藥臨床研究設(shè)計(jì)

新藥臨床研究設(shè)計(jì)凌靜萍

研究員國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2004.3.12未上市新藥在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)行 的系統(tǒng)性研究，確定其療效與安全性。新藥的臨床研究開(kāi)發(fā)是藥物研發(fā)的關(guān)鍵階段時(shí)間最長(zhǎng)，投資最大，淘汰率最高表格請(qǐng)見(jiàn)WORD文檔。國(guó)外新藥研究有關(guān)法規(guī)及文件《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品臨床質(zhì)量管理規(guī)范》《中華人民共和國(guó)藥品》研制新藥經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法，由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)、國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政部門(mén)共同制定（第二十九條）藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。（第三十條）《藥品注冊(cè)管理辦法》新藥臨床研究須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后方可進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)在批準(zhǔn)后二年內(nèi)實(shí)施。新藥臨床研究應(yīng)當(dāng)在國(guó)家藥品臨床研究基地進(jìn)行。新藥臨床研究必須執(zhí)行《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》。臨床研究用藥物，應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車(chē)間制備，并經(jīng)檢驗(yàn)合格。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求?！端幤放R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》保障藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。藥品各期臨床試驗(yàn)均需按本規(guī)范執(zhí)行。我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)分期（一）I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，為制定給藥方案提供依據(jù)。I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患

者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確

定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根

據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包

括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。我國(guó)新藥臨床試驗(yàn)分期（二）III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。（申請(qǐng)新藥注冊(cè)應(yīng)進(jìn)行I、II、III期臨床試驗(yàn)，有些情況下可僅進(jìn)行II期和III期，或者III期臨床試驗(yàn)。）我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)的臨床研究要求(一)注冊(cè)分類(lèi)臨床研究要求1，2臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求（I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例）。3，4人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)的臨床研究要求(二)注冊(cè)分類(lèi)臨床研究要求5口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18-24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；同一活性成分制成的小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，給藥途徑和方法、劑量等與原劑型藥物一致的，一般可以免臨床研究。我國(guó)化學(xué)藥品注冊(cè)的臨床研究要求

(三)注冊(cè)分類(lèi)臨床研究要求6口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18-24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的，可僅進(jìn)行溶出度、釋放度比較試驗(yàn)。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷(xiāo)售藥品一致的，可以免臨床研究。研究類(lèi)型研究目的研究目的人體藥理學(xué)評(píng)價(jià)耐受性劑量-耐受性研究定義或描述藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)單次和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究藥物代謝和藥物相互作用和/或藥效學(xué)研究藥物相互作用評(píng)估藥物活性根據(jù)研究目的對(duì)臨床試驗(yàn)分類(lèi)（二）研究類(lèi)型研究目的研究目的治療探索研究研究藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的作用使用替代終點(diǎn)、藥理學(xué)終點(diǎn)或臨床測(cè)定，為后續(xù)研究估計(jì)給藥劑量在嚴(yán)格界定的小范圍人群中進(jìn)行的為驗(yàn)證研究的設(shè)計(jì)、終點(diǎn)和方法學(xué)提供依據(jù)相對(duì)較短的最早期試驗(yàn)量效關(guān)系研究根據(jù)研究目的對(duì)臨床試驗(yàn)分類(lèi)（三）研究類(lèi)型研究目的研究目的治療驗(yàn)證證實(shí)或驗(yàn)證療效確定安全性為注冊(cè)所需的受益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系評(píng)價(jià)提供足夠依據(jù)確立量效關(guān)系為驗(yàn)證療效的恰當(dāng)且良好的對(duì)照研究隨機(jī)平行量效關(guān)系研究臨床安全性研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究大樣本量試驗(yàn)根據(jù)研究目的對(duì)臨床試驗(yàn)分類(lèi)（四）研究類(lèi)型研究目的研究目的治療應(yīng)用改進(jìn)在普通或特殊的人群和/或環(huán)境中對(duì)受益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的認(rèn)識(shí)療效比較研究死亡率或發(fā)病率轉(zhuǎn)歸研究確定較少見(jiàn)的不良反應(yīng)調(diào)整推薦劑量附加治療終點(diǎn)的研究大樣本量試驗(yàn)藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》國(guó)外概況美國(guó)頒布申辦者及監(jiān)查員職責(zé)（1977年）、研究者職責(zé)（1978年）、保護(hù)受試者權(quán)益（1981年）。歐共體起草歐共體國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)理規(guī)范，1991年7月布，1992年1月生效其他國(guó)家：韓國(guó)（1987年）、北歐（1989年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年）。《世界衛(wèi)生組織藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指南》（1993年）《ICH臨床試驗(yàn)管理規(guī)范指南》（1996年）（ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）目前世界各國(guó)的臨床試驗(yàn)，特別是國(guó)際多中心藥品臨床試驗(yàn)，均以WHO和ICH的臨床試驗(yàn)范指南為參照標(biāo)準(zhǔn)，使世界的藥品臨床試驗(yàn)規(guī)化管理進(jìn)入了國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)期?！端幤放R床試驗(yàn)管理規(guī)范》國(guó)內(nèi)概況1992年：衛(wèi)生部派員參加WHO的GCP定稿會(huì)，并起草我國(guó)GCP。1997年：衛(wèi)生部派員參加ICH4大會(huì)，參照ICH

GCP，七次修訂后，完成我國(guó)GCP試行稿。1998年：《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（試行）》（衛(wèi)生部頒發(fā)）1999年：《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）2003年：《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)）老《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》比較（一）新新名稱藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范條款70條66條組織用詞更確切及專(zhuān)業(yè)、排列次序更有條理增加臨床試驗(yàn)藥品應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管內(nèi)容理規(guī)范成立倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案試驗(yàn)?zāi)康脑黾釉囼?yàn)藥物存在人種差異的可能。統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)新老《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》比較（二）新新變更兒童作為受試者，當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意；申辦者建議臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者在緊急情況下，無(wú)法取得本人及其合

法代表人的知情同意書(shū)，如缺乏已被

證實(shí)有效的治療方法，而試驗(yàn)藥物有

望挽救生命，恢復(fù)健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗(yàn)方

案和有關(guān)文件中清楚說(shuō)明接受這些受

試者的方法，并事先取得倫理委員會(huì)

同意；申辦者選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》宗旨保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（一）保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全（1）機(jī)構(gòu)及人員倫理委員會(huì)申辦者研究者藥品監(jiān)督管理部門(mén)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（一）保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全（2）倫理委員會(huì)1. 組成應(yīng)包括從事非醫(yī)藥相關(guān)工作的委員，代表一般受試者的認(rèn)識(shí)水平和權(quán)益來(lái)考慮問(wèn)題。2.職責(zé)試驗(yàn)開(kāi)始前由倫理委員會(huì)審閱臨床試驗(yàn)批件、試驗(yàn)藥品檢驗(yàn)報(bào)告、研究者資格、試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、研究者手冊(cè)、病例報(bào)告表。定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（一）保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全（3）知情同意書(shū)1.內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)內(nèi)容和過(guò)程試驗(yàn)分組受試者的義務(wù)，應(yīng)遵守試驗(yàn)步驟能預(yù)見(jiàn)的益處和風(fēng)險(xiǎn)受試者參加試驗(yàn)的自愿原則《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（一）保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全（3）知情同意書(shū)1.

內(nèi)容受試者個(gè)人資料的保密受試者可能終止試驗(yàn)的預(yù)期情形和/或原因發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的傷害事件時(shí)，受試者可能獲得的補(bǔ)償和/或治療?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（一）保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全（3）知情同意書(shū)2.各機(jī)構(gòu)及人員的職責(zé)倫理委員會(huì)：（見(jiàn)倫理委員會(huì)部分）申辦者準(zhǔn)備知情同意書(shū)，指派監(jiān)查員及稽查員對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)查和稽查研究者：必須用正當(dāng)方式獲得受試者愿意參加試驗(yàn)，并與受試者一起簽署知情同意書(shū)后，方能入選受試者。監(jiān)查員：確認(rèn)在試驗(yàn)前取得受試者的知情同意書(shū)。藥品監(jiān)督部門(mén)：對(duì)臨床試驗(yàn)的稽查和視察。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（一）保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全（4）其他研究者：保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委?。在?duì)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，應(yīng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門(mén)、衛(wèi)生行政部門(mén)、申辦者和倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名及注明日期。申辦者：應(yīng)和研究者迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要措施保證受試者安全。及時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門(mén)和倫理委員會(huì)。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告的全過(guò)程

制定了標(biāo)準(zhǔn)?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）機(jī)構(gòu)及人員申辦者研究機(jī)構(gòu)及研究者監(jiān)查員稽查員臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）機(jī)構(gòu)及人員1.

申辦者：組建臨床研發(fā)隊(duì)伍（相關(guān)臨床專(zhuān)業(yè)資深專(zhuān)家、

監(jiān)查員、藥品及檔案管理員），確定有關(guān)職責(zé)。選擇臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)和研究者，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗(yàn)的完成。選擇臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家。制定臨床試驗(yàn)方案?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠機(jī)構(gòu)及人員申辦者向研究者提供研究者手冊(cè)、病例記錄表、藥品記錄表和/或病人日記本。組織試驗(yàn)前研究者參加的準(zhǔn)備會(huì)議。提供試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品或安慰劑，并保證質(zhì)量合格。建立試驗(yàn)用藥品的管理制度和記錄系統(tǒng)?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）機(jī)構(gòu)及人員1.申辦者建立對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，

實(shí)地稽查臨床試驗(yàn)及內(nèi)部臨床開(kāi)發(fā)部門(mén)質(zhì)量。

有條件時(shí)，選擇合格的實(shí)驗(yàn)室作為中心實(shí)驗(yàn)室。接受藥品監(jiān)督管理局檢查?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）機(jī)構(gòu)及人員2.研究機(jī)構(gòu)及研究者主要研究者組建研究小組（協(xié)作研究者、護(hù)理人員、藥品及試驗(yàn)檔案保管員、輔助科室人員），進(jìn)行培訓(xùn)，了解試驗(yàn)方案、GCP、現(xiàn)行法規(guī)、各自職責(zé)。人員盡

量不要變動(dòng)。主要研究者負(fù)責(zé)制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。主要研究者定期檢查研究小組工作進(jìn)度及質(zhì)量研究者資格《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）機(jī)構(gòu)及人員2.研究機(jī)構(gòu)及研究者研究者在協(xié)定入組期限有足夠數(shù)量合格受試者。必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。應(yīng)了解并熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性。保證有充分的時(shí)間負(fù)責(zé)和完成臨床試驗(yàn)。應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）機(jī)構(gòu)及人員2.研究機(jī)構(gòu)及研究者研究者保持與受試者聯(lián)系，減少失訪率。研究者應(yīng)接受申辦者的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門(mén)的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，按臨床試驗(yàn)報(bào)告要求試驗(yàn)寫(xiě)出療效和安全性總結(jié)報(bào)告?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）

機(jī)構(gòu)及人員3.

監(jiān)查員監(jiān)查員資格。熟悉臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗(yàn)方案及其相關(guān)的文件。試驗(yàn)前確認(rèn)試驗(yàn)單位具有適當(dāng)?shù)臈l件。試驗(yàn)過(guò)程中監(jiān)查研究者對(duì)試驗(yàn)方案的執(zhí)行情況，入選率及進(jìn)展?fàn)顩r，入選受試者合格?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）

機(jī)構(gòu)及人員3.

監(jiān)查員確認(rèn)病例報(bào)告表填寫(xiě)正確，與原始資料一致。錯(cuò)誤或遺漏均已改正，簽名并注明日期。受試者的劑量或治療的變更、合并用藥、間發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均應(yīng)確認(rèn)并記錄。入選受試者的退出與失訪已在病例報(bào)告表中予以說(shuō)明。確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）

機(jī)構(gòu)及人員3.監(jiān)查員核實(shí)試驗(yàn)用藥品保存條件、及藥品供應(yīng)、儲(chǔ)藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄。應(yīng)清楚如實(shí)記錄研究者未能做到的隨訪、未進(jìn)行的試驗(yàn)、未做的檢查，以及是否對(duì)錯(cuò)誤、遺漏作出糾正。及時(shí)寫(xiě)出監(jiān)查報(bào)告，遞送申報(bào)者。《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）

機(jī)構(gòu)及人員3.

稽查員稽查員資格臨床試驗(yàn)常規(guī)稽查臨床試驗(yàn)重點(diǎn)稽查臨床稽查次數(shù)和時(shí)間臨床稽查報(bào)告《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）

機(jī)構(gòu)及人員3.臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析計(jì)劃數(shù)據(jù)管理及標(biāo)準(zhǔn)操作程序試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）

機(jī)構(gòu)及人員3.藥物監(jiān)督管理部門(mén)稽查視察《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（二）保證試驗(yàn)的結(jié)果科學(xué)可靠（1）標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）臨床試驗(yàn)每項(xiàng)工作都應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作程序，統(tǒng)一操作規(guī)程，達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的有效方法。標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)是可操作的，有詳細(xì)操作步驟以便遵從。應(yīng)根據(jù)GCP、有關(guān)法規(guī)、工作職責(zé)、每項(xiàng)工作的技術(shù)范圍和試驗(yàn)要求制定各項(xiàng)工作的SOP。試驗(yàn)前應(yīng)對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行相關(guān)的SOP培訓(xùn)，試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)SOP的執(zhí)行進(jìn)行監(jiān)查。SOP應(yīng)定期復(fù)查、修改或更新。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)方案的設(shè)計(jì)質(zhì)量直接關(guān)系到試驗(yàn)結(jié)果能否達(dá)到研究目的。根據(jù)藥物研究在臨床開(kāi)發(fā)中所處的階段或研究目的，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的試驗(yàn)的方案。申辦者組織有關(guān)該專(zhuān)業(yè)的有藥物臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的臨床專(zhuān)家、臨床藥理專(zhuān)家、臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)家設(shè)計(jì)。申辦者應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)方案質(zhì)量負(fù)責(zé)。臨床試驗(yàn)方案主要內(nèi)容（一）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景，臨床前研究及有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究適應(yīng)癥試驗(yàn)的患者人群（受試者）和入選的患者數(shù)入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)及隨訪受試者分配方法、設(shè)盲水平、對(duì)照類(lèi)型、設(shè)計(jì)方法（平行、交叉）試驗(yàn)治療（包括對(duì)照藥的用量用法）。試驗(yàn)各階段的順序和持續(xù)時(shí)間（附流程圖），及篩選訪視檢查和評(píng)價(jià)的程序表。臨床試驗(yàn)方案主要內(nèi)容（二）主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。安全性變量（預(yù)期不良事件、嚴(yán)重不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查）中期分析。統(tǒng)計(jì)和分析計(jì)劃。數(shù)據(jù)管理。試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證倫理學(xué)要求受試者的選擇（一）選擇原則在早期試驗(yàn)中，可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，使受試者（被研究患者）限制在狹小范圍內(nèi)；當(dāng)研究向前推進(jìn)時(shí)，應(yīng)擴(kuò)大受試人群，以能反映出目標(biāo)人群的特征。入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)特定疾病條件（疾病程度或病程）特定檢查、分級(jí)或體格檢查結(jié)果年齡等其他因素簽署知情同意書(shū)受試者的選擇（二）排除標(biāo)準(zhǔn)安全性考慮影響結(jié)果的各種因素有些藥物的臨床試驗(yàn)中，初篩的患者還要經(jīng)過(guò)一個(gè)導(dǎo)入期，以便排除那些癥狀能自發(fā)改善或相關(guān)功能指標(biāo)變異大的受試者，減少不希望有的變異，提高試驗(yàn)的效率。受試者人數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求根據(jù)試驗(yàn)主要目標(biāo)確定，受研究疾病、主要變量（主要終點(diǎn)、主要指標(biāo)）的預(yù)期量值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、I型和II型錯(cuò)誤（顯著性水平、檢驗(yàn)功效）等，根據(jù)統(tǒng)計(jì)公式估算。藥物開(kāi)發(fā)的早期階段，常選擇安慰劑對(duì)照平行試驗(yàn)，而且研究對(duì)象往往是病人總體中很局限，最容易顯示療效，故需要的樣本量少。在藥物開(kāi)發(fā)的后期階段，采用活性對(duì)照藥的平行試驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)效性、等效性或非劣性評(píng)價(jià)，需要大樣本量，尤其是非劣性試驗(yàn)。藥品注冊(cè)管理法規(guī)定最低例數(shù)I期：20至30例III期：300例II期：為100例IV期：2000例對(duì)照組的選擇選擇對(duì)照組是一項(xiàng)關(guān)鍵性決定。目的最大程度減少試驗(yàn)實(shí)施和分析中的偏倚程度，影響受試者的類(lèi)型和入選速度，影響試驗(yàn)終點(diǎn)的種類(lèi)，影響試驗(yàn)推論、結(jié)果的可信度、管理當(dāng)局的可接受性等。對(duì)照組類(lèi)型安慰劑對(duì)照活性藥物對(duì)照無(wú)治療對(duì)照外部對(duì)照（歷史對(duì)照及基線對(duì)照）安慰劑對(duì)照（一）安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)：能可靠證明藥物的療效。檢測(cè)“絕對(duì)”安全性，區(qū)分不良事件是物還是某些潛在疾病或“背景噪音”所致。高效率，只要較小的樣本量就可以檢測(cè)出

療用。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的缺點(diǎn)：倫理問(wèn)題，只限在特定人群小樣本的短期試驗(yàn)?；颊吆歪t(yī)師的實(shí)際顧慮。（患者可能認(rèn)為因被分配到安慰劑組使疾病未改善而退出試驗(yàn)。）安慰劑對(duì)照（二）安慰劑對(duì)照的應(yīng)用I期耐受性試驗(yàn)，各劑量組內(nèi)可設(shè)安慰劑對(duì)照。

II期的早期的療效探索試驗(yàn)。II、III期的活性藥物對(duì)照試驗(yàn)中，設(shè)置安慰劑組?？蓹z測(cè)對(duì)”有效性和安全性?；钚詫?duì)照藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否合適，又能檢測(cè)“絕所用的活性對(duì)照藥物必須是得到管理當(dāng)局批準(zhǔn)的對(duì)試驗(yàn)的適應(yīng)癥有確定的療效?；钚詫?duì)照試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn)：倫理或?qū)嶋H的優(yōu)點(diǎn)，減少倫理方面顧慮，打消患者和醫(yī)師的擔(dān)憂?？蛇M(jìn)行大樣本量的試驗(yàn)，能提供更多的療效和安全性方面的資料。活性對(duì)照試驗(yàn)缺點(diǎn)：不能直接評(píng)價(jià)絕對(duì)作用的大小。不僅在非劣效性試驗(yàn)中，樣本量可能很大；在優(yōu)效性試驗(yàn)中，二種藥物的差異總是比藥物與安全劑間的預(yù)期差異小的多，故需要樣本量大。不同情況下各種對(duì)照類(lèi)型的用途表格詳見(jiàn)WORD文檔設(shè) 盲

（一）目的防止由于對(duì)治療的了解而在臨床試驗(yàn)過(guò)程中（受試者分配、治療、受試者對(duì)治療態(tài)度）以及對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)產(chǎn)生的有意和無(wú)意的偏倚。種類(lèi)非盲（開(kāi)放）單盲雙盲多盲設(shè) 盲

（二）1. 單盲受試者或研究人員有一方不知道所接受的治療。開(kāi)放及單盲試驗(yàn)中最大程度減少偏倚方法采用中心化隨機(jī)方法以不影響受試者的入選，臨床評(píng)判人員不參與治療，并在評(píng)判過(guò)程中始終處于盲態(tài)。主要變量應(yīng)盡可能客觀。設(shè) 盲

（三）2. 雙盲受試者及所有參加臨床試驗(yàn)的研究人員及申辦者均不知道所接受的治療。3.膠囊技術(shù)

需建立生物等效性雙模擬技術(shù)

用藥計(jì)劃復(fù)雜化，影響受試者依從性。多盲有些雙盲試驗(yàn)，由于治療效應(yīng)明顯，仍會(huì)影響盲態(tài)維持?？蓪?duì)研究人員和有關(guān)人員加盲。隨

機(jī) 化

（一）在對(duì)照試驗(yàn)中，隨機(jī)分配受試者是確保試驗(yàn)組間的可比性和減少產(chǎn)生選擇偏倚的可能性的較好方法。1.分層隨機(jī)按試驗(yàn)中心分層按疾病亞型分層分層隨機(jī)優(yōu)點(diǎn)保證層內(nèi)的均衡性分層隨機(jī)問(wèn)題分層因素太多，需要大樣本量，否則病例數(shù)太少，難以統(tǒng)計(jì)處理。隨

機(jī) 化

（二）2.

區(qū)組隨機(jī)區(qū)組隨機(jī)優(yōu)點(diǎn)有助于增加處理組之間的可比性能保證各處理組受試者基本相等在多中心試驗(yàn)中，也可采用將幾個(gè)整的區(qū)組分到一個(gè)中心的隨機(jī)方法區(qū)組隨機(jī)注意事項(xiàng)區(qū)組大小適當(dāng)，太大使各組不均衡，太小易造成對(duì)區(qū)組終末的可預(yù)測(cè)性研究者及其他有關(guān)人員應(yīng)對(duì)區(qū)組大小保持盲態(tài)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型（一）平行組設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)

析因設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型（二）1.

平行組設(shè)計(jì)驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)常采用平行組對(duì)照設(shè)計(jì)受試者隨機(jī)分配到二個(gè)或多個(gè)組中的一個(gè)這種設(shè)計(jì)最有效，有明確的有效性結(jié)果采用隨機(jī)化及盲法，保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的所有基線值以及其他可能影響結(jié)果的有關(guān)變量基本相似。研究設(shè)計(jì)類(lèi)型（三）2.

交叉設(shè)計(jì)每個(gè)受試者隨機(jī)接受二次或多次不同順序安排的處理，是一種自身比較的試驗(yàn)方法。可減少受試者。要注意延滯作用，使療效和不良反應(yīng)的判斷困難。使用上有局限性。2x2的交叉設(shè)計(jì)常應(yīng)用在二種不同配方制劑的生物等效性研究。試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)1.2.優(yōu)效性比較安慰劑對(duì)照試驗(yàn)陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系試驗(yàn)等效性或非劣性比較：非專(zhuān)利產(chǎn)品與市售產(chǎn)品的生物等效性試驗(yàn)與陽(yáng)性對(duì)照藥物的臨床等效性試驗(yàn)與陽(yáng)性對(duì)照藥物的臨床非劣性試驗(yàn)試驗(yàn)藥品的不同劑量比較，或與標(biāo)準(zhǔn)藥品的不同劑量的比較觀

察

指

標(biāo)1.2.有效性主要變量（目標(biāo)變量、主要終點(diǎn)）次要變量替代變量（間接變量）復(fù)合變量安全性預(yù)期不良事件嚴(yán)重不良事件實(shí)驗(yàn)室檢查生命體征、心電圖研究藥品毒性相關(guān)的特殊檢查主要變量（目標(biāo)變量、主要終點(diǎn)）試驗(yàn)的主要目的為提供與有效性相關(guān)的證據(jù)，主要變量通常是一個(gè)有效性變量。主要變量的選擇應(yīng)考慮相關(guān)研究領(lǐng)域已有的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。主要變量也是估計(jì)樣本量時(shí)的一個(gè)重要因素方案中要說(shuō)明選擇主要變量的理由。次要變量次要變量是與主要目的相關(guān)的支持性指標(biāo)，或與次要目的相關(guān)的療效指標(biāo)。次要變量的數(shù)目應(yīng)有限，用于回答試驗(yàn)中有限的幾個(gè)問(wèn)題。替

代

變

量

（間接變量）在直接測(cè)定臨床效果不可能或不實(shí)際時(shí)，提供效果間接測(cè)定的變量。如果間接變量是臨床療效可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)時(shí)，可用作主要變量。復(fù)

合

變

量如果與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的多種測(cè)定中不能選出單一個(gè)主要變量，可組合多個(gè)變量組成一個(gè)復(fù)合變量。常見(jiàn)于治療精神疾病時(shí)使用精神衛(wèi)生評(píng)分量表或關(guān)節(jié)病的評(píng)分尺度。臨床試驗(yàn)報(bào)告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容試驗(yàn)題目

前言及摘要符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的說(shuō)明試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)方法（隨機(jī)方法、設(shè)盲水平、平行或交叉設(shè)計(jì)等）試驗(yàn)人群的選擇藥物劑量及用藥時(shí)間（包括伴隨治療情況）療效和安全性評(píng)價(jià)參數(shù)及流程圖臨床試驗(yàn)報(bào)告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（二）療效評(píng)價(jià)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征療效依從性的檢測(cè)療效統(tǒng)計(jì)分析療效結(jié)果及結(jié)論臨床試驗(yàn)報(bào)告主要結(jié)構(gòu)和內(nèi)容（二）安全性評(píng)價(jià)不良事件概述、列表及分析嚴(yán)重不良事件分析及討論臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)

與安全性有關(guān)的生命體征、體格檢查及其他觀察發(fā)現(xiàn)安全性結(jié)論討論和總結(jié)概述試驗(yàn)的療效和安全性結(jié)果以及風(fēng)險(xiǎn)和受益之間的關(guān)系，并加以討論。（療效分析及安全性分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的理由均要說(shuō)明）人體耐受性試驗(yàn)（一）單劑量劑量遞增試驗(yàn)多劑量劑量遞增試驗(yàn)一般采用開(kāi)放試驗(yàn)采用隨機(jī)化和盲法，有利于對(duì)耐受性試驗(yàn)做出正確判斷人體耐受性試驗(yàn)（二）受試對(duì)象一般選擇健康成人志愿者；婦科藥物及女性避孕藥-女性；男科疾病藥物及男性避孕藥-男性；慢性病長(zhǎng)期使用的藥物-輕癥患者；細(xì)胞毒性抗癌藥-主要臟器功能無(wú)明顯障礙的癌癥患者。人體耐受性試驗(yàn)（三）起始劑量一般采用二種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及二種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60中的最低者為起始劑量；也有采用最敏感動(dòng)物的最小有效劑量（按體重計(jì)算）的1/60；或同類(lèi)藥物治療劑量的1/10；抗癌藥可采用大動(dòng)物的最低毒性劑量（按體表面積）的1/4~1/3人體耐受性試驗(yàn)（四）最大劑量動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)出現(xiàn)中毒癥狀劑量的1/10，或最大耐受劑量的1/5~1