1-2-氰乙基咪唑衍生物的合成

1-2-氰乙基咪唑衍生物的合成

咪唑是“生物關(guān)系”或“生物催化劑”的名字，因為它是一個特定的質(zhì)量分析能力、共軛酸的堿性和選擇性以及作為許多自然酶的生物反應(yīng)的重要生物反應(yīng)。作為許多活性物質(zhì)，它們也是許多藥物、農(nóng)藥、酶抑制劑、“蛋白質(zhì)”和精細化學品的有效結(jié)構(gòu)成分。近年來，咪唑和咪唑成功建立了幾種生產(chǎn)工藝體系，并在超分子催化劑、中性分子或離子的選擇性識別、打包和氨基酸的識別方面開展了異?；钴S的研究。報告了幾種高效、選擇性咪唑衍生物的合成方法[10、11、12、13、14、15]。報道了硝基溶菌酶1-（1-硝基溶菌酶1-）的生產(chǎn)方法。在這項工作中，我們通過了改進和擴大了horvath方法，將三種咪唑衍生物結(jié)合起來，實現(xiàn)了3種咪唑衍生物。1-（-烷基）-硝基溶菌酶（3a-3e）、雙酚（5a5b）、三醇（6a-6b）和苯并硫酸1-（-硝基）-硝基溶菌酶（7）和三苯并硫酸（8）。綜合方法如下。1實驗部分1.1紅外光譜檢測XRC-1顯微熔點儀;BrukerDPX-300或AC-E200核磁共振儀,TMS為內(nèi)標;FiniganMAT-4510型質(zhì)譜儀;NicoletFTIR170SX型紅外光譜儀,KBr壓片;CarloErba1106型元素分析儀.1,3,5-三(溴甲基)-2,4,6-三甲基苯、2,6-二(溴甲基)-4-甲基苯酚、1-(2-氰乙基)咪唑、1-(2-氰乙基)苯并咪唑及2-甲基-1-(2-氰乙基)咪唑參照文獻方法制備.其它試劑均為分析純.1.21背景織物的理化性質(zhì)和譜學測量將50mmol1-(2-氰乙基)咪唑或2-甲基-1-(2-氰乙基)咪唑與30～50mLα,ω-二鹵代烴的混合物于40～60℃攪拌反應(yīng)完全后[TLC監(jiān)測,V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1],加入20mL水溶解生成的粘稠狀固形物,分出水層,有機層用20mL水洗1次,合并水層,加入10mL6mol/LNaOH,室溫下攪拌,用TLC監(jiān)測終點[V(CH3OH)∶V(濃NH3·H2O)∶V(飽和NH4HCO3)=10∶4∶1].用氯仿萃取3次,每次100mL.分別用過量稀HCl(1∶1)和適量水洗滌氯仿層,合并水層,用Na2CO3固體小心調(diào)節(jié)溶液pH=8,再經(jīng)氯仿萃取3次,每次100mL.有機層經(jīng)水洗后注入9mL濃HBr,充分振蕩,減壓濃縮,得淺黃色油狀液體,加入5～10mL無水乙醇,使之成為均勻液體后,緩慢加入80～100mL無水乙醚,于冰浴中放置,濾集析出的晶體用乙醚洗滌,真空干燥得純品.理化和譜學數(shù)據(jù)列于表1和表2.1.3化合物的合成將10mmol2,6-二(溴甲基)-4-甲基酚溶于20mLCHCl3,于室溫攪拌下滴加至盛有20mmol1-(2-氰乙基)咪唑或2-甲基-1-(2-氰乙基)咪唑及10mLCHCl3的圓底燒瓶中,TLC監(jiān)測反應(yīng)終點[V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1].反應(yīng)完全后,加入20mLH2O溶解生成的淡黃色固體,分出水層,有機層經(jīng)10mL水洗1次,合并水層,在N2氣保護下緩慢加入2.0gNaOH,于室溫攪拌反應(yīng)完全后[TLC,V(CH3OH)∶V(濃NH3·H2O)∶V(飽和NH4Br)=20∶4∶1],用稀HOAc小心調(diào)溶液至中性,濾集析出淡黃色固體,水洗,乙醇-水重結(jié)晶后得純品.產(chǎn)物的實驗數(shù)據(jù)列于表3和表4.1.4化合物5的合成在室溫攪拌下,向盛有30mmol1-(2-氰乙基)咪唑或2-甲基-1-(2-氰乙基)咪唑及10mLCHCl3的圓底燒瓶中滴加10mmol1,3,5-三溴甲基-2,4,6-三甲基苯的20mLCHCl3溶液,反應(yīng)完成后[TLC,V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1],蒸去氯仿,加入20mLH2O溶解生成的白色粉末狀固體,再加入2.0gNaOH,于室溫攪拌反應(yīng)完全[TLC,V(CH3OH)∶V(濃NH3·H2O)∶V(飽和NH4HCO3)=10∶4∶1],用氯仿萃取3次,每次100mL,然后依次用20mL1∶1HCl和10mL水洗滌氯仿層,合并水層,緩慢加入固體Na2CO3,調(diào)節(jié)溶液pH=8,再用CHCl3萃取3次,每次100mL,用無水MgSO4干燥后蒸去CHCl3,得白色固體(TLC檢測為純品).化合物6b的實驗數(shù)據(jù)列于表3和表4.化合物6a:收率94.4%.經(jīng)氯仿-石油醚重結(jié)晶得白色菱形晶體,m.p.226～228℃.MS,m/z(%):361(M+1,20).1HNMR,IR,m.p.及元素分析數(shù)據(jù)與文獻相符.苯并咪唑衍生物7和8按類似方法制備.化合物7的實驗數(shù)據(jù)也列于表3和表4.1,3,5-三甲基-2,4,6-三(苯并咪唑甲基)苯8:收率96.7%,經(jīng)氯仿重結(jié)晶得白色晶體,m.p.>300℃.MS,m/z(%):510(M,42).1HNMR,IR,m.p.及元素分析數(shù)據(jù)與文獻相符.2結(jié)果與討論2.1中心功能基雙咪唑衍生物的合成文獻報道了咪唑與碳酸乙烯酯生成1-羥乙基咪唑,再與SOBr2作用制得化合物3a.按本文方法,控制適宜的反應(yīng)條件,將1-(2-氰乙基)咪唑(1)與過量α,ω-二鹵代烴選擇性地發(fā)生季銨化反應(yīng),生成的單咪唑鹽在堿的作用下完成Hoffmann型消去反應(yīng),不僅制得含不同鹵素和烷基的系列目標物3a～3e和1-(ω-鹵烷基)苯并咪唑7,而且3a的收率由24.5%提高到61.3%.本文將Hoffmann型消去反應(yīng)方法進一步用于含中心功能基雙咪唑衍生物的制備.這是繼酚的羥甲基化——咪唑甲基化和直接咪唑甲基化反應(yīng)后,合成該類化合物的另一有效途徑.由三咪唑構(gòu)筑的開鏈咪唑,通過2-H與陰離子的氫鍵作用,手性識別R/S氨基酸.由三咪唑構(gòu)筑的環(huán)狀咪唑環(huán)番,其大小適宜的空腔及各咪唑可通過靜電作用、陽離子-π相互作用等選擇結(jié)合無機、有機陰離子或兩性、中性分子,從而形成超分子體系.鑒于前述研究結(jié)果,我們選用1-(2-氰乙基)咪唑與適宜的三芐溴反應(yīng),選擇性地合成了三咪唑衍生物6a～6b和三苯并咪唑衍生物8.2.2溶劑極性條件的影響CHCl3、丙酮、乙腈、硝基甲烷、乙醇、甲醇等均適用于雙咪唑5a～5b、三咪唑6a～6b及三苯并咪唑8的制備,在室溫或回流條件下均能高產(chǎn)率地得到目標物.以CHCl3、丙酮作溶劑時,1-(2-氰乙基)咪唑1與二芐溴、三芐溴的季銨化在1～2min反應(yīng)完全.以乙腈、硝基甲烷、乙醇、甲醇作溶劑時,化合物1與芐溴的反應(yīng)需加熱才能完成.增加溶劑極性或降低反應(yīng)溫度有助于提高1-(ω-鹵烷基)咪唑3a～3e和7的收率.鑒于α,ω-二鹵代烴與化合物1能形成均相體系,使用過量α,ω-二鹵代烴(既是試劑又為溶劑),將二者直接混合,于40～60℃反應(yīng),化合物3a～3e和7的收率相對提高近10%.二芐溴、三芐溴在CHCl3和丙酮中與化合物1在幾分鐘內(nèi)完成反應(yīng);用乙腈和硝基甲烷作溶劑時需2～3h;用活性較低的二甘醇二氯代物作溶劑則需數(shù)日;加入KI或NaI催化,也需30h左右.通過TLC對化合物5a～5b,6a～6b及8的合成過程進行監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)上述各步反應(yīng)為定量完成,未見副產(chǎn)物生成.即使按理論計算量投料也不影響其收率.而對化合物3a～3e和7的制備過程監(jiān)測發(fā)現(xiàn),增加α,ω-二鹵代物的用量則有助于提高