控緩釋制劑評價 - 四川省食品藥品監(jiān)督管理系統(tǒng)培訓(xùn)中心

緩釋制劑的設(shè)計、評價與應(yīng)用蔣學(xué)華四川大學(xué)華西藥學(xué)院引言藥物制劑的開展第一代：膏、丹、丸、散第二代：片劑、膠囊、注射劑第三代：緩釋劑型第四代：靶向藥物傳輸系統(tǒng)第五代：應(yīng)答式藥物傳輸系統(tǒng)第六代：基因治療傳輸系統(tǒng)藥物傳輸系統(tǒng)〔drugdeliverysystem,DDS〕是通過制劑技術(shù)影響藥物體內(nèi)過程，滿足臨床用藥要求的給藥形式。DDS藥物傳輸系統(tǒng)開展引言中國藥典〔2021年版〕定義：緩釋制劑(sustainedrelease)系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的依從性的制劑。控釋制劑〔controlledrelease〕系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著地增加患者依從性的制劑?？亍⒕忈屩苿┑闹饕獏^(qū)別在于緩釋制劑是按時間變化先多后少的非恒速釋放，而控釋制劑是按0級速率規(guī)律釋放，即其釋藥是不受時間影響的恒速釋放，可以得到更為平穩(wěn)的血藥濃度，峰谷波動更小，直至根本吸收完全。引言文獻中常見controlled、sustained-release，但USP〔美國藥典〕，EP〔歐洲藥典〕對緩控釋制劑無嚴格區(qū)分，美國FDA和USP將其統(tǒng)稱為extended-release。引言SFDA-CDE的觀點：控釋制劑:廣義上控釋制劑被界定為通過制劑技術(shù)控制藥物釋放速率或釋放部位的制劑。這種意義上的控釋制劑實際上包括了緩釋制劑、靶向制劑、遲釋制劑等。廣義的控釋制劑系指一大類制劑，與普通制劑〔常釋制劑〕相對應(yīng)，因此不涉及具體品種的命名。緩釋制劑(extendedrelease)為調(diào)釋制劑的一類，與速釋制劑(immediate-release)相對應(yīng)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2，能顯著提高服藥依從性或治療效果的制劑。在2006年以前，國內(nèi)將緩釋和控釋制劑分別命名，目前統(tǒng)一稱為緩釋制劑。緩控釋制劑的臨床意義緩釋制劑研究開發(fā)目標使血藥濃度平穩(wěn)，降低峰谷波動，提高用藥的平安性與有效性減少服藥次數(shù)，提高順應(yīng)性有時可減少用藥的總劑量臨床需求晚期癌癥病人鎮(zhèn)痛硝酸酯類藥耐受時間依賴性抗生素減輕不良反響按制備方法，緩釋制劑可以分為：骨架型是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合等特定工藝制成的固體制劑。按骨架材料的不同分為：不溶性骨架片蠟質(zhì)骨架片親水凝膠骨架片〔親水凝膠骨架材料羥丙甲纖維素〔HPMC〕是使用最廣泛的骨架材料〕膜控型是指通過包衣膜來控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一類釋藥系統(tǒng)。包衣片包衣小丸滲透泵型滲透泵型緩釋制劑是以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學(xué)為特征的一種釋藥系統(tǒng)。按結(jié)構(gòu)分為：單芯滲透泵片〔Unitary-coreosmoticpumps〕多芯滲透泵片〔Multilayer-coreosmoticpumps〕膠囊型滲透泵〔Capsule-basedosmoticpumps〕緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用1、緩釋制劑的設(shè)計2、緩釋制劑的釋放度評價3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價4、緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價5、緩釋制劑的生物利用度評價6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價7、緩釋制劑的應(yīng)用1、緩釋制劑的設(shè)計1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底藥物t1/2與緩釋制劑的設(shè)計生物利用度問題血藥濃度波動問題1.2緩釋制劑設(shè)計的生物藥劑學(xué)根底消化道運動與緩釋制劑的設(shè)計藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計藥物吸收速度與緩釋制劑的設(shè)計1.3劑量設(shè)計華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)研究中心1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底BCACmaxTmax1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底

Css=K0/KV

1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底

DskrXakaXkFigPharmacokineticsmodelfortypeIextended-releasepreparationReleaseAbsorptionElimination藥物t1/2與緩釋制劑的設(shè)計盡管在緩釋制劑開發(fā)研究中，硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控釋片；而安定半衰期長達32h，USP也收載有緩釋制劑產(chǎn)品；卡馬西平〔t1/2=36h〕、非洛地平〔t1/2=22h〕等半衰期長的藥物也做成了緩釋制劑。通常，t1/2很短如＜1h，或很長如＞24h的藥物不適宜制備緩釋制劑。1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底緩釋制劑的生物利用度問題緩釋制劑中藥物被吸收的限速步驟應(yīng)是藥物的釋放，而不是藥物的透膜過程。因此，與釋藥速率相比，藥物的吸收速率應(yīng)該快得多，即：Ka?Kr。對于一些吸收很快的藥物〔Ka?0.25h-1〕，如果緩釋制劑的Kr在0.17～0.25h–1之間，那么可有適宜的生物利用度；而Kr0.17h-1，那么生物利用度將很差。對于吸收慢的藥物〔Kr?Ka〕，那么難于制備生物利用度高的緩釋制劑。保證藥物制劑具有適宜的生物利用度是口服緩釋制劑研制的條件之一，也是不易到達的難點之一。1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底緩釋制劑的血藥濃度波動問題普通制劑的血藥濃度波動是通過將日劑量分為屢次給予的方法解決。緩釋制劑的血藥濃度波動是通過藥物釋放速度的控制來控制吸收速度與藥物體內(nèi)消除速度到達近似平衡的方法解決。在保證充分吸收的根底上，保證血藥濃度波動小是緩釋制劑設(shè)計的關(guān)鍵所在，也是難點之一1.1緩釋制劑設(shè)計的藥動學(xué)根底消化道運動與緩釋制劑的設(shè)計

胃以全胃性的慢緊張性收縮和以波形向前推進的蠕動兩種運動方式，使胃內(nèi)容物向幽門方向推進。通常，藥物口服后在胃內(nèi)滯留0.5～3h。小腸以節(jié)律性分節(jié)運動、蠕動運動和粘膜與絨毛的運動三種運動方式使腸內(nèi)容物向大腸方向推進。從十二指腸、空腸到回腸，內(nèi)容物通過的速度依次減慢。通常，藥物口服后在小腸通過的時間約6～10h。進入消化道的藥物處于運動的狀態(tài)是口服緩釋制劑設(shè)計時需要考慮的問題之一。1.2緩釋制劑設(shè)計的生物藥劑學(xué)根底藥物吸收部位與緩釋制劑的設(shè)計胃滯留制劑腸黏附制劑……消化道長約25英尺(7.62米)，藥物在其中不同部位的吸收狀況與停留時間將影響藥物的生物利用度。藥物吸收具有廣泛的部位是口服緩釋制劑應(yīng)用的條件之一。例：***在胃內(nèi)吸收，設(shè)計為24小時給藥一次的緩釋藥制劑時，生物利用度低。此時，需采用胃內(nèi)滯留技術(shù)以保證在吸收部位的藥物釋放。1.2緩釋制劑設(shè)計的生物藥劑學(xué)根底藥物吸收速度與緩釋制劑的設(shè)計通常，藥物口服后在胃內(nèi)滯留0.5～3h；在小腸通過的時間約6～10h；結(jié)腸運行時間約1-60h不等。藥物制劑在消化道中平均運行時間約為24h。假設(shè)藥物在小腸吸收，那么緩釋制劑應(yīng)在給藥后9～12h內(nèi)被吸收。假設(shè)緩釋制劑在9～12h內(nèi)應(yīng)吸收給藥劑量的80％～95％，那么它的吸收半衰期約為3～4h，即吸收速率常數(shù)在0.17～0.25h-1。進入消化道的藥物被吸收的速度與制劑中藥物的釋放速度相匹配是口服緩釋制劑設(shè)計時需要考慮的問題之一。1.2緩釋制劑設(shè)計的生物藥劑學(xué)根底1.3緩釋制劑的劑量設(shè)計

緩釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通制劑的劑量決定。如普通制劑一天給藥四次，每次50mg，制成一天給藥二次的緩釋制劑，一般每次劑量為100mg。如欲得到理想的血藥濃度時間曲線，緩釋制劑的劑量應(yīng)該應(yīng)用藥物動力學(xué)參數(shù)，根據(jù)需要的治療血藥濃度和給藥間隔設(shè)計。

緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用1、緩釋制劑的設(shè)計原理2、緩釋制劑的釋放度評價3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價4、緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價5、緩釋制劑的生物利用度評價6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價7、緩釋制劑的應(yīng)用2、緩釋制劑的釋放度評價2.1釋放度的定義2.2釋放度測定結(jié)果的影響因素2.3釋放度測定的一般要求2.3釋放度的均一性與重現(xiàn)性2.1釋放度的定義釋放度是指口服藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。釋放度是一種模擬口服緩釋制劑在胃腸道中崩解、釋放的體外試驗方法，是評價口服緩釋制劑質(zhì)量的重要指標。2.2釋放度測定結(jié)果的影響因素試驗因素釋放介質(zhì)的種類；釋放介質(zhì)的量與測定中的揮發(fā)；攪拌條件；溫度；取樣位置與取樣時間；溶入介質(zhì)的氣體的去除；釋放液的過濾與濾膜的吸附；釋放介質(zhì)中藥物濃度的測定方法；……產(chǎn)品因素輔料和膠囊殼干擾2.2釋放度測定結(jié)果的影響因素如：釋放介質(zhì)的量要求滿足漏槽條件〔Sinkcondition〕，即：釋放〔溶出〕介質(zhì)量應(yīng)超過使藥物溶解達飽和所需量。通常，溶出介質(zhì)量是使藥物溶解達飽和所需量的5-10倍。USP要求藥物溶出/釋放的介質(zhì)中濃度應(yīng)低于飽和濃度的1/3。新藥開發(fā)研究中，通常要求進行藥物在選定介質(zhì)中，37℃條件下的溶解度，計算出適宜的介質(zhì)體積。討論：漏槽條件的生理學(xué)解釋？〔吸收過程的膜限速與溶出/釋放限速〕如：釋放液的過濾：＜0.8μm微孔濾膜濾過；時間在30秒內(nèi)。注意微孔濾膜的吸附、對照液的濾過、微孔濾膜的預(yù)處理與選擇等。例如：小規(guī)格制劑－非那雄胺片(5mg、1mg)，吸附損失可達5％～15％不等】2.2釋放度測定結(jié)果的影響因素如：取樣要求應(yīng)在儀器開動的情況下取樣，自6杯中完成取樣，時間應(yīng)在1分鐘以內(nèi)；取樣位置：第一法應(yīng)在轉(zhuǎn)籃的頂端至液面的中點，并距溶出杯內(nèi)壁10mm處;第二法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點，并距溶出杯內(nèi)壁10mm處;第三法應(yīng)在槳葉頂端至液面的中點，并距溶出杯內(nèi)壁6mm處。如：釋放液溫度要求杯中溶出介質(zhì)的溫度保持在37℃±0.5℃，并應(yīng)使用0.1分度的溫度計，逐一在溶出杯中測量，六個溶出杯之間的差異應(yīng)在0.5℃之內(nèi)。2.3釋放度的一般要求緩釋/控釋制劑通常希望在消化道不同pH條件下有相同或相似的藥物釋放規(guī)律，因此，需要在不同pH條件的介質(zhì)中進行釋放規(guī)律考察?！窘橘|(zhì)為緩沖液，應(yīng)調(diào)節(jié)pH值至規(guī)定pH值±0.05之內(nèi)】2.3釋放度的一般要求釋放規(guī)律研究時的取樣時間應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的間隔時間，且累積釋放百分率要求到達90%以上。產(chǎn)品質(zhì)量控制時至少選出3個取樣時間點，第一點為開始0.5～2小時的取樣時間點，用于考察藥物是否有突釋〔一般＜30%〕；第二點為中間的取樣時間點(4～6h)，用于確定釋藥特性〔一般為約50％〕；最后的取樣時間點〔7～10h〕，用于考察釋藥是否根本完全〔一般＞75％〕?？蒯屩苿陨?點外，還應(yīng)增加2個取樣時間點。2.3釋放度的一般要求釋放規(guī)律研究時，測定時間點和結(jié)束時間點的設(shè)定一般為15、30、45、60、90、120min，3、4、5、6、8、10、12、24h。結(jié)束時間：當(dāng)連續(xù)兩點溶出率均達85％以上且差值在5％以內(nèi)時，試驗?zāi)敲纯商崆敖Y(jié)束。【普通速釋制劑與腸溶制劑一般為5、10、15、30、45、60、90、120min，此后每隔1h直至6h止。腸溶制劑在pH1.2介質(zhì)中考察時間為2h】【測定溶出曲線時，如每次取樣量超過溶出介質(zhì)總體積的1%時，應(yīng)補足體積或計算時加以校正。】☆取樣時間〔Ch.P2005版二部〕1、己酮可可堿緩釋片P35

Time(h)261216

Limitation10-30%30-55%50-85%>75%

2、布洛芬緩釋膠囊P97

Time(h)1247

Limitation10－35%25-55%50-80%>75%

3、茶堿緩釋片P376

Time(h)2612

Limitation20－40%40-65%>70%

4、鹽酸曲馬多緩釋片P495

Time(h)1248

Limitation25－45%35－55%50-80%>75%

5、鹽酸嗎啡緩釋片P497

Time(h)123456

Limitation25－45%40-60%55-75%65-85%70-90%>80%☆取樣時間〔Ch.P2005版二部〕6、鹽酸氨溴索緩釋膠囊P562

Time(h)124

Limitation15－45%45-80%>80%

7、氨茶堿緩釋片P617

Time(h)246

Limitation25-45%35-55%>59%

8、酒石酸美托洛爾緩釋片P639

Time(h)148

Limitation25－45%40-75%>75%

9、硫酸嗎啡緩釋片P728

Time(h)123456

Limitation30-45%45-65%55-75%65-85%75-95%>80%10、硫酸慶大霉素化石片P731

Time(h)246

Limitation45-70%60-85%>80%

☆取樣時間〔Ch.P2005版二部〕11、硫酸沙丁胺醇緩釋膠囊P735

Time(h)148

Limitation<40%45-80%>75%

12、氯化鉀緩釋片P763

Time(h)248

Limitation10-35%30-70%>80%

13、硫酸亞鐵緩釋片P727

Time(h)26

Limitation20-40%50-75%

2.3釋放度的一般要求☆均一性：考察同一批號供試品6片/粒測定的6組釋放度在各取樣時間點的釋放數(shù)據(jù)均一性〔以質(zhì)量標準中取樣時間點的結(jié)果為主〕。☆重現(xiàn)性考察試驗是至少對三批，每批6片/粒產(chǎn)品的批與批間藥物釋放度的重現(xiàn)性。pH6.0磷酸鹽緩沖液例

奧美拉唑緩釋膠囊溶出曲線2.3釋放度的一般要求2.3釋放度的一般要求式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積釋放度。如果兩條溶出曲線完全一致，根據(jù)公式計算：f2=50×lg(100)=100；如果一批樣品釋藥完全，而另一批尚未開始釋藥，那么有：f2=50×lg{[1+〔1/n〕]-1/2×100}=－0.001≈0。因此，通常認為：f2為50-100，兩制劑釋放行為相似。釋放曲線相似性比較的f2因子法2.3釋放度的一般要求?2因子計算時的時間點確定參比制劑在15～30min內(nèi)平均溶出率達85％以上：比較15、30和45min三個時間點。參比制劑在30min至結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率達85％以上(控緩釋制劑80％以上)：以參比制劑平均溶出率達85％(控緩釋制劑為80％)的時間點為Ta，比較1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta和Ta四個時間點的兩者平均溶出率。釋放曲線相似性比較的f2因子法2.3釋放度的一般要求?2因子計算時的時間點確定參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率未達85％(緩控釋制劑未達80％)：以參比制劑在結(jié)束時間點平均溶出率的85％的時間點作為Ta，比較1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta和Ta四個時間點。如：參比制劑在pH1.2溶出介質(zhì)中2h的溶出率為76％，即以溶出率為64.6％的時間點作為Ta(假設(shè)為98min)，比較24.5、49、73.5和98min時兩者的平均溶出率。釋放曲線相似性比較的f2因子法2.3釋放度的一般要求控緩釋制劑－仿制參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率達80％以上：對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30％、50％和80％三個時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±10％；或?2因子大于50。參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率為50％～80％：對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±8％；或?2因子大于55。參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率未達50％：對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±6％；或?2因子大于61。釋放曲線相似性比較2.3釋放度的一般要求普通速釋制劑與腸溶制劑－仿制參比制劑在15min以內(nèi)平均溶出率達85％以上：仿制制劑在15min以內(nèi)平均溶出率也達85％以上；或15min時，仿制制劑與參比制劑平均溶出率的偏差小于±15％。參比制劑在15～30min平均溶出率達85％以上：對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±15％；或?2因子大于42。釋放曲線相似性比較2.3釋放度的一般要求普通速釋制劑與腸溶制劑－仿制參比制劑在30min內(nèi)平均溶出率未達85％：滿足以下任何一個條件仍可判定為相似。(1)參比制劑平均溶出率在“結(jié)束時間〞內(nèi)達85％以上，對應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為40％和85％兩個時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±15％；或?2因子大于42。(2)參比制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)為50％～85％，對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率1/2所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±12％；或?2因子大于46。(3)參比制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)未達50％，對應(yīng)于最終時間點和參比制劑在最終時間點平均溶出率1/2所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±9％；或?2因子大于53。釋放曲線相似性比較2.3釋放度的一般要求生產(chǎn)過程有變更事項的制劑原制劑在15min內(nèi)平均溶出率達85％以上：處方變更后制劑在15min內(nèi)平均溶出率也達85％以上；或15min時兩者平均溶出率的偏差小于±10％。原制劑在15～30min平均溶出率達85％以上：對應(yīng)于原制劑平均溶出率分別為60％和85％兩個時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±10％；或?2因子大于50。釋放曲線相似性比較2.3釋放度的一般要求生產(chǎn)過程有變更事項的制劑原制劑在30min內(nèi)平均溶出率未達85％：只要滿足以下任何一個條件仍可判定為相似。(1)原制劑的平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)達85％以上，對應(yīng)于原制劑平均溶出率分別為40％和85％兩個時間點，兩者平均溶出率的偏差小于±10％；或?2因子大于50。(2)原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)為50％～85％，對應(yīng)于最終時間點和原制劑在最終時間點平均溶出率1/2所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±8％；或?2因子大于55。(3)原制劑平均溶出率在結(jié)束時間內(nèi)未達50％，對應(yīng)于最終時間點和原制劑在最終時間點平均溶出率1/2所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的偏差小于±6％；或?2因子大于61。釋放曲線相似性比較實例：奧美拉唑緩釋膠囊制備：奧美拉唑為原料，與作為基質(zhì)的藥用載體如親水性骨架材料和疏水性骨架材料(單硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇)按一定組分構(gòu)成一起制備而成。不同pH緩沖液及純水中釋放度考察：pH1.0磷酸緩沖液pH7.4磷酸緩沖液pH6.8磷酸緩沖液pH6.0磷酸緩沖液H2O

pH1.0緩沖液中耐酸性測定奧美拉唑緩釋制劑在酸液中釋放量檢查制劑2小時后在酸液中釋放量（%）A1.0B1.2R0.5三種奧美拉唑緩釋制劑在酸液中均保持良好的耐酸性。

實例：奧美拉唑緩釋膠囊pH7.4f2(A):64.3f2(B):47.6實例：奧美拉唑緩釋膠囊pH6.8f2(A):46.2f2(B):35.3實例：奧美拉唑緩釋膠囊pH6.0f2(A):26.7f2(B):31.5實例：奧美拉唑緩釋膠囊H2Of2(A):20.8f2(B):18.9實例：奧美拉唑緩釋膠囊緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用1、緩釋制劑的設(shè)計原理2、緩釋制劑的釋放度評價3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價4、緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價5、緩釋制劑的生物利用度評價6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價7、緩釋制劑的應(yīng)用3緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價

目的：考察所研究制劑單次給藥和屢次給藥后的藥動學(xué)行為，并與已上市的普通制劑或被仿制產(chǎn)品比較，驗證所研究制劑的釋藥特征。3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價

一般方法：實驗動物選擇6只以上體重差值不超過1.5kg的成年beagle狗進行實驗。參比制劑選擇有兩種情況，即：在我國已獲上市許可的、質(zhì)量合格的普通制劑或質(zhì)量合格的上市被仿制產(chǎn)品。3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價

單次給藥試驗方法與要求：采用隨機交叉試驗設(shè)計方法進行實驗設(shè)計，實驗動物禁食12小時以上，在清醒狀態(tài)下，按每只動物等量給藥，給藥劑量參照人體臨床用藥劑量，在給藥過程中，制劑不得有破損。取血點設(shè)計參照藥動學(xué)與生物利用度研究方法。血藥濃度-時間數(shù)據(jù)可采用房室模型法或非房室模型法估算相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)。至少應(yīng)提供AUC、tmax、Cmax、t1/2等參數(shù)，并與同劑量的參比制劑參數(shù)比較，說明供試制劑與參比制劑間不同指標時生物等效情況，重點評價試驗制劑是否具有所設(shè)計的釋藥特征。緩釋制劑的血藥濃度時間曲線不應(yīng)該有明顯的突釋，達峰時間不明顯，峰濃度為平臺狀并維持較長時間。3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價屢次給藥達穩(wěn)態(tài)研究方法：采用隨機交叉試驗設(shè)計方法進行實驗設(shè)計。每日1次給藥時，動物應(yīng)空腹給藥；每日屢次給藥時，每日首次應(yīng)空腹給藥，其余應(yīng)在進食前二小時或進食后至少二小時后給藥；連續(xù)給藥7個半衰期以上，確定是否到達穩(wěn)態(tài)水平，獲得最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度值至少取3次血樣分析；確認達穩(wěn)態(tài)后，最后一天給藥一次，并按測定完整的血藥濃度時間曲線要求，取穩(wěn)態(tài)時的血樣進行分析檢測。3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價屢次給藥達穩(wěn)態(tài)的藥動學(xué)要求：采用室模型法或非房室模型法計算藥物動力學(xué)參數(shù)。提供tmax、Css(min)、Css(max)、AUCss、DF和等參數(shù)，與參比制劑比較，說明屢次給藥達穩(wěn)態(tài)時，供試制劑與參比制劑間是否生物等效，達穩(wěn)態(tài)的速度是否一致，DF及是否有差異，并考察試驗制劑是否具有緩、控釋釋藥特征。緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用1、緩釋制劑的設(shè)計原理2、緩釋制劑的釋放度評價3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價4、緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價5、緩釋制劑的生物利用度評價6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價7、緩釋制劑的應(yīng)用4緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價☆目的與參比制劑比較，在吸收程度與速度上有無差異？是否有明顯的緩釋特征？屢次給藥時血藥濃度達穩(wěn)態(tài)的速度與程度，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況？體內(nèi)緩釋特征與體外試驗是否有相關(guān)性？緩釋特征是否受食物的影響？4緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價☆單劑量試驗；☆多劑量試驗；☆食物影響實驗。4緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價☆單劑量試驗應(yīng)提供：AUC0→∞、AUC0→t、Cmax、tmax、F、MRT、t1/2等參數(shù)及血藥濃度時間曲線；☆多劑量達穩(wěn)態(tài)試驗應(yīng)提供：tmax、AUC0→∞、DF、AUC0→τ、F、MRT、t1/2、有效血藥濃度維持時間等參數(shù)及穩(wěn)態(tài)時血藥濃度時間曲線等。緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用1、緩釋制劑的設(shè)計原理2、緩釋制劑的釋放度評價3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價4、緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價5、緩釋制劑的生物利用度評價6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價7、緩釋制劑的應(yīng)用藥學(xué)等值性〔Pharmaceuticalequivalence〕★同一藥物相同劑量制成同一劑型，在質(zhì)量評價指標符合規(guī)定標準時所具有的質(zhì)量性質(zhì)稱藥學(xué)等值性。☆藥學(xué)等值性是藥物制劑質(zhì)量的根本要求?！钏帉W(xué)等值并不等于生物學(xué)等效。5、緩釋制劑的生物利用度評價生物等效性〔Bioequivalence〕★生物等效性指藥物臨床效應(yīng)的一致性?！钆R床效應(yīng)：藥物治療效果與毒副反響。☆評價方法-臨床比較試驗方法-藥動學(xué)研究方法-體外研究方法5、緩釋制劑的生物利用度評價生物利用度〔Bioavalability〕生物利用度指制劑中藥物被吸收進入體循環(huán)的速度與程度。5、緩釋制劑的生物利用度評價5緩釋制劑的生物利用度評價☆參比制劑為緩釋制劑供試品與參比制劑的AUC0→t或AUC0→∞比值的90%可信限在0.80～1.25置信區(qū)間內(nèi)；供試品與參比制劑的Cmax或比值的90%可信限在0.70～1.43置信區(qū)間內(nèi)；供試品與參比制劑的AUC0→t/AUC0→∞、Cmax的雙向單側(cè)t檢驗均得到t1≥t1-α〔υ〕,t2≥t1-α〔υ〕；供試品與參比制劑的Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗無差異，可以認定受試制劑與參比制劑生物等效。5緩釋制劑的生物利用度評價☆參比制劑為常規(guī)制劑供試品與參比制劑的AUC0→∞比值的90%可信限在0.80～1.25置信區(qū)間內(nèi)，雙向單側(cè)t檢驗均得到t1≥t1-α〔υ〕,t2≥t1-α〔υ〕，那么認為供試品與參比制劑為吸收程度上的生物等效制劑；Cmax、DF有顯著降低，tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗有顯著差異〔延長〕，說明供試品具有緩釋特征。假設(shè)供試品Cmax高，DF大，那么應(yīng)具體考慮劑量、給藥次數(shù)與參比制劑的不同。但必須在平安的濃度范圍內(nèi)。緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用1、緩釋制劑的設(shè)計原理2、緩釋制劑的釋放度評價3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價4、緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價5、緩釋制劑的生物利用度評價6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價7、緩釋制劑的應(yīng)用6緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性評價6.1質(zhì)量平衡模型室依賴方法〔massbalancemodel-dependenttechnique〕★Wagner-Nelson方法〔W-N法〕★L(fēng)oo-Riegelman方法〔L-R法〕6.2反卷積分方法6.3體外平均釋放時間MDT(themeandissolution)和體內(nèi)平均滯留時間MRT(themeanresidencetime)相關(guān)性考察6.4釋放時間點對應(yīng)藥動學(xué)參數(shù)的線性關(guān)系考察緩釋制劑設(shè)計、評價與應(yīng)用1、緩釋制劑的設(shè)計原理2、緩釋制劑的釋放度評價3、緩釋制劑的非臨床藥動學(xué)評價4、緩釋制劑臨床藥動學(xué)評價5、緩釋制劑的生物利用度評價6、緩釋制劑的體內(nèi)外相關(guān)性評價7、緩釋制劑的應(yīng)用臨床選擇緩釋口服制劑需注意問題根據(jù)治療目的合理選擇藥物及其劑型；注意吸收影響因素；注意劑量調(diào)整方式；注意使用方法；慎重進行同成分不同來源的緩釋制劑選擇；……臨床緩釋口服制劑使用的常見錯誤用藥次數(shù)過多。將緩釋制劑按常規(guī)制劑用法使用。用藥次數(shù)過少。緩釋制劑仍然需要到達治療藥物濃度的要求。分劑量錯誤。對一般緩釋制劑，在緩釋技術(shù)不明確情況下，不應(yīng)該分劑量。奇曼丁〔曲馬多緩釋片〕、伲福達〔硝苯地平緩釋片〕可按劃痕分劑量服用。服用方法錯誤。原那么上緩釋制劑在服用時均不能破壞劑型的完整性，需完整吞服。所有緩釋制劑均不能研碎、嚼碎或水溶化后服用。藥物隨意替代。不同來源的緩釋制劑的設(shè)計和所采用緩釋技術(shù)不一樣，替代時尤需注意?！拇ù髮W(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)研究中心研究工作簡介研究方向BABE&ClinicalPharmacokineticsNon-ClinicalPharmacokinetics藥事管理候選藥物篩選藥物相互作用TCM代謝&代謝組學(xué)藥物新制劑藥物遺傳學(xué)研究工作簡介Caco-2細胞模型研究瀉心湯藥效成分的吸收機制和相互作用鹽酸法舒地爾對比尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血所致腦血管痙攣的系統(tǒng)評價丁香酚在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)及組織分布研究我國基本藥物制度實施評價研究——基于四川省初步實施狀況的實證調(diào)研我國涉藥產(chǎn)品監(jiān)管研究黃芩苷腦內(nèi)遞藥的生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)研究北豆根主要成分-蝙蝠葛堿體內(nèi)藥動學(xué)與腸吸收機理研究漢防己甲素的吸收調(diào)控與藥動學(xué)研究為從天然產(chǎn)物中尋找MDR抑制劑，本課題組選擇療效明確、同時是P-gp底物的紫杉醇為模型藥物，考察以粉防己堿為代表的雙芐基異喹啉類生物堿對紫杉醇的體內(nèi)外過程的調(diào)控作用。研究工作簡介研究工作建立腫瘤細胞MCF-7及其多藥耐藥細胞系MCF-7/MDR，并進行耐藥性評價；以鹽酸維拉帕米為對照，考察聯(lián)合應(yīng)用雙芐基異喹啉類生物堿調(diào)控紫杉醇對MCF-7/MDR細胞系的細胞增殖生長作用；建立MDR1轉(zhuǎn)染MDCKⅡ細胞，研究了雙芐基異喹啉類生物堿對紫杉醇跨膜轉(zhuǎn)運的的調(diào)控作用；采用整體動物實驗?zāi)Ｐ脱芯亢嫌秒p芐基異喹啉類生物堿對紫杉醇靜脈及口服給藥后，大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的變化規(guī)律及藥物的分布及排泄情況的變化。研究工作簡介研究結(jié)果：MCF-7/MDR細胞系存在P-gp高表達及多藥耐藥現(xiàn)象；粉防己堿、千金藤素、防己諾林堿對MCF-7/MDR的細胞毒性較弱，聯(lián)用以粉防己堿為代表的某些雙芐基異喹啉類生物堿后，能夠顯著增強紫杉醇對耐藥細胞的敏感性，作用強于對照鹽酸維拉帕米；研究工作簡介粉防己堿與紫杉醇聯(lián)合作用下，紫杉醇A-B轉(zhuǎn)運速率顯著增加，B-A轉(zhuǎn)運速率顯著降低，二者的比值升高，說明粉防己堿可顯著抑制紫杉醇在MDR1-MDCK細胞中的外排現(xiàn)象，且隨著粉防己堿濃度的增加，其抑制作用顯著增強；千金藤素和防己諾林堿調(diào)控紫杉醇跨膜轉(zhuǎn)運也存在類似規(guī)律。所考察的雙芐基異喹啉類生物堿抑制作用以相同摩爾濃度進行比較，均強于對照鹽酸維拉帕米，而以粉防己堿作用最強。粉防己堿能夠顯著增加紫杉醇的口服生物利用度;延長靜脈注射后紫杉醇的t1/2，并有增大紫杉醇AUC趨勢?！芯抗ぷ骱喗榉鄯兰簤A(Tet

)對紫杉醇(Pac

)在MDR1-MDCKⅡ細胞模型中的雙向轉(zhuǎn)運實驗研究工作簡介千金藤素(Cep

)對紫杉醇(Pac

)在MDR1-MDCKⅡ細胞模型中的雙向轉(zhuǎn)運實驗研究工作簡介防己諾林堿(Fan

)對紫杉醇(Pac

)在MDR1-MDCKⅡ細胞模型中的雙向轉(zhuǎn)運實驗研究工作簡介MDR1基因的多態(tài)性與藥物體內(nèi)過程的改變和相互作用有關(guān)。對其研究將有助于臨床的個體化藥物治療。以MDR1基因為研究對象，選擇MDR1基因1236、2677及3435位常見SNPs，建立AS-PCR基因型檢測方法，并使用該方法測定三個SNPs等位基因及其基因型在中國漢族人群中的分布情況；研究工作簡介對正常受試者及丙戊酸(VPA)或卡馬西平(CBZ)單獨治療的癲癇患者進行MDR1基因分型，并考察MDR1基因C1236T、G2677T/A和C3435T單個SNP/單倍型對伐昔洛韋、非洛地平吸收動力學(xué)參數(shù)的影響及對抗癲癇藥物VPA、CBZ穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響。研究工作簡介研究結(jié)果漢族人MDR1基因三個SNPs的分布的特點；C3435等位基因頻率明顯低于非洲人，2677G等位基因頻率高于印地安人，低于高加索人，1236C等位基因頻率低于高加索人；D′值和r2

檢驗結(jié)果顯示MDR1基因3435位SNPs與1236或2677位SNPs之間存在連鎖不平衡；研究工作簡介研究結(jié)果MDR1基因2677和3435位SNPs等位基因及基因型在197名癲癇患者中的分布頻率與在200名健康中國漢族人群中的分布頻率一致(χ2檢驗)，說明MDR1基因G2677T/A、C3435T可能與癲癇疾病的易感性無關(guān)。研究工作簡介研究結(jié)果〔1〕MDR1基因SNPs對伐昔洛韋吸收影響：攜帶2677TA基因型受試者的AUC0-∞高于2677GG、GA和TT基因型受試者。AUC0-∞，的顯著性差異在2677與3435，1236與3435位點間的不同連鎖基因型比較時也被觀察到(P<0.05)。研究工作簡介P<0.05(1-wayANOVA)不同單倍型攜帶者與非攜帶者之間比較時，所有藥動學(xué)參數(shù)指標均未發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P>0.05)。研究結(jié)果〔2〕MDR1基因SNPs對非洛地平吸收影響：在2677位GG、GT和TT基因型攜帶者間，Cmax,tmax,AUC0-∞和Cmax/AUCp存在顯著性差異(P<0.05)；與其它基因型組比較，2677GG基因型組Cmax,AUC0-∞和Cmax/AUCp值最高，分別為1.53±0.71ngml-1、6.11±1.71ng?hml-1?和0.93±0.34h-1，tmax值最低，為2.75±0.71h，而2677TT基因型組各參數(shù)數(shù)值排序正好與之相反。研究工作簡介研究結(jié)果(3)MDR1基因SNPs對VPA血藥濃度的影響：2677位基因型及2677與3435位連鎖基因型間比較，顯示VPA的穩(wěn)態(tài)血藥濃度存在顯著差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義。2677GG，2677GG/3435CC基因型攜帶者的穩(wěn)態(tài)血藥濃度較高，分別為7.59±2.80，7.69±2.87μg.ml-1;研究工作簡介研究結(jié)果(4)MDR1基因SNPs對CBZ血藥濃度的影響：2677位SNP及其與3435位SNP的連鎖不平衡對CBZ的標準穩(wěn)態(tài)血藥濃度有影響(P<0.05)，2677GG，2677GG/3435CC基因型攜帶者的標準穩(wěn)態(tài)血藥濃度較高，分別為0.98±0.43和0.99±0.47μg.ml-1

。研究工作簡介研究工作簡介SubstratesInhibitorsInducersvincristinenelfinaviramiodaronecyclosporinamprenavirmitoxantroneindinavirlidocainetracrolimusclotrimazoleactinomycinDsaquinavirquinidineritonavirdexamethasoneetoposidecyclosporinitraconazoleindinavirindinavirpaclitaxeltacrolimusketoconazolenelfina