激活蛋白激酶A的活性環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶課件

第十一章細胞的信號轉(zhuǎn)導CellsignaltransductionGeneralprocessfor

transmembranesignaltransduction信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)signaltransductionsystem

第一信使受體

第二信使效應蛋白

效應蛋白①胞外信號分子，也稱為第一信使（firstmessenger），包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物、光子;②細胞表面以及細胞內(nèi)部（指細胞核）能接受這些化學信號分子的受體；③受體將信號分子所攜帶的信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號分子，也稱為第二信使（secondmessenger），如cAMP、cGMP、Ca2＋等；④胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導途徑，最終轉(zhuǎn)化為細胞的各種復雜的生物學效應。組成要素：胞外信號受體G蛋白G蛋白偶聯(lián)受體介導的下游信號體系信號轉(zhuǎn)導引起的細胞生物學效應信號轉(zhuǎn)導途徑的共同特點信號轉(zhuǎn)導與醫(yī)學主要內(nèi)容第一節(jié)胞外信號胞外信號的分類化學信號成員化學信號共同特點胞外信號的分類胞外信號化學信號神經(jīng)遞質(zhì)物理信號：光、熱、電流等局部化學介導因子氣體分子內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌自分泌旁分泌產(chǎn)生及作用方式作用距離1.神經(jīng)傳遞2.內(nèi)分泌3.旁分泌4.氣體分子（擴散）1.神經(jīng)傳遞2.內(nèi)分泌化學信號成員自化學結(jié)構(gòu)看主要包括：短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子、氨基酸、脂類、膽固醇衍生物等?；瘜W信號共同特點：特異性：只能與特定的受體結(jié)合高效性：幾個分子即可發(fā)生明顯的生物學效應，這一特性有賴于細胞的信號逐級放大系統(tǒng)可被滅活：完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性和細胞免于疲勞第二節(jié)受體定義特點分類定義存在于細胞膜上或細胞核內(nèi)具有特定功能的蛋白質(zhì)，能接受外界信號并將這一信號轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)的一系列生物化學反應，對細胞的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響。特點①特異性②飽和性③高度的親和力受體分類細胞表面受體（cellsurfacereceptor）細胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）細胞表面受體離子通道偶聯(lián)受體（ion-channel-linked–receptor）G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-linked-receptor）酶偶聯(lián)受體

（enzyme-linked-receptor）配體閘門通道(ligand-gatedionchannel)自身為離子通道的受體，主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮性細胞，其分子信號為神經(jīng)遞質(zhì)。作用機制：神經(jīng)遞質(zhì)通過與受體的結(jié)合而改變通道蛋白的構(gòu)象，導致離子通道的開啟與關(guān)閉，改變質(zhì)膜的離子通透性，在瞬間將胞外化學信號轉(zhuǎn)換為電信號，繼而改變突觸后細胞的興奮性。Chemicalsynapse乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)模型Threeconformationoftheacetylcholinereceptor乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)模型Ion-channellinkedreceptorsinneurotransmission受體酪氨酸激酶(tyrosinekinase,trk)概念：位于膜上起受體作用的酪氨酸激酶，在化學信號的刺激下，激活后使底物蛋白上的酪氨酸殘基磷酸化。結(jié)構(gòu)：

朝向細胞外的部分稱為配體結(jié)合區(qū)，起受體的作用，與相應的配體結(jié)合；越膜區(qū)由疏水氨基酸組成；朝向細胞質(zhì)一側(cè)的部分稱為激酶活性區(qū)，具有酪氨酸激酶的活性。當配體與配體結(jié)合區(qū)結(jié)合后，通過蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化，使位于細胞質(zhì)部分的激酶活性區(qū)的酪氨酸殘基發(fā)生自體磷酸化（autophosphorylation），激活下游的蛋白質(zhì)，可進一步催化細胞內(nèi)的生物化學反應，從而把細胞外的信號傳導到細胞內(nèi)。ReceptorTyrosineKinases

此類受體的配體主要有：胰島素生長因子、血小板生長因子、集落刺激因子和表皮生長因子等。G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor)類型：包括激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)受體、光激活受體、嗅覺有關(guān)受體等結(jié)構(gòu)：1條多肽鏈，7次跨膜蛋白G-proteinlinkedreceptor胞外胞內(nèi)由一條多肽鏈組成，含有7個跨膜α-螺旋區(qū)域；氨基末端朝向胞外，有4個胞外區(qū)，羧基末端朝向胞質(zhì)，有4個胞內(nèi)區(qū)；氨基末端有一些糖基化位點，胞內(nèi)的第三個袢及羧基末端各有一個磷酸化位點。作用機制：胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，與相應配體結(jié)合后，觸發(fā)受體蛋白的構(gòu)象改變，后者再進一步調(diào)節(jié)G蛋白的活性，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。胞內(nèi)受體分為胞漿受體和核受體。配體主要是甾體類激素、甲狀腺激素、維生素D等。甾類激素受體是胞內(nèi)激素激活的基因調(diào)控蛋白。受體與配體（如皮質(zhì)醇）結(jié)合，使抑制性蛋白與受體分離，暴露與DNA的結(jié)合位點。受體結(jié)合的序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強子。第三節(jié)G蛋白概念結(jié)構(gòu)分類作用機制又稱鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotide-bindingprotein）指的是在信號轉(zhuǎn)導途徑中與受體偶聯(lián)的鳥苷酸結(jié)合蛋白。G蛋白（Gprotein）概念：MartinGilmanAlfredG.Gilman

※G蛋白結(jié)構(gòu)特征：

由α、β、γ3個不同的亞單位構(gòu)成的異三聚體；α具有結(jié)合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶的活性；本身的構(gòu)象改變可進一步激活效應蛋白，從而把胞外信號傳到胞內(nèi)。G蛋白異三聚體的分子結(jié)構(gòu)※G蛋白作用機制G蛋白α亞基的分類G蛋白類型效應蛋白受體類型第二信使Gsα腺苷環(huán)化酶(激活）β-腎上腺素受體胰高血糖素受體5-羥色胺受體抗利尿激素受體甲狀旁腺素受體促黃體生成素受體cAMP（增加）Giα腺苷環(huán)化酶(抑制)α-腎上腺素受體cAMP（下降）K＋通道（Gβγ）毒蕈堿型乙酰膽堿受體膜電位改變Golfα腺苷環(huán)化酶(激活)嗅覺受體（嗅細胞）cAMP（增加）Gqα磷酯酶Cα2-腎上腺素受體IP3、DAG（增加）Goα磷酯酶C乙酰膽堿受體(上皮細胞)IP3、DAG（增加）GtαcGMP磷酸二酯酶光受體（視桿細胞）cGMP（下降）第四節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體介導的下游信號體系G蛋白偶聯(lián)受體激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)控離子通道G蛋白偶聯(lián)受體激活蛋白激酶C(PKC)G蛋白偶聯(lián)受體激活基因轉(zhuǎn)錄

cAMP信號轉(zhuǎn)導途徑當一個特定的荷爾蒙或神經(jīng)遞質(zhì)（比如腎上腺素）結(jié)合到受體上后，受體被激活。受體的分子形狀改變了，它得以結(jié)合到G蛋白上。這導致了G蛋白釋放GDP并和GTP結(jié)合。GTP引發(fā)了一系列變形反應，G蛋白因此分裂成兩部分。作用過程α亞基成為自由亞基，和結(jié)合在它上面的GTP一起沿著細胞膜移動并最終和腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC)結(jié)合,AC被激活?；钴S的AC生產(chǎn)出大量可以在細胞內(nèi)傳遞信息的環(huán)腺苷酸（cAMP）。同時結(jié)合在α亞基上的GTP將變成GDP，G蛋白將回到不活躍狀態(tài)。GTP-bindingregulatoryprotein這個過程最大的優(yōu)點在于信號被放大了。這個信息傳遞鏈可以指示出，單個分子可以因此誘生大量的環(huán)腺苷酸分子。通過和一個酶形成聯(lián)盟，一個胞外的弱信號可以在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)換成強信號。優(yōu)點信號分子受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPA激酶(PKA)ProPro-p生理功能調(diào)節(jié)cAMP信號途徑通過調(diào)節(jié)胞內(nèi)cAMP的濃度，將細胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎麅?nèi)信號。主要組分：①受體：Rs、Ri②G蛋白：Gs、Gi③腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。Adenylatecyclase④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，終止信號。DegredationofcAMPcAMP信號途徑可表示為：激素→受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄。cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNAwithamotif5'TGACGTCA3'腎上腺素毒蕈堿（M）型乙酰膽堿受體通過Gi蛋白誘導相關(guān)K＋通道的開放G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)控離子通道G蛋白受體激活PKC，調(diào)節(jié)Ca2+的釋放磷脂酶C二磷酸酯酰肌醇甘油二酯三磷酸肌醇磷脂酰肌醇途徑Tubby轉(zhuǎn)錄因子的激活與釋放G蛋白受體激活基因轉(zhuǎn)錄第五節(jié)信號轉(zhuǎn)導引起的細胞生物學效應胞外信號分子可引起細胞的運動胞外信號刺激增殖細胞合成新的蛋白質(zhì)信號轉(zhuǎn)導可參與細胞物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導途徑可決定細胞分化的方向細胞信號轉(zhuǎn)導激發(fā)細胞凋亡第六節(jié)信號轉(zhuǎn)導途徑的共同特點

蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導分子激活的共同機制

信號轉(zhuǎn)導過程中的各個反應相關(guān)銜接而形成級聯(lián)式反應信號轉(zhuǎn)導途徑具有通用性與特異性胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑相互交叉

蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化是信號轉(zhuǎn)導分子激活的共同機制

信號轉(zhuǎn)導過程中的各個反應相關(guān)銜接而形成級聯(lián)式反應細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化可以引起級聯(lián)（cascade）反應，即催化某一步反應的蛋白質(zhì)由上一步反應的產(chǎn)物激活或抑制。對細胞至少有兩方面好處：①一系列酶促反應僅通過單一種類的化學分子便可以加以調(diào)節(jié)；②使信號得到逐漸放大。信號轉(zhuǎn)導途徑具有通用性與特異性通用性，是指同一條信號轉(zhuǎn)導途徑可在細胞的多種功能效應中發(fā)揮作用，如cAMP途徑不僅可介導胞外信號對細胞的生長分化產(chǎn)生效應，也可在物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放等方面起作用特異性，其產(chǎn)生基礎(chǔ)首先是受體的特異性，如生長因子受體的TPK活性，能在生長因子刺激的細胞增殖中起獨特作用。胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑相互交叉

每一種受體被活化后通常導致多種第二信使的生成；另一方面，不同種類的受體也可以刺激或抑制產(chǎn)生同一種第二信使，使得個信號轉(zhuǎn)導途徑之間可相互交叉及影響，形成復雜的信號網(wǎng)絡。第七節(jié)信號轉(zhuǎn)導與醫(yī)學細胞外信號分子異常受體的缺陷G蛋白功能異常蛋白激酶功能異常一、細胞外信號分子異常：過多谷氨酸↑門冬氨酸↑NMDAR鈣內(nèi)流激活鈣依賴的酶興奮性神經(jīng)毒癜癇神經(jīng)退行性疾病細胞外信號分子異常：缺乏胰島細胞受損胰島素↓高血糖糖尿病(Ⅰ型)受體病(receptordisease):

因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能

變化，使受體不能正常介導配體在靶

細胞中應有的效應所引起的疾病。

二、受體異常與疾病

分類累及的受體主要臨床特征膜受體異常家族性高膽固醇血癥LDL受體血漿LDL升高，動脈粥樣硬化家族性腎性尿崩癥ADHV2型受體男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲視網(wǎng)膜色素變性視紫質(zhì)進行性視力減退Ccccccccccccc遺傳性色盲視錐細胞視蛋白色覺異常11111111111嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥IL-2受體γ鏈T細胞減少或缺失，反復感染ccccccccccccccII型糖尿病胰島素受體高血糖,血漿胰島素正?；蛏吆耸荏w異常ccc雄激素抵抗綜合征雄激素受體不育癥，睪丸女性化Ccccccccccccc維生素D抵抗性佝僂病維生素D受體佝僂病性骨損害，禿發(fā)，繼發(fā)性甲狀旁腺素增高Ccccccccccccc甲狀腺素抵抗綜合征β甲狀腺素受體甲狀腺功能減退，生長遲緩cccccccccccccc雌激素抵抗綜合征雌激素受體骨質(zhì)疏松，不孕癥ccccccccccccc糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征糖皮質(zhì)激素受體多毛癥,性早熟,低腎素性高血壓受體異常與疾病自身免疫性受體病cc重癥肌無力Ach受體活動后肌無力Cccccccccccccccc自身免疫性甲狀腺病刺激性TSH受體

抑制性TSH受體甲亢和甲狀腺腫大

甲狀腺功能減退cccccccccccccII型糖尿病胰島素受體高血糖，血漿胰島素正?；蛏遚cccccccccccc艾迪生病ACTH受體色素沉著，乏力，血壓低繼發(fā)性受體異常cccc心力衰竭腎上腺素能受體心肌收縮力降低cccccccccccccc帕金森病多巴胺受體肌張力增高或強直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰島素受體血糖升高ccccccccccccc腫瘤生長因子受體細胞過度增殖

分類累及的受體主要臨床特征1.遺傳性胰島素抵抗糖尿病受體合成障礙受體向胞膜運輸受阻受體與胰島素親和力降低受體活性降低受體降低加快胰島素受體基因