可較持久的傳遞藥物，減少用藥頻率，降低血濃峰谷現(xiàn)象，提高藥效和安全度。一般制劑與緩控釋制劑血藥濃度的差異？2023/12/3緩釋控釋制劑72023/12/3緩釋控釋制劑82023/12/3緩釋控釋制劑9第一節(jié)概述緩釋制劑（sustained-release

preparations）／系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑?？蒯屩苿╟ontrolled-releasepreparations）／系指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。何謂緩釋、控釋制劑？2023/12/3緩釋控釋制劑10

藥典有其定義(definite)：緩釋制劑／指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢的非恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔有所延長(zhǎng)的制劑?？蒯屩苿缚诜幬镌谝?guī)定溶劑中，按要求緩慢的恒速(permanentvelocity)或接近恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑。2023/12/3緩釋控釋制劑11第一節(jié)概述緩釋、控釋制劑近年來(lái)有很大的發(fā)展／主要是由于具有以下特點(diǎn)：（1）半衰期(half-life)短或需要頻繁給藥的藥物／采用緩釋或控釋制劑，可減少用藥次數(shù)，尤其適用于需長(zhǎng)期服藥的慢性患者，如心血管疾病、高血壓、哮喘等；（2）使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用；（3）可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。緩釋控釋制劑具有哪些特點(diǎn)？2023/12/3緩釋控釋制劑12第一節(jié)概述有一些藥物不能制成緩釋、控釋制劑／如劑量很大（>1g）、半衰期很短（<1h）、半衰期很長(zhǎng)（>24h）、不能在小腸下端有效吸收的藥物。哪些藥物不能制成緩控釋制劑？2023/12/3緩釋控釋制劑13

緩釋、控釋制劑不利的一面：1、在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能停止治療。有些國(guó)家增加緩釋制劑品種的規(guī)格，可緩解這種缺點(diǎn)，如硝苯地平有20、30、40、60mg等規(guī)格；2、緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；3、制備緩釋、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴口服緩控釋制劑的在學(xué)術(shù)上的特點(diǎn)：

避免或減小血藥濃度的波動(dòng)現(xiàn)象，提高藥物制劑的有效性和安全性；

減少每日用藥次數(shù)，提高病人用藥的順應(yīng)性。常規(guī)制劑、緩釋制劑與零級(jí)控釋制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線

口服緩控釋制劑的在商業(yè)上的特點(diǎn)：研究的周期較短，開發(fā)成功率較高；經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小，投資回報(bào)率高；技術(shù)含量高，便于市場(chǎng)宣傳。2023/12/3緩釋控釋制劑16第一節(jié)概述緩釋、控釋系統(tǒng)是發(fā)展最快的新型給藥系統(tǒng)一般采用片劑、膠囊劑和混懸劑口服給藥可控制：釋藥速度、釋藥部位、釋藥時(shí)間在該釋藥系統(tǒng)中／包含多種物理化學(xué)原理、新技術(shù)、新材料和新設(shè)備的應(yīng)用例如水凝膠骨架片、滲透泵片（滲透壓原理）等2023/12/3緩釋控釋制劑17

緩釋、控釋制劑主要有以下幾種類型：（1）骨架型(matrix)緩釋、控釋制劑：包括親水凝膠骨架片、蠟質(zhì)骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等；（2）膜控型(film-controlled)緩、控釋制劑：包括微孔膜包衣片、腸溶膜控釋片、膜控釋小片、膜控釋小丸等；2023/12/3緩釋控釋制劑18

緩釋、控釋制劑主要有以下幾種類型：（3）滲透泵(penetrated-pump)控釋制劑；（4）植入型(implantation)緩、控釋制劑；（5）透皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverycsystem)；（6）脈沖式釋藥系統(tǒng)(impulsingreleasesystem)或自調(diào)式釋藥系統(tǒng)(self-regulatingreleasesystem)。2023/12/3緩釋控釋制劑222023/12/3緩釋控釋制劑232023/12/3緩釋控釋制劑242023/12/3緩釋控釋制劑25一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩釋、控釋制劑主要有骨架型和貯庫(kù)型兩種／藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩、控釋制劑／兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。2023/12/3緩釋控釋制劑26（一）溶出原理（dissolutionprinciple）由于藥物的釋放受其溶出速度的限制，溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)通過減少藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達(dá)到長(zhǎng)效作用。2023/12/3緩釋控釋制劑27

具體方法如下：1、制成溶解度小的鹽或酯

2、與高分子化合物生成難溶性鹽

3、控制粒子大小

4、將藥物包藏于溶蝕性骨架

5、將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中2023/12/3緩釋控釋制劑28

具體方法如下：1、制成溶解度小的鹽或酯如青霉素的普魯卡因鹽或二芐基乙二胺鹽，藥效比青霉素鉀（鈉）鹽顯著延長(zhǎng)／醇類藥物經(jīng)酯化后水溶性減少，藥效延長(zhǎng)2023/12/3緩釋控釋制劑29

具體方法如下：2、與高分子化合物生成難溶性鹽鞣酸為高分子化合物，與生物堿類藥物可形成難溶性鹽，其藥效比母體藥物延長(zhǎng)／如甲基阿托品鞣酸鹽、丙咪嗪鞣酸鹽等海藻酸與毛果蕓香堿結(jié)合成的鹽在眼用膜劑中的藥效比毛果蕓香堿鹽酸鹽顯著延長(zhǎng)。堿性蛋白如魚精蛋白可與胰島素結(jié)合成溶解度小的魚精蛋白胰島素，加入鋅鹽成為魚精蛋白鋅胰島素，藥效可維持18～24h以上。2023/12/3緩釋控釋制劑30

具體方法如下：3、控制粒子大小難溶性藥物的顆粒直徑增加可使其吸收減慢。4、將藥物包藏于溶蝕性骨架（erodiblematrix）中一般是用脂肪、蠟類等物質(zhì)為主要基質(zhì)制成的緩釋片／藥物溶于或混合于這些基質(zhì)中，其釋放速度與脂肪酸酯被水解的難易有關(guān)／愈難水解，溶出愈慢2023/12/3緩釋控釋制劑31

具體方法如下：5、將藥物包藏于親水性膠體（hydrophiliccolloidal）物質(zhì)中指用親水膠體為骨架制成片劑／在體液中逐漸吸水膨脹，藥物逐漸擴(kuò)散到表面而溶于體液中／常用的親水膠體有甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、PVP、卡波普等2023/12/3緩釋控釋制劑32

以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入液體，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。主要有：1、水不溶性包衣膜2、含水性孔道的包衣膜

3、骨架型的藥物擴(kuò)散（二）擴(kuò)散原理(diffusionprinciple)2023/12/3緩釋控釋制劑33

緩、控釋制劑類型：1、水不溶性包衣膜／如乙基纖維素包制的微囊或小丸屬這類制劑；2、含水性孔道的包衣膜／乙基纖維素與甲基纖維素混合組成的膜材具有這種性質(zhì)，其中甲基纖維素其致孔作用；3、骨架型的藥物擴(kuò)散。2023/12/3緩釋控釋制劑34

緩、控釋制劑類型：膜控型緩釋、控釋制劑?？色@零級(jí)釋藥，釋藥速度可通過改變聚合物的性質(zhì)以符合各種藥物及其臨床治療的需要／其缺點(diǎn)是貯庫(kù)型制劑中所含藥量比常規(guī)制劑大得多，因此制備過程中的任何差錯(cuò)或損傷可因藥物貯庫(kù)的暴露而導(dǎo)致毒副作用；對(duì)于植入型的給藥系統(tǒng)，藥物釋放完后，必須將不溶性聚合物從體內(nèi)除去或取出。2023/12/3緩釋控釋制劑35

緩、控釋制劑類型：骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋放特點(diǎn)是不呈零級(jí)釋放，藥物首先接觸介質(zhì)，溶解，然后從骨架中擴(kuò)散出來(lái)，顯然，骨架中藥物的溶出速度必須大于藥物的擴(kuò)散速度／這一類制劑的優(yōu)點(diǎn)是制備容易，可溶于釋放大分子量的藥物。2023/12/3緩釋控釋制劑36利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法有:

緩、控釋的方法（1）包衣（2）制成微囊（3）制成不溶性骨架片劑（4）增加粘度以減少擴(kuò)散速度（5）制成植入劑（6）制成乳劑2023/12/3緩釋控釋制劑37

緩、控釋的方法（1）包衣

將藥物小丸或片劑用阻滯材料包衣；（2）制成微囊

使用微囊技術(shù)制備控釋或緩釋制劑是近些年來(lái)較新的方法／微囊膜為半透膜，在胃腸道中，水份可滲透進(jìn)入囊內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥物，形成飽和溶液，然后擴(kuò)散于囊外的消化液中而被機(jī)體吸收；（3）制成不溶性骨架片劑

常用材料有：無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡膠等／影響釋藥速度的主要因素：藥物的溶解度、骨架的孔率、孔徑和孔的彎曲程度等／水溶性藥物較適于制備這類片劑，藥物釋放完后，骨架隨糞便排出體外；2023/12/3緩釋控釋制劑38

緩、控釋的方法（4）增加粘度以減少擴(kuò)散速度

主要用于注射液或其他液體制劑／如明膠用于肝素，PVP用于胰島素、腎上腺素等;；（5）制成植入劑

植入劑為固體滅菌制劑／系將不溶性藥物熔融后倒入模型中形成，一般不加賦形劑，用外科手術(shù)埋藏于皮下，藥效可達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年；（6）制成乳劑

對(duì)于水溶性藥物，可將其溶液制成水／油型乳劑／以精制羊毛醇和植物油為油相，臨用時(shí)加入注射液，猛力振搖，即成水／油乳劑型注射劑／在體內(nèi)（肌內(nèi)），水相中的藥物向油相擴(kuò)散，再由油相分配到體液，因此有長(zhǎng)效作用。2023/12/3緩釋控釋制劑392023/12/3緩釋控釋制劑40（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合釋藥系統(tǒng)一般可歸納為溶出控制型和擴(kuò)散控制型。1、生物溶蝕型給藥系統(tǒng)

釋藥特性則很復(fù)雜，其骨架系統(tǒng)，不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來(lái)，而且骨架本身也處于溶解的過程，藥物擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度改變，因此釋藥動(dòng)力學(xué)很難控制，優(yōu)點(diǎn)是材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架。2023/12/3緩釋控釋制劑41（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合2、制備生物溶蝕型緩釋制劑的另一種方法是通過化學(xué)鍵將藥物和聚合物直接結(jié)合，藥物通過水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來(lái)／此類系統(tǒng)載藥量很高，而且釋藥速率較易控制。3、采用膨脹型控釋骨架／藥物溶于聚合物中，聚合物為膨脹型的／首先水進(jìn)入骨架，藥物溶解，從膨脹的骨架中擴(kuò)散出來(lái)，其釋藥速度很大程度上取決于聚合物膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。2023/12/3緩釋控釋制劑42（四）滲透壓原理滲透壓原理的片劑其構(gòu)造：片心(tabletcore)為水溶性藥物和水溶性聚合物等，外面用水不溶性的聚合物／如醋酸纖維素、乙基纖維素等包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥不能／在一端殼領(lǐng)開一細(xì)孔(micropore)／但與水接觸后，水即通過半滲透膜進(jìn)入片心，使藥物溶解成為飽和溶液(saturatedsolution)，滲透壓約為4053～5066kPa（體液滲透壓為760kPa），由于滲透壓的差別，藥物由細(xì)孔持續(xù)流出。滲透壓片劑構(gòu)造為何？什么是其藥物滲出原理？2023/12/3緩釋控釋制劑43（四）滲透壓原理滲透泵型片劑片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓／從小孔中流出的溶液與通過半透膜的水量相等，片芯中藥物未被完全溶解，則釋藥速率按恒速進(jìn)行；當(dāng)片芯中藥物逐漸低于飽和濃度，釋藥速率逐漸以拋物線式徐徐下降。滲透壓片劑構(gòu)造為何？什么是其藥物滲出原理？2023/12/3緩釋控釋制劑44此類系統(tǒng)一般有兩種不同類型第一種（A）片芯含有固體藥物與電解質(zhì)，遇水即溶解，電解質(zhì)可形成高滲透壓差。第二種（B）系統(tǒng)中，藥物以溶液形式存在于不含藥滲透芯的彈性囊內(nèi)，此囊膜外周圍為電解質(zhì)。兩種類型系統(tǒng)的釋藥孔都可為單孔或多孔。如圖17－2

滲透泵型片劑類型：2023/12/3緩釋控釋制劑452023/12/3緩釋控釋制劑462023/12/3緩釋控釋制劑47初級(jí)單室滲透泵片（EOP）釋藥模式圖片心=藥物+滲透活性物質(zhì)水水水

藥物溶液釋藥孔（Orifice)半透性衣膜CA2023/12/3緩釋控釋制劑49

單室（雙層）滲透泵片釋藥過程圖解2023/12/3緩釋控釋制劑50(actionofion-exchange)

由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上，當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過交換將藥物游離釋放出來(lái)。（五）離子交換作用2023/12/3緩釋控釋制劑512023/12/3緩釋控釋制劑52（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素1、理化因素2、生物因素（1）劑量大小（2）pKa、解離度和水溶性（3）分配系數(shù)（4）穩(wěn)定性（1）生物半衰期（t1／2）（2）吸收(adsorption)（3）代謝(metabolism)二、緩釋控釋制劑的設(shè)計(jì)2023/12/3緩釋控釋制劑531、理化因素（1）劑量大小

對(duì)于口服系統(tǒng)的劑量大小有一個(gè)上限，一般認(rèn)為0.5～1.0g的單劑量是常規(guī)制劑的最大劑量，緩釋制劑同樣適用。（2）pKa、解離度和水溶性

非解離型藥物易通過脂質(zhì)生物膜／而通過擴(kuò)散和溶出機(jī)制的給藥系統(tǒng)，其藥物的釋放可能取決于藥物在水性介質(zhì)中的溶解度／pH的環(huán)境也很重要，胃中呈酸性，小腸則趨向于中性／許多藥物吸收最多的部位仍是溶解度最小的區(qū)域2023/12/3緩釋控釋制劑541、理化因素（3）分配系數(shù)（partitioncoefficient）分配系數(shù)高的藥物，其脂溶性大，水溶性小，這類藥物由于能局限于細(xì)胞的脂質(zhì)膜中，通常能在機(jī)體內(nèi)滯留較長(zhǎng)的時(shí)間／分配系數(shù)很低的藥物，透過膜較困難，從而造成其生物利用度較差（4）穩(wěn)定性（stability）在胃中不穩(wěn)定的藥物，延長(zhǎng)其在胃腸道的整個(gè)運(yùn)行過程的釋放傳遞是有利的，或?qū)⒅苿┑尼屗幫七t至到達(dá)小腸后同樣有利／對(duì)在小腸不穩(wěn)定的藥物，采用緩釋制劑后，其生物利用度(bioavailability)可能降低2023/12/3緩釋控釋制劑552、生物因素（1）生物半衰期（t1／2）

口服緩釋制劑的目的是要在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持藥物的治療有效血藥濃度／因此藥物必須以與其消除速度相同的速度進(jìn)入血液循環(huán)／半衰期很短的藥物（小于1h）和半衰期長(zhǎng)的藥物（大于24h）一般不宜制成緩釋制劑;2023/12/3緩釋控釋制劑562、生物因素（2）吸收（adsorption）吸收速度常數(shù)低的藥物，不宜制成緩釋制劑／藥物通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收或局限于小腸某一特定部位，則制成緩釋制劑不利于藥物的吸收／對(duì)吸收差的藥物，可采取延長(zhǎng)其在胃腸道的滯留時(shí)間(retention-time)或采用吸收促進(jìn)劑;（3）代謝（metabolism）在吸收前有代謝作用的藥物，制成緩釋劑型，生物利用度均會(huì)降低。2023/12/3緩釋控釋制劑57（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1、藥物的選擇2、設(shè)計(jì)要求（1）生物利用度（bioavailability）（2）峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）之比3、緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算4、緩釋、控釋制劑的輔料2023/12/3緩釋控釋制劑581、藥物的選擇適用于半衰期在2～8h的藥物／其它如半衰期小于1h或大于12h的藥物、劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑。通常情況下，什么藥物適用于緩控釋制劑？什么藥物不適用于緩控釋制劑？2023/12/3緩釋控釋制劑592、設(shè)計(jì)要求（1）生物利用度（bioavailability）緩釋、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般在普通制劑80～120％／藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設(shè)計(jì)每12h服一次；在大腸也有吸收，則可考慮24h服一次／處方設(shè)計(jì)時(shí)選用合適的材料以達(dá)到較好的生物利用度（2）峰濃度（Cmax）與谷濃度（Cmin）之比

應(yīng)小于普通制劑／根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短、治療指數(shù)(therapyindex)窄的藥物，設(shè)計(jì)為12h／次；而半衰期長(zhǎng)或治療指數(shù)寬的藥物為24h／次。2023/12/3緩釋控釋制劑603、緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算關(guān)于緩釋、控釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量／如某藥普通制劑，每日2次，每次20mg，若改為緩釋、控釋制劑，可以每日1次，每次40mg／這是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)考慮，也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，當(dāng)涉及因素較多，如人種因素，計(jì)算結(jié)果僅供參考。

2023/12/3緩釋控釋制劑611）緩釋或控釋制劑零級(jí)釋放：式中：Dm＝CVktdDm－緩釋或控釋劑量；C－有效濃度；V－表觀分布體積；td－維持時(shí)間2）緩釋制劑一級(jí)釋放：式中：Dm＝CVk/krlkrl－一級(jí)釋放速度常數(shù)；其余同上。3）近似計(jì)算：式中：Dm＝X0(0.693/t1/2)tdX0－普通制劑劑量（1）僅含緩釋或控釋部分，無(wú)速釋部分的劑量計(jì)算2023/12/3緩釋控釋制劑62（2）既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分的劑量計(jì)算：以DT代表總劑量，Di代表速釋劑量，則；DT＝Di+Dm若緩釋部分沒有時(shí)滯，即緩釋部分與速釋部分同時(shí)釋放，速釋部分一般采用普通制劑的劑量X0,此時(shí)加上緩釋部分，則血藥濃度勢(shì)必過高，因此要進(jìn)行校正，設(shè)達(dá)峰時(shí)為Tmax，緩釋部分為零級(jí)釋放時(shí)：DT＝Di+Dm＝X0－CVkTmax+CVKtd2023/12/3緩釋控釋制劑63（2）既有緩釋或控釋部分，又有速釋部分的劑量計(jì)算：對(duì)于緩釋部分為一級(jí)釋放的制劑劑量的計(jì)算：DT＝(X0－DmkrlTmax)+kCV/krl近似計(jì)算：DT＝Di+Dm＝X0+X0ktd＝X0[1+(0.693/t1/2)td2023/12/3緩釋控釋制劑644、緩釋、控釋制劑的輔料輔料（賦形劑、附加劑）是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)／對(duì)于常規(guī)劑型、緩釋、控釋制劑及透皮吸收制劑、靶向給藥系統(tǒng)顯示其愈來(lái)愈重要的作用緩釋制劑中主要起緩釋作用的輔料多為高分子化合物／主要有阻滯劑（retardants）和增稠劑(thickener)緩釋制劑中主要起緩釋作用的輔料主要有哪些？2023/12/3緩釋控釋制劑654、緩釋、控釋制劑的輔料阻滯劑（retardants）的阻滯方式／有骨架型、包衣膜型和增粘作用等2023/12/3緩釋控釋制劑66

骨架型阻滯材料有：（1）溶蝕性骨架材料，常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等／可延滯水溶性藥物的溶解－釋放過程／也可作緩釋包衣材料（2）親水性凝膠骨架材料，有甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙基纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）、卡波譜、海藻酸鈉、脫乙酰殼多糖（殼聚糖）等（3）不溶性骨架材料，有乙基纖維素(EC)、聚甲基丙烯酸酯（EuRS,EuRL）、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙?。姿嵋蚁┕簿畚?、硅橡膠等2023/12/3緩釋控釋制劑67

包衣膜阻滯材料有：（1）不溶性高分子材料，如用做不溶性骨架材料的EC等；（2）腸溶性高分子，如醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、丙烯酸樹脂L、S型，較新的羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）等，主要利用其腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解2023/12/3緩釋控釋制劑68

什么是增稠劑？其緩釋機(jī)理如何？

增稠劑（thickener）是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度(viscosity)隨濃度而增大／根據(jù)藥物被動(dòng)擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴(kuò)散速度，延緩吸收，主要用于延長(zhǎng)液體藥劑的藥效／常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等2023/12/3緩釋控釋制劑69

增稠劑（thickener）控釋材料也多為高分子材料，就材料而言，與緩釋材料有許多相似之處／但它們與藥物結(jié)合或混合的方式或制備工藝不同，可表現(xiàn)不同控速釋藥的特性／不同給藥途徑所要求的控釋制劑的形式不同，所需控釋材料的種類、特性也有所不同／具體在各類緩釋、控釋制劑的方法和制備工藝中討論2023/12/3緩釋控釋制劑701、骨架型緩釋、控釋制劑2、膜控型緩釋、控釋制劑3、滲透泵片4、植入劑（三）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝2023/12/3緩釋控釋制劑711）親水性凝膠骨架片2）蠟質(zhì)類骨架片3）不溶性骨架片1、骨架型緩釋、控釋制劑2023/12/3緩釋控釋制劑721）親水性凝膠骨架片主要骨架材料有羥丙甲纖維素（HPMC），其規(guī)格應(yīng)在4000cPa.s以上／常用的HPMC為K4M（4000cPa.s）和K15M（15000cPa.s）HPMC遇水后形成凝膠，水溶性藥物的釋放速度取決于藥物通過凝膠層(gellayer)的擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥物，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定／最后凝膠完全溶解，藥物全部釋放，故生物利用度高。（1）骨架片的處方與工藝?yán)纾喊⒚滋媪志忈屍幏剑喊⒚滋媪?0mg檸檬酸10mgHPMC（K4M）160mg乳糖180mg硬脂酸鎂2mg制備：將阿米替林與HPMC混勻，檸檬酸溶于乙醇中作潤(rùn)濕劑制成軟材，制粒，干燥，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。舉例說明2023/12/3緩釋控釋制劑742）蠟質(zhì)類骨架片由不溶解但可溶蝕（erodible）的蠟質(zhì)材料制成／如巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等這類骨架片是通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放，部分藥物被不穿透水的蠟質(zhì)包裹／可加入表面活性劑以促進(jìn)其釋放／通常將巴西棕櫚酸與硬脂酸或硬脂醇結(jié)合使用由什么蠟質(zhì)材料制成？藥物如何釋放？（1）骨架片的處方與工藝2023/12/3緩釋控釋制劑75

此類骨架片的制備工藝有三種：①溶劑蒸發(fā)技術(shù)②熔融技術(shù)③藥物與十六醇在溫度60oC混合制備2）蠟質(zhì)類骨架片2023/12/3緩釋控釋制劑762）蠟質(zhì)類骨架片

①溶劑蒸發(fā)技術(shù)將藥物與輔料的溶液或分散體加入熔融的蠟質(zhì)相中，然后將溶劑蒸發(fā)除去，干燥混合制成團(tuán)塊再顆?；?023/12/3緩釋控釋制劑772）蠟質(zhì)類骨架片

②熔融技術(shù)即將藥物與輔料直接加入熔融的蠟質(zhì)中，溫度控制在略高于蠟質(zhì)熔點(diǎn)即約90℃，熔融的物料鋪開冷凝、固化、粉碎、或倒入一旋轉(zhuǎn)的盤中使成薄片，再磨碎過篩形成顆粒。在沒有加附加劑的情況，藥物釋放延長(zhǎng)，并為非線性(non-linerity)／若加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，則呈表觀零級(jí)釋放(apparentzero-release）若用胰酯酶(pancreaticlipase)與碳酸鈣作附加劑(additives)，用甘油三酯作阻滯劑，脂酶與水分接觸后活化而促進(jìn)蝕解作用，釋放速度由碳酸鈣控制，因鈣離子為胰酶的促進(jìn)劑。2023/12/3緩釋控釋制劑782）蠟質(zhì)類骨架片

③藥物與十六醇在溫度60℃混合，團(tuán)塊用玉米朊（ruan）醇溶液制粒，此法制得的片劑釋放性能穩(wěn)定／因?yàn)樘烊幌炁c脂質(zhì)是一個(gè)復(fù)雜混合物，熔融過程是必需的。例如：硝酸甘油緩釋片處方：硝酸甘油0.26g（10％乙醇溶液2.95ml）硬脂酸6.0g十六醇6.6g

聚為酮（PVP）3.1g微晶纖維素5.88g

微粉硅膠0.54g乳糖4.98g

滑石粉2.49g硬脂酸鎂0.15g

共制成100片制法：將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液，加微粉硅膠混勻，加硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60oC，使溶；將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌1h；將上述粘稠的混合物攤于盤中，室溫放置20min，待成團(tuán)塊時(shí)，用16目篩制粒；30oC干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。本片12h釋放76％。開始1h釋放23％，以后釋放接近零級(jí)。舉例說明2023/12/3緩釋控釋制劑803）不溶性骨架片常用材料有：聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、乙基纖維素等此類片劑藥物釋放后整體從糞便排出，在胃中不崩解／制備方法可將緩釋材料粉末與藥物混勻直接壓片?？蒯屜匏俨襟E是液體穿透骨架，將藥物溶解，然后從骨架的溝槽中擴(kuò)散出來(lái)，故孔道擴(kuò)散為限速步驟(ratelimitingstep)此類片劑有時(shí)釋放不完全，大劑量的藥物也不宜制成此類骨架片／這類骨架片現(xiàn)應(yīng)用不多2023/12/3緩釋控釋制劑81

制法舉例

（一）不溶性骨架長(zhǎng)效片

制法1

2023/12/3緩釋控釋制劑82制法22023/12/3緩釋控釋制劑83

藥粉塑料顆?；旌舷♂寗┱澈蟿?rùn)滑劑氯化鈉氯化鉀糖類親水膠制粒、壓片

制法3

2023/12/3緩釋控釋制劑84

緩釋顆粒壓制片在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)保留了片劑的長(zhǎng)處。

介紹幾種不同方法制備制劑：1）不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?）微囊壓制片3）藥物制成小丸（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片2023/12/3緩釋控釋制劑85（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片1）不同釋放速度的顆?；旌蠅浩环N以明膠為粘合劑制備的顆粒，另一種用醋酸乙烯為粘合劑制備的顆粒，第三種用蟲膠為粘合劑制備的顆粒／藥物釋放受顆粒在腸液中的蝕解作用所控制／明膠顆粒崩解最快，其次是醋酸乙烯顆粒，蟲膠顆粒崩解最慢2023/12/3緩釋控釋制劑86（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片2）微囊壓制片如將阿司匹林結(jié)晶，以阻滯劑為囊材進(jìn)行微囊化，制成微囊，再壓成片劑／此法特別適用于處方中藥物含量高的情況。2023/12/3緩釋控釋制劑87（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片3）藥物制成小丸先將藥物制成小丸后，再壓成片子，最后包薄膜衣。例如：先將藥物與乳糖混合，用乙基纖維素水分散體包制成小丸，必要時(shí)還可用熔融的十六醇與十八醇的混合物處理，然后壓片／再用HPMC（5cPa.s）與PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣。2023/12/3緩釋控釋制劑88（3）胃內(nèi)滯留片系指一類能滯留于胃液(detainedgastricjuice)中，延長(zhǎng)藥物在消化道釋放時(shí)間，改善藥物吸收，提高藥物生物利用度的片劑／一般可在胃內(nèi)滯留5～6h此類片劑由藥物和一種或多種親水膠體及其它輔料制成，又稱胃內(nèi)漂浮(floating)片／實(shí)際上由一種不崩解的親水性骨架片2023/12/3緩釋控釋制劑892023/12/3緩釋控釋制劑902023/12/3緩釋控釋制劑91什么是生物粘附片？（4）生物粘附片系指有生物粘附性的能粘附于粘膜并吸收藥物以達(dá)到治療目的的片劑制劑／組成由具有生物粘附性(bioadhesiveness)的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。生物粘附片可應(yīng)用于口腔、鼻腔、眼部、陰道等，通過該處上皮細(xì)胞粘膜輸送藥物研究報(bào)道較多的生物粘附性高分子聚合物有卡波譜、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。2023/12/3緩釋控釋制劑922023/12/3緩釋控釋制劑932023/12/3緩釋控釋制劑942023/12/3緩釋控釋制劑952023/12/3緩釋控釋制劑962023/12/3緩釋控釋制劑972023/12/3緩釋控釋制劑982023/12/3緩釋控釋制劑992023/12/3緩釋控釋制劑100

采用骨架型材料與藥物混合，或加入一些其它成型輔料如乳糖等。調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料如PEG類、表面活性劑等／經(jīng)用適當(dāng)方法制成的小丸，即為骨架型小丸／其材料與骨架片所用材料相同／制法比包衣小丸簡(jiǎn)單，可采用擠壓－滾筒法或熱熔擠壓法制備什么是骨架型小丸？（5）骨架型小丸2023/12/3緩釋控釋制劑101（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控型小丸2、膜控型緩釋、控釋制劑2023/12/3緩釋控釋制劑1022、膜控型緩釋、控釋制劑主要適用于水溶性藥物，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達(dá)到緩釋、控釋目的。包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑（或分散介質(zhì)）組成，根據(jù)膜的性質(zhì)和需要可加入致孔劑、著色劑、抗粘劑和遮光劑等。由于有機(jī)溶劑不安全，有毒，易產(chǎn)生污染，目前大多將水不溶性的包衣材料用水制成混懸液、乳狀液或膠液，通稱為水分散體，進(jìn)行包衣／水分散體具有固體含量高、粘度低、成膜快、包衣時(shí)間短、易操作等特點(diǎn)2023/12/3緩釋控釋制劑1032、膜控型緩釋、控釋制劑目前市場(chǎng)上有兩類緩釋包衣水分散體：（1）乙基纖維素水分散體／商品名為Aquacoat和Surelease;（2）聚丙烯酸樹脂水分散體／商品名為EudragitL30D-55與EudragitRL30D。2023/12/3緩釋控釋制劑104（1）微孔膜包衣片微孔膜控釋劑型通常是用胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙稀－醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料，在其包衣液中加入少量致孔劑(punchingagent)的物質(zhì)如PEG類、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉、糖和鹽等水溶性的物質(zhì)，用普通方法制成的片劑。藥物的釋放速率完全由微孔包衣膜控制／當(dāng)微孔膜包衣片與胃腸液接觸時(shí)，膜上存在的致孔劑遇水部分溶解(dissolve)或脫落(stripping)，在包衣膜上形成極多的微孔或彎曲小道，使衣膜具有通透性。胃腸道中的液體通過微孔進(jìn)入膜內(nèi)，溶解藥物，產(chǎn)生滲透壓（藥物濃度膜內(nèi)高，膜外低），藥物向膜外擴(kuò)散。2023/12/3緩釋控釋制劑105（2）膜控釋小片是將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成小片（minitablet），其直徑約為3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。2023/12/3緩釋控釋制劑106（3）腸溶膜控釋片是在藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層而得／含藥糖衣層在胃液中釋藥，當(dāng)腸溶衣片芯進(jìn)入腸道后，衣膜溶解，片芯中的藥物釋出，因而延長(zhǎng)了釋藥時(shí)間。近期受到關(guān)注的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)（oralcolonspecificdrugdeliverysystem,OCDDS）/其中一種pH敏感型的OCDDS，即為腸溶膜控釋型的制劑／定位在結(jié)腸釋藥，對(duì)結(jié)腸局部病變有較好的療效，也是全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)。2023/12/3緩釋控釋制劑107（4）膜控型小丸由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成／丸芯除含藥物外，尚含稀釋劑、粘合劑等輔料，所用輔料與片劑的輔料大致相同。常用輔料有：蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等。包衣膜也有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。2023/12/3緩釋控釋制劑108（4）膜控型小丸例如：酮洛芬小丸小丸的丸芯是由微晶纖維素與藥粉，用1.5％CMC-Na溶液為粘合劑，用擠壓滾圓法制成／用等量EudragitRl和RS用異丙醇：丙酮（60：40）為溶劑，并加入相當(dāng)于聚合物10％的增塑劑組成11％濃度的包衣液／在流化床內(nèi)包衣，可得平均膜厚50um的控釋小丸2023/12/3緩釋控釋制劑1093、滲透泵片(osmoticpumptablets)是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成。常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等／滲透壓活性物質(zhì)起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物／推動(dòng)劑(propellant)也稱為促滲透聚合物或助滲劑(penetrantaid)，能吸水膨脹，產(chǎn)生推動(dòng)力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔，常用聚羥甲基丙烯酸烷基酯（分子量為3萬(wàn)到500萬(wàn)）和PVP（分子量為1萬(wàn)到36萬(wàn)）等。在滲透泵片中還可加入助懸劑(suspender)、粘合劑(adhesives)、潤(rùn)滑劑(lubricants)、潤(rùn)濕劑(wettingagents)等滲透泵片有單室和雙室滲透泵片，如后圖17－3／雙室滲透泵片適于制備水溶性過大或難溶于水的藥物的滲透泵片。什么是滲透泵片？2023/12/3緩釋控釋制劑110例如：維拉帕米滲透泵片（單室滲透泵片）處方：（1）片芯處方鹽酸維拉帕米2850g甘露醇2850g

聚環(huán)氧乙烷（500萬(wàn)）60g聚維酮120g

乙醇1930ml硬脂酸115g

（2）包衣液處方醋酸纖維素（乙酰基值39.8％）47.25g

醋酸纖維素（乙?；?2％）15.75g

羥丙基纖維素22.5g

聚乙二醇33504.5g

二氯甲烷1755ml

甲醇735ml制備：1）片芯制備將片芯處方中前三種組分置于混合器中，混合5min，將PVP溶于乙醇中，緩緩加至上述混合組分中，攪拌20min，過10目篩制粒；50℃干燥18h，經(jīng)10目篩整粒后，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，制成片芯。2）包衣(coating)用空氣懸浮包衣技術(shù)包衣。3）打孔(punching)在包衣片上，于片劑上下兩面對(duì)稱處打一釋藥小孔，孔徑為254um。2023/12/3緩釋控釋制劑112雙層滲透泵控釋片的制備工藝：制備含藥層顆粒制備助推層顆粒壓制雙層片心包半透性衣膜制孔包防潮衣質(zhì)檢包裝2023/12/3緩釋控釋制劑113格列吡嗪雙層滲透泵控釋片的釋藥曲線2023/12/3緩釋控釋制劑114國(guó)產(chǎn)片與進(jìn)口片的平均血藥濃度圖（格列吡嗪）平臺(tái)期2023/12/3緩釋控釋制劑115試述植入劑的特點(diǎn)？4、植入劑（implantater）主要為皮下植入劑（hypodermicimplantater），用皮下植入方式給藥，藥物很容易到達(dá)體循環(huán)，因而其生物利用度高／皮下組織較疏松，富含脂肪，神經(jīng)分布較少，對(duì)外來(lái)異物的反應(yīng)性較低，植入藥物后的刺激、疼痛較小，而且一旦取出植入物，機(jī)體可以恢復(fù)／這種給藥方式在計(jì)劃生育實(shí)踐上非常有用／不足之處需手術(shù)植入或藥物終了時(shí)仍須手術(shù)取出植入劑按其釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型／主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫痛、胰島素等2023/12/3緩釋控釋制劑1164、植入劑（implantater）現(xiàn)在應(yīng)用生物降解或生物溶蝕性聚合物如聚乳酸、乳酸－乙醇酸共聚物（PLA/PGA）、谷氨酸多肽、谷氨酸－亮氨酸多肽、聚己酸內(nèi)酯、甲殼素、甘油酯等。應(yīng)用生物降解材料制備植入劑，經(jīng)使用后，骨架材料可在體內(nèi)酶的作用下降解成單體小分子，被機(jī)體吸收，從而不須取出／其骨架材料不斷降解、破碎，使包藏的藥物得以釋放，甚至可達(dá)到零級(jí)釋藥速率2023/12/3緩釋控釋制劑117（一）體外釋放度試驗(yàn)（1）溶出度試驗(yàn)方法（2）釋放度試驗(yàn)方法（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)（3）釋放試驗(yàn)的介質(zhì)、試驗(yàn)安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)（三）體內(nèi)外相關(guān)性三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評(píng)價(jià)2023/12/3緩釋控釋制劑118（一）體外釋放度試驗(yàn)（1）溶出度試驗(yàn)方法主要有：1、轉(zhuǎn)籃法；2、漿法；3、小杯法具體方法在藥典中有明確規(guī)定（2）釋放度試驗(yàn)方法可采用溶出度測(cè)定轉(zhuǎn)籃法（100r/min）和漿法（50r/min,混懸劑用25r/min）還可采用：

1、轉(zhuǎn)瓶法（適用于小丸類型制劑）；

2、流室法（適用于溶解度小的藥物）。2023/12/3緩釋控釋制劑119（一）體外釋放度試驗(yàn)（3）釋放試驗(yàn)的介質(zhì)、試驗(yàn)安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)

1）溶出介質(zhì)及pH常用人工胃液、人工腸液、0.1mol/L鹽酸、pH6.8的磷酸鹽緩沖液或pH4～8的緩沖液2023/12/3緩釋控釋制劑120（一）體外釋放度試驗(yàn)（3）釋放試驗(yàn)的介質(zhì)、試驗(yàn)安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)2）取樣點(diǎn)（samplingspoint）的設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)緩釋、控釋制劑的釋放度至少測(cè)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)／第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，通常是1h或2h，釋放量控制在15～40％，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)主要考察制劑有無(wú)突釋效應(yīng)／第二個(gè)時(shí)間點(diǎn)為4～6h／第三個(gè)時(shí)間點(diǎn)取7～10h，釋放量要求在70％以上。這些只是從生物藥劑學(xué)藥物在胃腸道停留的時(shí)間考慮／具體還要根據(jù)藥物在胃腸內(nèi)吸收部位的特性及給藥間隔（如每天1次還是2次）進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。2023/12/3緩釋控釋制劑121（一）體外釋放度試驗(yàn)（3）釋放試驗(yàn)的介質(zhì)、試驗(yàn)安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)釋放溶劑的體積應(yīng)符合漏槽條件（sinkcondition）／一般要求不少于形成藥物飽和溶液量的3倍，并脫氣。鑒別相同產(chǎn)品不同廠家的質(zhì)量／如BE和BO兩家廠商生產(chǎn)的葡萄糖酸奎尼丁；相同pH（0.1mol/L鹽酸）的溶劑測(cè)定：體外釋放均為80％（8h）；而體內(nèi)生物利用度BE廠為90％，BO廠只有41％／兩種產(chǎn)品體內(nèi)外明顯不相關(guān)2023/12/3緩釋控釋制劑122（一）體外釋放度試驗(yàn)（3）釋放試驗(yàn)的介質(zhì)、試驗(yàn)安排與釋放度標(biāo)準(zhǔn)改用pH5.4的緩沖液／BE廠釋放80％（8h），而BO廠只釋放40％釋放實(shí)驗(yàn)用三維圖／即時(shí)間、pH與釋放量能說明兩種產(chǎn)品的質(zhì)量見后圖17－42023/12/3緩釋控釋制劑124生物利用度（bioavailability）/是指藥物吸收進(jìn)入人體大血液循環(huán)的速度(velocity)和程度(degree)，它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。生物等效性／是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異。詳見生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)課程。（三）體內(nèi)外相關(guān)性詳見生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)課程。（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)2023/12/3緩釋控釋制劑125一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)二、口服定位釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊（一）胃定位釋藥系統(tǒng)（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)第二節(jié)口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)2023/12/3緩釋控釋制劑126一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)人體的許多生理功能和生理、生化指標(biāo)如體溫、心率、血壓、胃酸分泌、某些激素的分泌等呈現(xiàn)生物節(jié)律性的變化，其中最常見的是晝夜節(jié)律的變化。時(shí)辰病理學(xué)（Chronopatnology）、時(shí)辰藥理學(xué)（Chronopharmacology）的研究表明許多疾病的發(fā)作也存在著明顯的周期性節(jié)律變化，如哮喘病人的呼吸困難、最大氣流量的降低在深夜最嚴(yán)重，潰瘍病人胃酸分泌的夜間增多，牙痛等疼痛在夜間到凌晨時(shí)更為明顯，凌晨睡醒時(shí)血壓和心率急劇升高，最易出現(xiàn)心臟病發(fā)作和局部缺血現(xiàn)象／恒速釋藥的控釋制劑已不能達(dá)到對(duì)這些節(jié)律性變化疾病的臨床治療要求。2023/12/3緩釋控釋制劑1272023/12/3緩釋控釋制劑1282023/12/3緩釋控釋制劑129什么是定時(shí)治療？一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)定時(shí)治療（擇時(shí)治療）是根據(jù)疾病發(fā)作的時(shí)間規(guī)律及藥物的特性來(lái)設(shè)計(jì)不同的給藥時(shí)間和劑量方案，選用合適的劑型，從而降低藥物的毒副作用，達(dá)到最佳療效。口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)或稱擇時(shí)釋藥系統(tǒng)（oralchronopharmacologicdrugdeliveryysytem）就是根據(jù)人體的這些生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需啊而定時(shí)定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)，已成為藥物新劑型研究開發(fā)的熱點(diǎn)之一。許多藥劑學(xué)新技術(shù)和新輔料被應(yīng)用于這一給藥系統(tǒng)的研制／文獻(xiàn)報(bào)道該系統(tǒng)的其它名稱還有：脈沖釋藥（pulsed/pulsatilerelease）、定時(shí)鐘（timeclock）、鬧鐘（alarmclock）、時(shí)控－突釋系統(tǒng)（timecontrolledexplosivesystem）等。2023/12/3緩釋控釋制劑130一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)按照制備技術(shù)不同，可分為滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時(shí)釋藥膠囊等。2023/12/3緩釋控釋制劑131（一）滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時(shí)釋藥制劑。例如：美國(guó)上市的產(chǎn)品CoveraHS／主藥為鹽酸維拉帕米，片芯藥物層選用聚氧乙烯（分子量30萬(wàn)），PVPK-29-32等作促滲劑；滲透物資層則包括聚氧乙烯（分子量700萬(wàn)）、氯化鈉，HPMCE-5等。外層包衣用醋酸纖維素、HPMC和PEG3350。用激光在靠近藥物層的半透膜上打釋藥小孔／這樣制備的維拉帕米定時(shí)控釋片在服藥后間隔特定的時(shí)間（5h）以零級(jí)形式釋放藥物治療實(shí)踐表明原發(fā)性高血壓病人最佳給藥時(shí)間為清晨3:00左右／當(dāng)患者醒來(lái)時(shí)體內(nèi)的兒茶酚胺水平增高，因而收縮壓、舒張壓、心率增高，因此心血管意外事件（心肌梗死、心血管猝死）多發(fā)生于清晨／CoveraHS晚上臨睡前服用，次日清晨可釋放出一個(gè)脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。2023/12/3緩釋控釋制劑132（二）包衣脈沖系統(tǒng)1、膜包衣技術(shù)2、壓制包衣技術(shù)2023/12/3緩釋控釋制劑133何謂定時(shí)爆釋系統(tǒng)？1、膜包衣技術(shù)（1）膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)：

定時(shí)爆釋系統(tǒng)（time-controlledexplosionsystem）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物資控制水進(jìn)入膜，使崩解物資崩解而脹破膜的時(shí)間來(lái)控制藥物的釋放時(shí)間。如圖17－6國(guó)內(nèi)研制的法莫替丁脈沖控釋小丸的結(jié)構(gòu)／將諸藥、淀粉、糊精按一定比例混勻，60％乙醇制粒（16目篩），于包衣鍋噴加少量乙醇制得其速釋小丸，將速釋小丸進(jìn)一步制成脈沖控釋小丸，膨脹層由HPMC組成，控釋層由乙基纖維素和致孔劑組成。將速釋小丸和脈沖控釋小丸按一定比例混合制成脈沖控釋膠囊，釋放試驗(yàn)表明其服藥后有兩次達(dá)峰時(shí)間，分別是2.5h和13.7h。2023/12/3緩釋控釋制劑1342023/12/3緩釋控釋制劑1352023/12/3緩釋控釋制劑1362023/12/3緩釋控釋制劑1372023/12/3緩釋控釋制劑1382023/12/3緩釋控釋制劑1391、膜包衣技術(shù)（2）薄膜包衣片：采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成／如Pozzi等采用此法制備了硫酸沙丁胺醇定時(shí)釋藥系統(tǒng)：片芯：硫酸沙丁胺醇4.8mg，乳糖61.2mg，PVP3mg，玉米淀粉30mg，硬脂酸鎂1mg，混合制粒后壓成直徑為5.5mm、片重為100mg的片芯。包衣：將巴西棕櫚蠟（3.5％），蜂蠟（1.5％），吐溫80（0.5％），HPMC（5％）和去離子水（93.5％）制成混懸液，采用普通薄膜衣技術(shù)包衣。2023/12/3緩釋控釋制劑1401、膜包衣技術(shù)（2）薄膜包衣片：在溶出介質(zhì)中，外層膜首先溶蝕分散后片芯崩解，藥物釋出／體外研究表明，此釋藥系統(tǒng)的釋藥時(shí)滯與受試者體內(nèi)正常生理?xiàng)l件（如pH，消化狀態(tài)及釋藥時(shí)的解剖生理位置）無(wú)關(guān)，平均3.5h后藥物在30min內(nèi)快速釋出。用－閃爍掃描法分析，發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)釋藥時(shí)滯約為體外的2倍，而藥芯的崩解時(shí)限平均為41min。2023/12/3緩釋控釋制劑1412、壓制包衣技術(shù)壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑：包衣材料主要是蠟類加致孔劑／如用異煙肼作模型藥物／片芯由75mg藥物和25mgCMC-Na作崩解劑組成，外層由195mg氫化蓖麻油（CHO）和50mgPEG組成的片劑在體外4h釋藥；外層由390mgHCO和100mgPEG組成的片劑，體外8h釋藥；外層由352mgHCO和40mgPEG組成的片劑，體外12h釋藥／表明通過改變包衣厚度或包衣材料中的疏水、親水性物質(zhì)比例都可以調(diào)節(jié)釋藥的間隔時(shí)間。2023/12/3緩釋控釋制劑1422、壓制包衣技術(shù)溶蝕型脈沖制劑：常用材料為低粘度羥丙甲纖維素／如HPMCE-5，HPMCE-3，HPMCE-50等。膨脹型脈沖制劑：壓制包衣片／材料有高粘度的HPMC，羥乙基纖維素（HEC）等／但采用HPMCK4M或K100M作包衣材料的壓制片開始釋藥至釋放完全需要的時(shí)間較長(zhǎng)，呈零級(jí)釋放過程，以HEC為包衣材料的脈沖制劑開始釋藥后能迅速釋放完全。

2023/12/3緩釋控釋制劑1432023/12/3緩釋控釋制劑1442023/12/3緩釋控釋制劑1452023/12/3緩釋控釋制劑1462023/12/3緩釋控釋制劑1472023/12/3緩釋控釋制劑148（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊主藥由以下幾部分組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫(kù)、定時(shí)塞、水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。當(dāng)定時(shí)脈沖膠囊與水性液體接觸時(shí)，水溶性膠囊帽溶解，定時(shí)塞遇水即膨脹，脫離膠囊體，或溶蝕，或在酶作用下降解，使貯庫(kù)中藥物快速釋出（呈脈沖式釋出）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊的釋藥機(jī)理如何？見圖17－72023/12/3緩釋控釋制劑1492023/12/3緩釋控釋制劑150（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠囊膨脹型：柱塞由親水性凝膠組成／可采用HPMC與聚氧乙烯（PEO），柱塞用柔性膜包衣，水可滲入，不影響膨脹／材料可用EudragitRS100、RL100、NE30D，膠殼體由聚丙烯組成，水中不溶，水也不能滲入／溶出過程是水溶性帽蓋在接觸胃液后溶解，水凝膠柱塞即吸水溶脹，一定時(shí)間膠殼容納不下時(shí)，柱塞脫離膠囊，釋藥間隔時(shí)間由水凝膠柱塞的厚度和體積決定。溶蝕型：柱塞可用L-HPMC，PVP，PEO等壓制而成／也可將聚乙烯甘油酯熔融澆鑄而成。酶可降解型：柱塞有單層和雙層型兩種／單層柱塞由底物和酶組成／如膠和果膠酶／雙層柱塞由底物層和酶層組成，遇水時(shí)，底物在酶的作用下分解，使貯庫(kù)中藥物釋放。另外，也有采用半滲透型膠囊與不溶性柱塞制成，當(dāng)膠囊與水性介質(zhì)接觸時(shí)，水?dāng)U散透過半透膜，膠囊內(nèi)壓力增加至一定程度，將柱塞頂開，藥物釋放。2023/12/3緩釋控釋制劑151口服定位釋藥系統(tǒng)（oralsite-specificdrugdeliverysystem）是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。根據(jù)釋藥部位不同可分為：（一）胃定位釋藥系統(tǒng)（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)什么是口服定位釋藥系統(tǒng)？二、口服定位釋藥系統(tǒng)2023/12/3緩釋控釋制劑152二、口服定位釋藥系統(tǒng)其目的：（1）改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；（2）治療胃腸道的局部疾病，可提高療效，減少劑量，降低全身性副作用；（3）改善緩釋、控釋制劑因受胃腸道運(yùn)動(dòng)影響而造成的藥物吸收不完全、個(gè)體差異大等現(xiàn)象。為什么要制成口服定位釋藥系統(tǒng)？2023/12/3緩釋控釋制劑1532023/12/3緩釋控釋制劑154（一）胃定位釋藥系統(tǒng)主要為口服胃滯留給藥系統(tǒng)（oralstomach-retaineddrugdeliverysystem,OSDDS），對(duì)于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。具體有胃內(nèi)滯留片（見本章第二節(jié)內(nèi)容）和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等。2023/12/3緩釋控釋制劑155例如；阿昔洛韋胃粘附微球處方

阿昔洛韋0.5～2.0g卡波姆／乙基纖維素混合物（1：9）3g

無(wú)水乙醇50ml司盤8010g

輕質(zhì)液狀石蠟400ml采用液中干燥法制得／微球直徑300～500，載藥量15％，經(jīng)大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，微球胃內(nèi)滯留率58％，小腸上段約4％，小腸中段約20％，下段約18％，同時(shí)具緩釋作用，使胃內(nèi)有效濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間。

舉例說明（一）胃定位釋藥系統(tǒng)2023/12/3緩釋控釋制劑156（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)為防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば?，可制成口服小腸釋藥系統(tǒng)／口服后在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的，主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，有關(guān)腸溶衣材料見片劑章節(jié)?？筛鶕?jù)要求，選用適宜pH范圍溶解的聚合物，也可以采用定時(shí)釋藥系統(tǒng)，通過改變釋藥系統(tǒng)的時(shí)滯的長(zhǎng)短控制藥物釋放的時(shí)間和位置。由于胃排空時(shí)間的影響，僅應(yīng)用控制釋藥系統(tǒng)的時(shí)滯不一定達(dá)到小腸定位釋藥的目的，可將控制釋藥時(shí)間的技術(shù)和采用腸包衣技術(shù)結(jié)合，以保證藥物只在小腸釋放。如何保證口服小腸釋藥系統(tǒng)的藥物只在小腸釋放？2023/12/3緩釋控釋制劑1572023/12/3緩釋控釋制劑1582023/12/3緩釋控釋制劑1592023/12/3緩釋控釋制劑160（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（OCDDS）是指用適當(dāng)方法，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。與胃和小腸的生理環(huán)境比較，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長(zhǎng)，而且酶的活性較低，因此藥物的吸收增加，這種生理環(huán)境對(duì)結(jié)腸定位釋藥很有利，而且結(jié)腸定位釋藥可延遲藥物吸收時(shí)間，對(duì)于受時(shí)間節(jié)律影響的疾病，，如哮喘、高血壓等有一定意義。什么是口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)？2023/12/3緩釋控釋制劑161

結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：（1）提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高療效，有利于治療結(jié)腸局部病變，如Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；（2）結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)；（3）有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；（4）固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長(zhǎng)，可達(dá)20～30h，因此OCDDS的研究對(duì)緩釋、控釋制劑，特別是日服一次制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。2023/12/3緩釋控釋制劑1622023/12/3緩釋控釋制劑163

根據(jù)釋藥原理可分為：（1）時(shí)控型OCDDS（2）pH敏感型OCDDS（3）生物降解型OCDDS

結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)2023/12/3緩釋控釋制劑164

結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（1）時(shí)控型OCDDS：根據(jù)制劑口服后到達(dá)結(jié)腸所需時(shí)間，用適當(dāng)方法制備具有一定時(shí)滯的時(shí)間控制型制劑／即口服后5～12h開始釋放藥物，可達(dá)結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。大多數(shù)此類OCDDS由藥物貯庫(kù)和外面包衣層或控制塞組成，此包衣層或控制塞可在一定時(shí)間后溶解、溶蝕或破裂，使藥物從貯庫(kù)內(nèi)芯中迅速釋放發(fā)揮療效。2023/12/3緩釋控釋制劑165

結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（2）pH敏感型OCDDS：是利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯等，使藥物在結(jié)腸部位釋放發(fā)揮療效／有時(shí)可能因?yàn)榻Y(jié)腸病變或細(xì)菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類系統(tǒng)可和時(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的效果。2023/12/3緩釋控釋制劑166

結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（3）生物降解型OCDDS：結(jié)腸中細(xì)菌的含量要比小腸中多得多，生物降解型系統(tǒng)是利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對(duì)某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。2023/12/3緩釋控釋制劑167

結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)降解材料目前研究較多的是合成的偶氮聚合物和天然的果膠、瓜爾膠、殼聚糖和α－淀粉等／前體藥物研究最多且已有應(yīng)用于臨床的主要是偶氮降解型的5－氨基水楊酸前體藥物，如奧沙拉嗪（Olsalazine）,巴柳氮（Balsalazide）等，在結(jié)腸類細(xì)菌所產(chǎn)生的偶氮還原酶的作用下，偶氮鍵斷開，釋放5－氨基水楊酸發(fā)揮治療作用。另外，還有生物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)綜合使用制備的OCDDS等。2023/12/3緩釋控釋制劑1682023/12/3緩釋控釋制劑1692023/12/3緩釋控釋制劑1702023/12/3緩釋控釋制劑171第三節(jié)靶向制劑一、概述靶向制劑的概念的提出已有近100年，但由于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)局限和未能在細(xì)胞水平和分子水平上了解藥物的作用，以及靶向制劑的材料和制備等方面的困難，直到80年代初，靶向制劑才開始快速發(fā)展／人們開始研究第二代控釋產(chǎn)品，即靶向制劑，包括它們的制備、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評(píng)價(jià)以及藥效與毒理。2023/12/3緩釋控釋制劑172第三節(jié)靶向制劑一、概述口服給藥要受到兩種首過效應(yīng)的影響／即胃腸道上皮細(xì)胞中酶系的降解、代謝及肝中各酶系的生物代謝／許多藥物很大一部分因首過效應(yīng)而代謝失效，如多肽、蛋白質(zhì)類藥物等／為獲得較好的治療效果，只得將口服給藥改為注射等其他給藥途徑。

為什么要制備成靶向制劑？2023/12/3緩釋控釋制劑173第三節(jié)靶向制劑一、概述通過注射途徑的非靶向藥物可均勻分布在全身循環(huán)中，在到達(dá)靶部位之前，要經(jīng)過同蛋白結(jié)合、排泄、代謝、分解等步驟，只有少量藥物才能達(dá)到靶組織、靶器官、靶細(xì)胞。要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，即增加劑量從而也增大了藥物的毒副作用／特別對(duì)抗癌藥，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也殺滅正常細(xì)胞，因此毒副作用也大／這就有必要將藥物制成能到達(dá)靶區(qū)、提高藥效、降低毒副作用的靶向制劑。2023/12/3緩釋控釋制劑174第三節(jié)靶向制劑一、概述靶向制劑也稱靶向給藥系統(tǒng)（targetingdrugsystem,TDS）／是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性的濃集定位(accumulatinglocalification)于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)2023/12/3緩釋控釋制劑175第三節(jié)靶向制劑靶向制劑可解決其他制劑給藥時(shí)遇到的一些問題：藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性低或溶解度小生物藥劑學(xué)方面的低吸收或生物不穩(wěn)定性（酶、pH等）藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性(specifility)臨床方面的治療指數(shù)（中毒劑量和治療劑量之比）低和解剖屏障或細(xì)胞屏障等。2023/12/3緩釋控釋制劑176

成功的靶向制劑應(yīng)具備：定位濃集、控制釋藥以及無(wú)毒可生物降解(biodegradation)三個(gè)要素。

1、其他制劑給藥時(shí)遇到哪些問題可通過靶向制劑解決？

2、理想的靶向制劑的三個(gè)要素是什么？第三節(jié)靶向制劑問題2023/12/3緩釋控釋制劑177（一）靶向制劑的分類藥物的靶向從到達(dá)的部位可分為三級(jí)：（1）到達(dá)特定的靶組織或靶器官；（2）到達(dá)特定的細(xì)胞；（3）到達(dá)細(xì)胞內(nèi)的特定部位。從方法上分類，可分為以下三類：（1）被動(dòng)靶向制劑（passivetargetingpreparation）（2）主動(dòng)靶向制劑（activetargetingpreparation）（3）物理化學(xué)靶向制劑（physicalandchemicaltargetingpreparation）2023/12/3緩釋控釋制劑1781、什么是被動(dòng)靶向制劑？2、什么是主動(dòng)靶向制劑？1、被動(dòng)靶向制劑（passivetargetingpreparation）即是自然靶向制劑／載藥微粒被單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)巨噬細(xì)胞攝取，因此是通過正常生理過程運(yùn)送到肝、脾等器官，若要求到達(dá)其它的靶部位就有困難2023/12/3緩釋控釋制劑1792、主動(dòng)靶向制劑（activetargetingpreparation）是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向的運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效／如連接特定的配體可與靶細(xì)胞的受體結(jié)合，或連接單克隆抗體成為免疫微粒等原因，避免巨噬細(xì)胞的攝取，改變自然分布而到達(dá)特定的靶部位／通常這種微粒的粒徑應(yīng)不大于4μm2023/12/3緩釋控釋制劑1803、物理化學(xué)靶向制劑（physicalandchemicaltargetingpreparation）應(yīng)用某些物理化學(xué)方法可使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效／如應(yīng)用磁性材料與藥物制成磁導(dǎo)向制劑，在足夠強(qiáng)的體外磁場(chǎng)引導(dǎo)下，通過血管到達(dá)并定位于特定靶區(qū)／或使用溫度敏感的載體制成熱敏感制劑，在熱療機(jī)的局部作用下，使熱敏感制劑在靶區(qū)釋藥／也可利用對(duì)pH敏感的載體制備pH敏感制劑，使藥物在特定的pH靶區(qū)內(nèi)釋藥／用栓塞制劑阻斷靶區(qū)的血供與營(yíng)養(yǎng)，起到栓塞和靶向化療的雙重作用(doubleaction)，也屬于物理化學(xué)靶向。什么是物理化學(xué)靶向制劑？是舉例說明？2023/12/3緩釋控釋制劑181

三個(gè)參數(shù)：

1、相對(duì)攝取率re2、靶向效率te3、峰濃度比Ce（二）靶向性評(píng)價(jià)2023/12/3緩釋控釋制劑182re＝（AUCi)p／(AUCi)s

式中：AUCi－由濃度－時(shí)間曲線求得的第i個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積；腳標(biāo)p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液／re大于1表示藥物制劑在該器官或組