中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書-45正式版

沙利文市場研讀|2021/11中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書ChinaCellTherapyIndustryDevelopmentWhitePaper2021年11月報(bào)告提供的任何內(nèi)容（包括但不限于數(shù)據(jù)、文字、圖表、圖像等）均系沙利文獨(dú)有的高度機(jī)密性文件（在報(bào)告中另行標(biāo)明出處者除外）。未經(jīng)沙利文事先書面許可，任何人不得以任何方式擅自復(fù)制、再造、傳播、出版、引用、改編、匯編本報(bào)告內(nèi)容，若有違反上述約定的行為發(fā)生，沙利文保留采取法律措施、追究相關(guān)人員責(zé)任的權(quán)利。沙利文開展的所有商業(yè)活動均使用“沙利文”的商號、商標(biāo)，沙利文無任何前述名稱之外的其他分支機(jī)構(gòu)，也未授權(quán)或聘用其他任何第三方代表沙利文開展商業(yè)活動。弗若斯特沙利文咨詢（中國）1沙利文市場研讀|2021/11法律聲明◆本報(bào)告著作權(quán)歸沙利文所有，未經(jīng)書面許可，任何機(jī)構(gòu)或個(gè)人不得以任何形式翻版、復(fù)刻、發(fā)表或引用。若征得沙利文同意進(jìn)行引用、刊發(fā)的，需在允許的范圍內(nèi)使用，并注明出處為“沙利文”，且不得對本報(bào)告進(jìn)行任何有悖原意的引用、刪節(jié)或修改?！舯緢?bào)告分析師具有專業(yè)研究能力，保證報(bào)告數(shù)據(jù)均來自合法合規(guī)渠道，觀點(diǎn)產(chǎn)出及數(shù)據(jù)分析基于分析師對行業(yè)的客觀理解，本報(bào)告不受任何第三方授意或影響?！舯緢?bào)告所涉及的觀點(diǎn)或信息僅供參考，不構(gòu)成任何投資建議。本報(bào)告僅在相關(guān)法律許可的情況下發(fā)放，并僅為提供信息而發(fā)放，概不構(gòu)成任何廣告。在法律許可的情況下，沙利文可能會為報(bào)告中提及的企業(yè)提供或爭取提供投融資或咨詢等相關(guān)服務(wù)。本報(bào)告所指的公司或投資標(biāo)的的價(jià)值、價(jià)格及投資收入可升可跌?！舯緢?bào)告的部分信息來源于公開資料，沙利文對該等信息的準(zhǔn)確性、完整性或可靠性擁有最終解釋權(quán)。本文所載的資料、意見及推測僅反映沙利文于發(fā)布本報(bào)告當(dāng)日的判斷，過往報(bào)告中的描述不應(yīng)作為日后的表現(xiàn)依據(jù)，沙利文不保證本報(bào)告所含信息保持在最新狀態(tài)。在不同時(shí)期，沙利文可發(fā)出與本文所載資料、意見及推測不一致的報(bào)告和文章。同時(shí)，沙利文對本報(bào)告所含信息可在不發(fā)出通知的情形下做出修改，讀者應(yīng)當(dāng)自行關(guān)注相應(yīng)的更新或修改。任何機(jī)構(gòu)或個(gè)人應(yīng)對其利用本報(bào)告的數(shù)據(jù)、分析、研究、部分或者全部內(nèi)容所進(jìn)行的一切活動負(fù)責(zé)并承擔(dān)該等活動所導(dǎo)致的任何損失或傷害。2沙利文市場研讀|2021/11摘要沙利文謹(jǐn)此發(fā)布《中國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書》。本報(bào)告旨在分析中國細(xì)胞治療（CellTherapy,細(xì)胞治療）行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀、行業(yè)特點(diǎn)、治療領(lǐng)域、驅(qū)動因素及發(fā)展趨勢，并聚焦中國細(xì)胞治療行業(yè)市場競爭態(tài)勢。2021年第三季度，沙利文對中國細(xì)胞治療行業(yè)進(jìn)行了競爭格局及發(fā)展驅(qū)動力分析，反映了過去和未來幾年全球和中國醫(yī)藥研發(fā)投入、細(xì)胞療法應(yīng)用領(lǐng)域及行業(yè)發(fā)展趨勢等。本市場報(bào)告提供的細(xì)胞治療行業(yè)分析亦反映出中國細(xì)胞治療行業(yè)整體的動向。報(bào)告最終對行業(yè)特點(diǎn)及競爭格局等的分析僅適用于本年度中國細(xì)胞治療行業(yè)發(fā)展周期。本報(bào)告所有圖、表、文字中的數(shù)據(jù)均源自弗若斯特沙利文咨詢（中國）調(diào)查，數(shù)據(jù)均采用四舍五入，小數(shù)計(jì)一位。

患者需求及技術(shù)創(chuàng)新助推細(xì)胞治療行業(yè)增長細(xì)胞治療已在惡性血液瘤領(lǐng)域取得重大成果，其它細(xì)胞治療為實(shí)體瘤、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)等疾病領(lǐng)域患者帶來希望。這些疾病領(lǐng)域存在許多未被滿足的臨床需求，而細(xì)胞治療的獨(dú)特優(yōu)勢有望帶來長期療效。細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)包括載體技術(shù)、基因編輯技術(shù)、規(guī)模放大等的不斷迭代創(chuàng)新也助力細(xì)胞治療行業(yè)快速發(fā)展。CXO發(fā)展帶動細(xì)胞治療行業(yè)增長CXO能為小型醫(yī)藥公司、生物技術(shù)初創(chuàng)公司和虛擬醫(yī)藥公司提供必要的研發(fā)設(shè)施和GMP制造工廠以及相關(guān)人才，其專業(yè)的團(tuán)隊(duì)、豐富的生產(chǎn)平臺和嚴(yán)格的質(zhì)檢措施為公司研發(fā)細(xì)胞治療產(chǎn)品節(jié)約成本，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)并縮短了研發(fā)進(jìn)程，推動了生物技術(shù)公司細(xì)胞治療研發(fā)的積極性，促進(jìn)細(xì)胞治療行業(yè)發(fā)展。多元化支付模式促進(jìn)細(xì)胞治療商業(yè)化歐美國家多元化支付模式推動了細(xì)胞治療的商業(yè)化發(fā)展。2017年至2020年，全球CAR-T療法市場復(fù)合年增長率達(dá)到337%，預(yù)計(jì)中國多元化支付模式也將為細(xì)胞治療商業(yè)化鋪平道路，未來中國細(xì)胞治療市場規(guī)模將保持快速增長趨勢。中國細(xì)胞治療行業(yè)未來可期科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步創(chuàng)新為細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展蓄力；政府鼓勵研發(fā)，不斷增加的研發(fā)開支刺激了藥物及療法創(chuàng)新；(3)細(xì)胞療法單次治療帶來長期療效，相比于傳統(tǒng)藥物有著獨(dú)特優(yōu)勢；(4)患者眾多且存在許多未被滿足的臨床需求，細(xì)胞治療提供了新選擇；中國細(xì)胞治療上市產(chǎn)品為CAR-T產(chǎn)品，但臨床試驗(yàn)治療領(lǐng)域廣泛，未來細(xì)胞治療將在更多疾病領(lǐng)域大放異彩；(6)政府在細(xì)胞治療行業(yè)監(jiān)管制度上的逐漸完善為其帶來更多商機(jī)。3沙利文市場研讀|2021/11目錄◆ 名詞解釋 ------------------------------------------------ 06◆ 細(xì)胞治療定義與原理介紹 ------------------------------------------------ 08◆ 細(xì)胞治療發(fā)展歷程 ------------------------------------------------ 09◆ 中國細(xì)胞治療發(fā)展介紹 ------------------------------------------------ 10◆ 干細(xì)胞療法介紹 ------------------------------------------------ 11◆ 干細(xì)胞療法作用機(jī)制及生產(chǎn)流程 ------------------------------------------------ 12◆ 免疫細(xì)胞療法介紹 ------------------------------------------------ 13◆ 基因編輯技術(shù)在細(xì)胞治療中廣泛應(yīng)用 ------------------------------------------------ 14◆ CAR-T技術(shù)介紹 ------------------------------------------------ 15◆ TCR-T技術(shù)介紹 ------------------------------------------------ 16◆ CAR-NK技術(shù)介紹 ------------------------------------------------ 17◆ TIL療法介紹 ------------------------------------------------ 18◆ 細(xì)胞治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用 ------------------------------------------------ 19◆ 細(xì)胞治療優(yōu)勢分析 ------------------------------------------------ 21◆ 美國細(xì)胞治療相關(guān)主要政策 ------------------------------------------------ 22◆ 中國細(xì)胞治療監(jiān)管發(fā)展歷程 ------------------------------------------------ 23◆ 中國細(xì)胞治療相關(guān)主要政策 ------------------------------------------------ 24◆ 美國FDA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品 ------------------------------------------------ 25◆ 歐洲EMA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品 ------------------------------------------------ 27◆ 細(xì)胞治療臨床試驗(yàn) ------------------------------------------------ 28? 按治療方式拆分 ------------------------------------------------ 28? 按臨床階段拆分 ------------------------------------------------ 29◆ CAR-T療法市場規(guī)模 ------------------------------------------------ 30◆ 中國細(xì)胞治療市場驅(qū)動力分析 ------------------------------------------------ 31◆ 細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的驅(qū)動力分析 ------------------------------------------------ 324沙利文市場研讀|2021/11目錄? 醫(yī)藥市場規(guī)模分析 ------------------------------------------------ 32? 研發(fā)投入分析 ------------------------------------------------ 33? CXO分析 ------------------------------------------------ 34? 投融資分析 ------------------------------------------------ 35◆ 中國細(xì)胞治療市場發(fā)展趨勢分析 ------------------------------------------------ 36◆ 國內(nèi)外細(xì)胞治療資本市場表現(xiàn)回顧 ------------------------------------------------ 37◆ 國內(nèi)外重要細(xì)胞治療公司介紹 ------------------------------------------------ 38? 諾華 ------------------------------------------------ 38? 吉利德 ------------------------------------------------ 38? Bluebird ------------------------------------------------ 39? Fatetherapeutics ------------------------------------------------ 39? 藥明巨諾 ------------------------------------------------ 40? 復(fù)興凱特 ------------------------------------------------ 40? 科濟(jì)生物 ------------------------------------------------ 41? 馴鹿醫(yī)療 ------------------------------------------------ 41? 合源生物 ------------------------------------------------ 42? 澤輝生物 ------------------------------------------------ 42? 西比曼生物 ------------------------------------------------ 43? 泉生生物 ------------------------------------------------ 43◆ 方法論 ------------------------------------------------ 445沙利文市場研讀|2021/11名詞解釋◆ NMPA：國家藥品監(jiān)督管理局◆ FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局◆ CDE：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心◆ IND：InvestigationalNewDrug，新藥臨床研究在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，需要進(jìn)行的研究性新藥（IND）申請◆ NDA：新藥申請（NewDrugApplication）。指藥物完成臨床試驗(yàn)后向NMPA提交的新藥注冊申請◆ BLA：生物制品許可申請（BiologicsLicenseApplication）◆ 臨床研究：是醫(yī)學(xué)研究和衛(wèi)生研究的一部分，其目的在于建立關(guān)于人類疾病機(jī)理、疾病防治和促進(jìn)健康的基礎(chǔ)理論。臨床研究涉及對醫(yī)患交互和診斷性臨床資料、數(shù)據(jù)或患者群體資料的研究◆ 臨床試驗(yàn)：任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究。已證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性◆ 藥物靶點(diǎn)：存在于組織細(xì)胞內(nèi)，與疾病發(fā)生有因果關(guān)系或參與疾病發(fā)展，與藥物相互作用，并可通過藥物對其進(jìn)行調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)治療目的的特定生物分子。藥物靶點(diǎn)涉及受體、酶、離子通道、免疫系統(tǒng)、基因等◆ 移植物抗宿主病：移植后異體供者移植物中的T淋巴細(xì)胞，以受者靶細(xì)胞為目標(biāo)發(fā)動細(xì)胞毒攻擊而導(dǎo)致的疾病。供者和受者HLA配型的不合位點(diǎn)越多，發(fā)生嚴(yán)重移植物抗宿主病的可能越大◆ T細(xì)胞：來源于骨髓的多能干細(xì)胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細(xì)胞或前T細(xì)胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導(dǎo)下分化成熟，成為具有免疫活性的T細(xì)胞，主要功能是免疫調(diào)節(jié)◆ NK細(xì)胞：自然殺傷細(xì)胞（naturalkillercell，NK）是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且在某些情況下參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠識別靶細(xì)胞、殺傷介質(zhì)◆ 巨噬細(xì)胞：一種位于組織內(nèi)的白血球，主要功能是對細(xì)胞殘片進(jìn)行吞噬作用，以此激活其它免疫細(xì)胞以對病原體做出反應(yīng)◆ 樹突狀細(xì)胞：DC細(xì)胞因其表面具有星狀多形性或樹枝狀突起而得名,是機(jī)體功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞，成熟的樹突狀細(xì)胞能有效激活初始T細(xì)胞，處于啟動、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)◆ 單鏈抗體可變區(qū)：是由抗體重鏈的可變區(qū)與輕鏈的可變區(qū)在一段肽鏈的連接下構(gòu)成的小分子，是具有抗體活性的最小功能結(jié)構(gòu)單位。其具有分子質(zhì)量小，穿透力強(qiáng)，半衰期短，免疫原性低等特點(diǎn)◆ 胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域：是細(xì)胞膜內(nèi)的蛋白結(jié)構(gòu)，能夠自我硫酸化，并對下游信號蛋白磷酸化，以達(dá)到對域外信號進(jìn)行傳遞和放大的目的◆ 跨膜區(qū)：跨膜蛋白穿過細(xì)胞膜的部分，這個(gè)區(qū)域的突變能夠影響分子信號傳導(dǎo)◆ 鏈接：為一小段（10-30）個(gè)水溶性的氨基酸組成的無規(guī)則的蛋白鏈，通常用來連接規(guī)則的蛋白域◆ CD3ζ：分化簇3T細(xì)胞的共受體的ζ肽鏈◆ CD28：CD28是T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的共刺激分子，對T細(xì)胞的活化起到重要作用◆ NFAT：活化T細(xì)胞核因子(nuclearfactorofactivatedT-cells)是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族，已被證明在免疫反應(yīng)中十分重要6沙利文市場研讀|2021/11名詞解釋◆ 4-1BB：屬腫瘤壞死因子受體超家族成員（TNFRSF9），主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞，是T細(xì)胞協(xié)同刺激分子，其配體為4-1BBL，二者結(jié)合可刺激T細(xì)胞（和B細(xì)胞）活化和增殖◆ DAP12:是一種12kDa的跨膜蛋白，被認(rèn)為是自然殺傷細(xì)胞中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體元件◆ OX40L：腫瘤壞死因子超家族成員（TNFSF4），表達(dá)于樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞表面，受體為表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的OX40，能提供T細(xì)胞增殖和刺激信號，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，促進(jìn)抗體產(chǎn)生等◆IL-12：白細(xì)胞介素-12（IL-12）是具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，主要由激活的炎性細(xì)胞產(chǎn)生◆ IL-2Rβ：IL-2受體（IL-2R）β鏈具有傳遞信號的能力，靶細(xì)胞包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞及單核－巨噬細(xì)胞◆ STAT3/5：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3/5，對于輔助型T細(xì)胞的分化和激活至關(guān)重要◆ JAK：是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，介導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號，對細(xì)胞分化至關(guān)重要◆ 共刺激體：指能夠和主要的刺激體蛋白協(xié)同加強(qiáng)信號傳遞的蛋白，比如淋巴細(xì)胞的激活◆ 抗原：是指能引起抗體生成的物質(zhì)，是任何可誘發(fā)免疫反應(yīng)的物質(zhì)◆ 抗體：是指機(jī)體由于抗原的刺激而產(chǎn)生的具有保護(hù)作用的蛋白質(zhì)，由B細(xì)胞免疫反應(yīng)分泌產(chǎn)生◆ 穿孔素：是一種能夠聚合的糖蛋白，能夠?qū)?xì)胞膜產(chǎn)生巨大的結(jié)構(gòu)改變，通常導(dǎo)致細(xì)胞溶解與死亡◆ 細(xì)胞因子：由免疫和非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)。細(xì)胞因子一般通過結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和效應(yīng)，調(diào)控免疫應(yīng)答◆ 免疫原性：免疫原性是指能引起免疫應(yīng)答的性能，即抗原能刺激特定的免疫細(xì)胞，使免疫細(xì)胞活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生免疫效應(yīng)物質(zhì)抗體和致敏淋巴細(xì)胞的特性◆ 附加體：是存在于胞漿內(nèi)的一種染色體外遺傳物質(zhì)。能與染色體配接者稱為附加體，不能配接者稱為胞質(zhì)體。這些都屬于耐藥基因性物質(zhì)，是細(xì)菌耐藥性轉(zhuǎn)移的重要因素◆ CRO：合同研究組織（ContractResearchOrganization），是在醫(yī)藥研發(fā)過程中受醫(yī)藥公司委托進(jìn)行部分或全部醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，以獲取商業(yè)性報(bào)酬的機(jī)構(gòu)◆ CDMO：合同研發(fā)生產(chǎn)組織（ContractDevelopmentandManufacturingOrganization）7沙利文市場研讀|2021/11細(xì)胞治療定義與原理介紹細(xì)胞治療介紹細(xì)胞治療采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細(xì)胞并通過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞等功能，從而達(dá)到治療某種疾病的目的。目前主要的細(xì)胞治療方式為免疫細(xì)胞治療和干細(xì)胞治療。免疫細(xì)胞治療，是指在體外對某些類型的免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞等進(jìn)行針對性的處理后再回輸人體內(nèi)，使其表現(xiàn)出殺傷腫瘤細(xì)胞，清除病毒等功能。干細(xì)胞療法，是指把健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，從而修復(fù)病變細(xì)胞或再建正常的細(xì)胞或組織。在臨床上較常使用的干細(xì)胞種類主要有間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞、胰島干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等。干細(xì)胞憑借其多向分化、免疫調(diào)節(jié)以及分泌細(xì)胞因子等功能，成為細(xì)胞治療研究的核心領(lǐng)域之一。圖1：細(xì)胞治療過程示例免疫細(xì)胞治療干細(xì)胞治療改造后免疫細(xì)胞擴(kuò)增分離提取健康干細(xì)胞改造免疫細(xì)胞并活化分化成各類細(xì)胞修復(fù)或重建正常免疫細(xì)胞質(zhì)量細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增干檢測并回輸細(xì)胞分離免疫細(xì)胞細(xì)胞回輸自體與異體細(xì)胞治療臨床細(xì)胞治療根據(jù)細(xì)胞來源可分為自體和異體細(xì)胞治療。自體細(xì)胞治療是指從患者自身外周血中分離免疫細(xì)胞或干細(xì)胞等再經(jīng)過體外激活、擴(kuò)增后回輸入患者體內(nèi)，修復(fù)正常細(xì)胞或直接殺死腫瘤細(xì)胞或者病毒感染細(xì)胞，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。而異體細(xì)胞治療的細(xì)胞來源于健康人體，當(dāng)部分患者存在自身細(xì)胞活性不足、治療效果不佳時(shí)，異體健康細(xì)胞可以彌補(bǔ)這一缺陷，但其也存在移植物抗宿主病（GVHD）、治療效果有待驗(yàn)證和持久性等問題。

圖2：自體與異體細(xì)胞療法示例患者1自體細(xì)胞治療從患者自細(xì)胞質(zhì)檢并輸入患者體內(nèi)身分離細(xì)胞2從健康人體分異體細(xì)胞治療健康人體離細(xì)胞細(xì)胞改造激活細(xì)胞擴(kuò)增來源：沙利文分析8沙利文市場研讀|2021/11細(xì)胞治療發(fā)展歷程基因工程技術(shù)的應(yīng)用提升了細(xì)胞治療的靶向性，推動更多新型細(xì)胞療法涌現(xiàn)世界上第一例造血干細(xì)胞異體骨髓移植術(shù)

FDA批準(zhǔn)了Dendron的前列腺癌疫苗Provenge的上市申請，成為第一支FDA批準(zhǔn)的DC疫苗

美國BMS/JunoTherapeutics的Breyanzi獲得FDA批準(zhǔn)，成為全球第四款CAR-T產(chǎn)品；美國BMS的Abecma獲FDA批準(zhǔn)，成為第五款CAR-T產(chǎn)品1968RalphM.Steinman提出樹突狀細(xì)胞概念，啟動人類免疫系統(tǒng)新認(rèn)識StevenRosenberg率先提出TIL可用于治療黑色素瘤

1973200319881997 2002

20102021CD19首次Osiris公司的被證明是Prochymal在CAR-T療法加拿大和新的有效靶點(diǎn)西蘭上市，2012成為世界首個(gè)商業(yè)化干細(xì)胞產(chǎn)品首次在實(shí)驗(yàn)室條2020件下研發(fā)出了2017CAR-T細(xì)胞，可有效存活、復(fù)制并清除前列腺癌細(xì)胞，證實(shí)了

復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液獲得NMPA批準(zhǔn)，成為中國首款商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品；藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液獲批成為中國第二款CAR-T產(chǎn)品FDA批準(zhǔn)FateTherapeutics的iPSC衍生現(xiàn)貨型NK細(xì)胞療法FT516的IND申請，為全球首個(gè)FDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的iPSC衍生細(xì)胞療法美國KitePharma的Tecartus獲得FDA批準(zhǔn)，成為全球第三款CAR-T產(chǎn)品美國FDA批準(zhǔn)Genzyme公司的Carticel，為世界上首個(gè)自體軟骨細(xì)胞產(chǎn)品TCR-T細(xì)胞療法相關(guān)研究報(bào)道逐漸涌現(xiàn)

CAR-T治療的可 諾華的Kymriah獲得FDA批準(zhǔn)，行性 成為全球首款CAR-T產(chǎn)品KitePharma的Yescarta獲得FDA批準(zhǔn)，成為全球第二款CAR-T產(chǎn)品傳統(tǒng)細(xì)胞免疫治療的局限性推動細(xì)胞治療與基因治療相結(jié)合發(fā)展異基因造血干細(xì)胞移植和供體白細(xì)胞輸注是臨床上應(yīng)用最早、目前使用最廣泛的T細(xì)胞免疫治療，但是這兩種方法容易引起移植物抗宿主?。╣raft-versus-hostdisease，GVHD），是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。因此，需要一種能特異性靶向腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞來平衡細(xì)胞免疫治療的靶向活性和脫靶毒性?；蚬こ碳夹g(shù)將外來基因通過病毒載體轉(zhuǎn)入到T細(xì)胞，構(gòu)建一種特異性靶向腫瘤相關(guān)抗原的T細(xì)胞，由此誕生了嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品。與傳統(tǒng)的T細(xì)胞免疫過程相比，CAR-T的獨(dú)特之處在于能夠識別腫瘤抗原無需主要組織相容性復(fù)合體（MHC）限制并通過共刺激分子信號增強(qiáng)Ｔ細(xì)胞免疫的殺傷性，從而克服由于腫瘤細(xì)胞下調(diào)MHC表達(dá)或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸?；A(chǔ)科學(xué)迅速發(fā)展和利好政策驅(qū)動更多新型細(xì)胞療法涌現(xiàn)隨著對腫瘤免疫研究的深入和技術(shù)突破，更多細(xì)胞療法在臨床應(yīng)用中涌現(xiàn)。除了萬眾矚目的明星產(chǎn)品CAR-T，TCR-T、CAR-NK、TIL等細(xì)胞療法也逐漸獲得更多關(guān)注，例如TCR-T通過特異性MHC分子可識別腫瘤細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞表面及腫瘤細(xì)胞突變后產(chǎn)生的新抗原，在實(shí)體瘤方面更具優(yōu)勢；CAR-NK相較于CAR-T幾乎不會引起GVHD和細(xì)胞因子釋放綜合癥（cytokinereleasesyndrome,CRS），具備更多腫瘤殺傷途徑，異體細(xì)胞來源廣泛。雖然新型細(xì)胞療法仍然面臨一些挑戰(zhàn)，隨著技術(shù)成熟和政策推動創(chuàng)新產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)開發(fā)與成果轉(zhuǎn)化，未來將發(fā)揮潛在優(yōu)勢，一定程度上增加患者治療選擇的多樣性。2021年，來自復(fù)興凱特和藥明巨諾的兩款CAR-T在中國獲批，臨床試驗(yàn)不斷推動創(chuàng)新技術(shù)及新型細(xì)胞治療的應(yīng)用，中國細(xì)胞療法即將進(jìn)入發(fā)力期，前景廣闊。來源：FDA、NMPA、沙利文分析9沙利文市場研讀|2021/11中國細(xì)胞治療發(fā)展介紹中國細(xì)胞治療發(fā)展時(shí)間較短，尚處于早期階段，隨著技術(shù)成熟和政策體系的完善，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)前景廣闊，將助力我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入新時(shí)代中國細(xì)胞治療發(fā)展主要事件自2003年來我國不斷推出細(xì)胞治療相關(guān)政策法規(guī)，逐步構(gòu)建全面的監(jiān)管體系，2010年后細(xì)胞治療開始受到各大藥企及研發(fā)機(jī)構(gòu)的青睞。2016年魏則西事件一度導(dǎo)致一些細(xì)胞治療管線研發(fā)進(jìn)展滯后，但后續(xù)政府不斷規(guī)范技術(shù)指導(dǎo)原則并加強(qiáng)對細(xì)胞治療行業(yè)發(fā)展的支持，細(xì)胞治療發(fā)展迅速，臨床試驗(yàn)數(shù)量大幅增加。2021年，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液相繼獲批，中國迎來兩款商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品，生物技術(shù)公司爭相布局細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)，干細(xì)胞治療、TCR-T等臨床研發(fā)也不斷取得進(jìn)展，細(xì)胞治療即將迎來廣闊前景。NMPA發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》

魏則西事件導(dǎo)致免疫細(xì)胞臨床申請停滯；NMPA首次對細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的藥物特性進(jìn)行了界定

NMPA發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)指南（試行）》，規(guī)范化推動我國細(xì)胞免疫治療的發(fā)展

香雪精準(zhǔn)TCR-T產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，復(fù)星凱特和藥明巨諾的CAR-T申報(bào)上市

復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液獲NMPA批準(zhǔn)上市2003 2016 2017 2020 2021圖3：中國細(xì)胞治療與其它藥物研發(fā)與發(fā)展周期比較發(fā)展階段萌芽期迅速發(fā)展期成熟期衰退期市場環(huán)境?新型藥物和療法?行業(yè)形成并迅速發(fā)展?買方市場發(fā)生；規(guī)模經(jīng)濟(jì)出現(xiàn)?市場飽和；需?企業(yè)規(guī)模小，市場競?競爭者數(shù)量增加?弱勢競爭者被淘汰?求下降行業(yè)特點(diǎn)市場增長平穩(wěn)爭者少，市場潛力巨?競爭格局顯露?更高的效率要大化藥求小分子靶向藥?產(chǎn)品類別和競細(xì)胞治療抗體藥物爭對手?jǐn)?shù)量減少周期臨床試驗(yàn)階段研發(fā)階段藥物發(fā)現(xiàn)階段臨床前研究階段?靶點(diǎn)鑒別?生物分析傳統(tǒng)藥物?靶點(diǎn)確認(rèn)?藥理藥效學(xué)研究?篩選先導(dǎo)化合物?臨床試驗(yàn)（I-III期）?藥代動力學(xué)研究?優(yōu)化先導(dǎo)化合物?臨床試驗(yàn)現(xiàn)場管理?毒理學(xué)研究?數(shù)據(jù)管理與生物統(tǒng)計(jì)?動物模型或替代性模型構(gòu)建?細(xì)胞活性與功能研究?概念驗(yàn)證（POC）?化學(xué)、制造和控制（CMC）服務(wù)細(xì)胞治療?適應(yīng)癥靶點(diǎn)確證?風(fēng)險(xiǎn)評估?載體選擇和構(gòu)建來源：沙利文分析 10沙利文市場研讀|2021/11干細(xì)胞療法介紹干細(xì)胞是一種可以自我更新分化的細(xì)胞，在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、自身免疫以及代謝類等疾病領(lǐng)域的研究和臨床使用中較為廣泛，為傳統(tǒng)藥物治療無效的患者提供了選擇干細(xì)胞介紹干細(xì)胞是一種可以自我更新以及分化的細(xì)胞，按分化潛能可以分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞以及單能干細(xì)胞。基于干細(xì)胞的技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床研究和試驗(yàn)，長期以來造血干細(xì)胞移植一直是惡性血液腫瘤患者的主要治療手段之一。臨床研究和使用的干細(xì)胞種類包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、胰島β細(xì)胞、成纖維細(xì)胞。除此之外，于2006年發(fā)現(xiàn)的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞被證明可以用于修復(fù)小鼠體內(nèi)視網(wǎng)膜和血管，為其在細(xì)胞替代療法市場中開辟了獨(dú)特的賽道。圖4：干細(xì)胞分類和簡介從早期胚胎中分離出來的能夠體外無限增殖、更新、多胚胎干細(xì)胞向性分化的細(xì)胞已經(jīng)分化的組織中能夠自我更新并分化為特定組織細(xì)胞按發(fā)育階段成體干細(xì)胞的未分化的細(xì)胞IPS細(xì)胞來自體細(xì)胞，通過表達(dá)干細(xì)胞特點(diǎn)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行重新編程并擁有分化能力的細(xì)胞干細(xì)胞分類全能干細(xì)胞有早期胚胎細(xì)胞詳細(xì)的形態(tài)特征和超強(qiáng)的分化能力，例如：胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPS細(xì)胞）美國(12)有分化出多種組織細(xì)胞潛能，但發(fā)育潛能受到一定限制，按分化潛能多能干細(xì)胞例如：骨髓多能造血干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞單能干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細(xì)胞分化，例表1：干細(xì)胞療法與體細(xì)胞療法比較如：神經(jīng)干細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞和臍血干細(xì)胞干細(xì)胞療法體細(xì)胞療法細(xì)胞來源成體干細(xì)胞、胚胎、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞患者本體、健康的捐贈者主要技術(shù)細(xì)胞分化誘導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)移基因轉(zhuǎn)移、基因編輯治療原理細(xì)胞再生和替代細(xì)胞修復(fù)或摧毀應(yīng)用領(lǐng)域惡性血液瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織病、代謝消化病惡性腫瘤、遺傳病、慢性病、傳染病主要優(yōu)點(diǎn)人體組織可再生靶向治療、單次可治愈主要風(fēng)險(xiǎn)生物倫理、細(xì)胞過度增殖、供體配型難基因編輯脫靶、基因轉(zhuǎn)移和編輯效率低、長期安全性不詳來源：沙利文分析11沙利文市場研讀|2021/11干細(xì)胞療法作用機(jī)制及生產(chǎn)流程干細(xì)胞療法通過多種作用機(jī)制可解決傳統(tǒng)治療方式未滿足需求，其生產(chǎn)流程受多種因素影響，規(guī)模放大及制劑穩(wěn)定成為技術(shù)要點(diǎn)干細(xì)胞療法作用機(jī)制及優(yōu)勢干細(xì)胞療法作用機(jī)制主要為干細(xì)胞可以遷移到損傷部位，通過分化為功能細(xì)胞以修復(fù)受損組織，并且可通過免疫調(diào)節(jié)微環(huán)境促進(jìn)組織的修復(fù)。研究表明，旁分泌因子、線粒體轉(zhuǎn)移和細(xì)胞外囊泡分泌在介導(dǎo)干細(xì)胞的作用中也具有重要作用。干細(xì)胞技術(shù)的應(yīng)用可以治療各種疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、骨骼疾病、心腦血管疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病等。與許多傳統(tǒng)療法相比，干細(xì)胞移植對于某些癥狀效果明顯，且一次性植入效果持久，是組織修復(fù)和再生的唯一方法，為傳統(tǒng)療法認(rèn)為的“不治之癥”帶來新的治療選擇。圖5：干細(xì)胞療法機(jī)制免疫療法分化療法通過調(diào)控或產(chǎn)生細(xì)胞因子，修復(fù)受損的通過干細(xì)胞自身的分化功能分化出各種組織細(xì)胞，抑制受損細(xì)胞增殖的免疫反01細(xì)胞譜系代替受損組織應(yīng)，從根本上消除疾病的發(fā)病基礎(chǔ)治療機(jī)制0204促進(jìn)療法旁分泌療法通過細(xì)胞間的直接作用，能夠調(diào)節(jié)其免03通過分泌出各種蛋白質(zhì)、酶和因子減少疫抑制作用并促進(jìn)細(xì)胞活力。還可以通炎癥并促進(jìn)細(xì)胞增殖，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、過隧道納米管(TNT)將線粒體轉(zhuǎn)移到受損血管生成、抗細(xì)胞凋亡等作用細(xì)胞干細(xì)胞制劑生產(chǎn)流程干細(xì)胞制劑的生產(chǎn)主要包括組織采集、干細(xì)胞分離、純化、擴(kuò)增，凍存和復(fù)蘇等步驟。其中每個(gè)步驟受多種因素的影響，例如干細(xì)胞供者的篩選、培養(yǎng)條件的優(yōu)化、細(xì)胞儲存條件以及干細(xì)胞制劑成品的質(zhì)量控制等。圖6：干細(xì)胞制劑生產(chǎn)流程干細(xì)胞采集流程骨髓/臍帶/外周血采集?供體及細(xì)胞來源技術(shù)檢定要點(diǎn)?倫理問題和知情同意

干細(xì)胞制備分離 純化 培養(yǎng)與擴(kuò)增 鑒定與測試生產(chǎn)成本高：廠房建設(shè)和運(yùn)營成本高，制備機(jī)構(gòu)需符合GMP要求，檢測儀器昂貴，干細(xì)胞培養(yǎng)周期長生產(chǎn)用原材料控制：培養(yǎng)基應(yīng)有足夠的純度并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，缺乏藥用級的培養(yǎng)基放大生產(chǎn)及批間穩(wěn)定尚不成熟：供者間個(gè)體差異大，細(xì)胞培養(yǎng)難以統(tǒng)一控制指標(biāo)，生產(chǎn)過程依賴于熟練的細(xì)胞生產(chǎn)人員以及數(shù)個(gè)開放式操作步驟

干細(xì)胞保存和運(yùn)輸冷凍儲存 復(fù)融 低溫運(yùn)輸細(xì)胞凍存與運(yùn)輸控制：國家尚未出臺監(jiān)管原則，沒有干細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市，需要廠家嚴(yán)格控制質(zhì)量，以保證干細(xì)胞制劑穩(wěn)定性及有效期來源：沙利文分析12沙利文市場研讀|2021/11免疫細(xì)胞療法介紹免疫細(xì)胞療法通過基因工程改造或活化增殖免疫細(xì)胞，增強(qiáng)特異性殺死腫瘤細(xì)胞能力，其中CAR-T療法的成功應(yīng)用開啟了免疫細(xì)胞療法的時(shí)代免疫細(xì)胞治療介紹免疫細(xì)胞療法對特定免疫細(xì)胞類群進(jìn)行分離、基因修飾、激活并擴(kuò)增回輸患者體內(nèi)，可治療多種疾病包括腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等，是一種極具前景的治療方法。T細(xì)胞、NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）或樹突狀細(xì)胞可被修飾定向攻擊腫瘤或增強(qiáng)局部免疫應(yīng)答。圖7：常用于免疫細(xì)胞治療的細(xì)胞類型：T細(xì)胞 自然殺傷(NK)細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg) 樹突狀細(xì)胞T細(xì)胞負(fù)責(zé)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。通過基因工程改造T細(xì)胞（如CAR-T和TCR-T）并擴(kuò)增活化，可使其靶向特定腫瘤細(xì)胞，介導(dǎo)清除腫瘤細(xì)胞。

NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)中的重要淋巴細(xì)胞。通過引入CAR并調(diào)節(jié)其激活和抑制受體，從而有效地捕捉并殺死腫瘤細(xì)胞以達(dá)到治療效果。

Treg細(xì)胞通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫應(yīng)答 樹突狀細(xì)胞是抗原呈遞細(xì)胞，可來控制免疫系統(tǒng)。CAR-Treg細(xì)胞 通過體外培養(yǎng)并調(diào)節(jié)其抗原識別激活時(shí)可繞過HLA限制，通過共受 功能，使其能夠在進(jìn)入人體后定體信號的激活可增加其特異性。 向靶向腫瘤細(xì)胞?？捎糜诓㈤_發(fā)耐受性DC和腫瘤疫苗。表2：免疫細(xì)胞治療分類及作用機(jī)制療法分類細(xì)胞來源作用機(jī)制CAR-T?外周血單核細(xì)胞(PBMC)?靶向嵌合抗原受體(CAR)的TAA經(jīng)基因工程改造并引入T細(xì)胞，可繞過MHC限制并直接對腫?自體或異體T細(xì)胞瘤細(xì)胞上的抗原產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性TCR-T?外周血單核細(xì)胞(PBMC)?通過TCRα-和β-糖蛋白抗原結(jié)合域的生物工程對T細(xì)胞受體進(jìn)行基因改造。對HLA呈遞的腫瘤新抗原具有更高特異性，靶向殺死腫瘤細(xì)胞?自體或異體T細(xì)胞特異TIL新鮮切除的腫瘤標(biāo)本或轉(zhuǎn)移淋?自然發(fā)生的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)被收集起來在體外被激活和擴(kuò)增，并重新注入到淋巴耗性巴結(jié)中分離的淋巴細(xì)胞竭的患者體內(nèi)摧毀腫瘤CAR-NK自體或異體NK細(xì)胞?CAR-NK通過基因編輯在NK細(xì)胞內(nèi)加入嵌合抗原受體，從而有效地捕捉并殺死腫瘤細(xì)胞以達(dá)到治療效果CAR-自體或異體巨噬細(xì)胞?CAR-Ms通過基因編輯在巨噬細(xì)胞內(nèi)加入嵌合抗原受體，導(dǎo)致目標(biāo)腫瘤細(xì)胞被吞噬和消化MacrophagesLAK淋巴細(xì)胞?淋巴細(xì)胞與高劑量淋巴因子的孵育可使細(xì)胞獲得溶解腫瘤細(xì)胞的能力，具有廣譜抗腫瘤作用非CIK淋巴細(xì)胞?添加干擾素-γ(IFNγ)、抗CD3刺激及高劑量IL-2可培養(yǎng)出更具細(xì)胞毒性的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷(CIK)細(xì)胞，不受MHC限制，具有廣譜抗腫瘤作用特異NKNK細(xì)胞系?NK細(xì)胞的活化、過繼轉(zhuǎn)移或NK細(xì)胞的基因改造可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷效果性DC自體或異體樹突狀細(xì)胞?將離體DC細(xì)胞暴露于腫瘤抗原，催化其獲得趨化因子受體、T細(xì)胞共刺激受體、MHCI類和II類的上調(diào)以及分泌細(xì)胞因子的能力，重新注射到患者體內(nèi)時(shí)誘導(dǎo)宿主抗腫瘤反應(yīng)來源：沙利文分析13沙利文市場研讀|2021/11基因編輯技術(shù)在細(xì)胞治療中廣泛應(yīng)用基因編輯技術(shù)在細(xì)胞治療中的應(yīng)用顯著增強(qiáng)靶向能力，其經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導(dǎo)的技術(shù)向以RNA引導(dǎo)的基因編輯技術(shù)發(fā)展，靶向修飾效率不斷提高圖8：ZFN、TALEN及CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)鋅指核酸酶（ZFN）基因編輯技術(shù)ZF1ZF2ZF35‘FokI5‘FokI19963‘3‘ZF1ZF2ZF3TALEN基因編輯技術(shù)TALEN15‘FokI5‘20113‘FokI3‘TALEN2CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)引導(dǎo)RNA2012基因組 細(xì)胞自主修復(fù)或者目的DNA目的DNA

Zincfingernucleases,（ZFNs,鋅指核酸酶）技術(shù)是第一代基因組編輯技術(shù)，是由天然DNA轉(zhuǎn)錄因子衍生而來，其功能實(shí)現(xiàn)基于特異性識別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成。每個(gè)鋅指蛋白可識別3個(gè)堿基序列，研究者可通過鋅指蛋白的排列組合進(jìn)行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達(dá)到高通量篩選的目的。從2001年開始，ZFN開始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術(shù)研發(fā)成本較高、專利壟斷嚴(yán)重，造成了技術(shù)平臺發(fā)展緩慢，直接導(dǎo)致應(yīng)用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術(shù)被開發(fā)出來之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。Transcriptionactivatorlikeeffectornucleases（TALENs，轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物）是與ZFNs結(jié)構(gòu)類似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術(shù)，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來。與ZFNs不同的是，該技術(shù)使用兩個(gè)氨基酸組合來識別單個(gè)堿基序列，從而大大減少了ZFNs容易脫靶的問題。得益于其低脫靶率，TALEN技術(shù)常被細(xì)胞治療平臺用于體外細(xì)胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細(xì)胞治療平臺開發(fā)中。可是依然高昂的研發(fā)費(fèi)用限制了該技術(shù)的大規(guī)模應(yīng)用。CRISPR/Cas技術(shù)是基于原核生物抵御外來病毒及質(zhì)粒DNA的一種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)開發(fā)而來的第三代基因編輯技術(shù)。通過人工設(shè)計(jì)的sgRNA（guideRNA）來識別目的基因組序列，并引導(dǎo)Cas蛋白酶進(jìn)行有效切割DNA雙鏈，最終達(dá)到對基因組DNA進(jìn)行修飾的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最為常用的蛋白酶。作為當(dāng)今最為廣泛使用的基因編輯技術(shù)，CRISPR/Cas平臺有著ZFNs和TALENs無法匹敵的低價(jià)格、高靈活性、多靶向等優(yōu)勢。這些優(yōu)勢促使了從從科研到臨床的快速轉(zhuǎn)化。當(dāng)今，CRISPR/Cas技術(shù)廣泛應(yīng)用于體外分子診斷、基因標(biāo)記、單堿基編輯等領(lǐng)域。以CrisprTherapeutics和EditasMedicine為代表的一大批新型醫(yī)藥公司正在傳染病、罕見病及腫瘤等領(lǐng)域進(jìn)行大量基于此技術(shù)的臨床試驗(yàn)。來源：沙利文分析14沙利文市場研讀|2021/11CAR-T技術(shù)介紹CAR-T技術(shù)通過基因編輯在T細(xì)胞內(nèi)加入嵌合抗原受體，從而形成CAR-T細(xì)胞，能夠有效地捕捉并殺死腫瘤細(xì)胞以達(dá)到治療效果CAR-T結(jié)構(gòu)簡介圖9：嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）結(jié)構(gòu)?嵌合抗原受體主要由細(xì)胞外單鏈抗體、鏈接跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域組成。嵌合抗原受體T細(xì)胞通過體表嵌合抗原受體來靶單鏈抗體胞外域向捕捉癌細(xì)胞體表的抗原，結(jié)合成功后，可變區(qū)CAR-T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，通過穿孔素鉸鏈區(qū)等對癌細(xì)胞進(jìn)行靶向摧毀?？缒^(qū)胞內(nèi)信號結(jié)胞內(nèi)域構(gòu)域CAR-T技術(shù)迭代簡介CAR-T療法自開創(chuàng)以來，已經(jīng)歷過五代技術(shù)更迭，第二代在第一代的基礎(chǔ)上增加了一個(gè)共刺激體，增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的存活時(shí)間和治療效果，是許多臨床期CAR-T產(chǎn)品的模板。第三代產(chǎn)品在第二代基礎(chǔ)上增加了第二個(gè)共刺激體，再次增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的增殖和治療效果。第四代和第五代產(chǎn)品都是通過直接或間接增加對于下游基因的表達(dá)或激活以達(dá)到增強(qiáng)治療效果。圖10：CAR-T技術(shù)迭代第一代第二代第三代第四代第五代單鏈抗體細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)CD3ζCD28CD28CD28CD28CD3ζ4-1BB/OX40IL-12IL-2RβInducerCD3ζCD3ζCD3ζIL-12STAT3/5JAK來源：沙利文分析15沙利文市場研讀|2021/11TCR-T技術(shù)介紹TCR-T技術(shù)通過對T細(xì)胞受體進(jìn)行基因改造，使其對HLA呈遞的腫瘤新抗原具有更高特異性，靶向殺死腫瘤細(xì)胞TCR-T結(jié)構(gòu)簡介圖11：T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞（TCR-T）結(jié)構(gòu)腫瘤細(xì)胞MHCCD4 抗原α βCDRsCD3 CD3ε δγ ε

在TCR-T療法中，基因改造添加的受體只能與MHC蛋白連接。功能MHC是一系列負(fù)責(zé)編碼抗原的基因，可以被免疫系統(tǒng)識別。MHC通過抗原遞呈，與T細(xì)胞結(jié)合，一旦發(fā)現(xiàn)被病毒感染的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞，殺傷性T細(xì)胞會介導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死，及時(shí)清除體內(nèi)威脅。工程化TCR療法為活化的T細(xì)胞配備了針對其互補(bǔ)腫瘤抗原的特定受體，極大地增強(qiáng)了治療效果。T細(xì)胞ζ ζTCR-T療法過程簡介TCR-T療法的過程與CAR-T療法類似，CD8+T細(xì)胞被分離、激活，并通過帶有目標(biāo)基因的病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增并重新注入患者體內(nèi)。表達(dá)特定受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)CD8+T細(xì)胞允許識別腫瘤特異性表面標(biāo)志物以啟動針對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。圖12：TCR-T療法過程TCR載體轉(zhuǎn)染擴(kuò)增TCR-T細(xì)胞注射TCR-T分離T細(xì)胞細(xì)胞TCR-T細(xì)胞靶向摧毀腫瘤細(xì)胞來源：沙利文分析16沙利文市場研讀|2021/11CAR-NK技術(shù)介紹CAR-NK技術(shù)通過基因編輯在NK細(xì)胞內(nèi)加入嵌合抗原受體，從而形成CAR-NK細(xì)胞，能夠有效地捕捉并殺死腫瘤細(xì)胞以達(dá)到治療效果嵌合抗原受體（CAR）結(jié)構(gòu)簡介圖13：嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK）結(jié)構(gòu)?CAR-NK細(xì)胞的嵌合抗原受體結(jié)構(gòu)（CAR）鏈接通常也由三部分組成，即胞外抗原結(jié)合區(qū)（一般為scFv）、跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞單鏈抗體胞外域內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域。這與CAR-T細(xì)胞療法中可變區(qū)使用的CAR結(jié)構(gòu)十分類似。鉸鏈區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)信號結(jié)胞內(nèi)域構(gòu)域CAR-NK技術(shù)迭代簡介CAR-NK療法目前已開發(fā)至第四代，第一代CAR分子包含一個(gè)合成的細(xì)胞外受體，用于識別目標(biāo)抗原、一個(gè)跨膜域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號域。第二代和第三代CAR構(gòu)建體具有一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域，用于增強(qiáng)信號傳導(dǎo)。第四代構(gòu)造，稱為裝甲CAR，包含分子有效載荷，賦予CAR工程細(xì)胞額外的特性和功能。圖14：CAR-NK技術(shù)迭代第一代CAR-NK第二代CAR-NK第三代CAR-NK第四代CAR-NKScFvScFvScFvScFv跨膜區(qū)跨膜區(qū)跨膜區(qū)跨膜區(qū)DAP10DAP124-1BB2B4共刺激域-1共刺激域-1共刺激域-2NFATCD3ζCD3ζDAP10DAP124-1BB2B4CD3ζCD3ζCD3ζCD3ζCD3ζ來源：沙利文分析17沙利文市場研讀|2021/11TIL療法介紹TIL療法主要依賴于腫瘤內(nèi)部或附近的淋巴細(xì)胞已經(jīng)具有識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，通過體外分離擴(kuò)增并回輸至病人體內(nèi)，可以擴(kuò)大免疫應(yīng)答，加強(qiáng)腫瘤殺傷作用TIL療法簡介及優(yōu)勢TIL療法指從患者身上分離的腫瘤組織中純化T細(xì)胞，采用克隆培養(yǎng)方法，體外大量擴(kuò)增腫瘤殺傷性T細(xì)胞，再通過將這些被擴(kuò)增的T細(xì)胞輸入患者體內(nèi)，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。圖15：TIL療法優(yōu)勢簡介T細(xì)胞受體多樣化強(qiáng)腫瘤靶向能力低脫靶毒性

?TIL由具有多個(gè)T細(xì)胞受體(TCR)克隆的T細(xì)胞組成，能夠識別一系列腫瘤抗原，因此與其他過繼性細(xì)胞療法（如CAR-T）相比，在處理腫瘤異質(zhì)性方面可能具有優(yōu)勢。有研究表明TIL在包含高突變負(fù)荷的實(shí)體瘤如黑色素瘤中的臨床表現(xiàn)優(yōu)于CAR-T療法。?TIL通常主要由效應(yīng)記憶T(Tem)細(xì)胞組成，它們在表面表達(dá)趨化因子受體，例如CCR5和CXCR3。連同它們的腫瘤特異性TCR，TIL在轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)后，可以很容易地歸巢到抗原性不同的腫瘤組織。?在TIL治療中很少有脫靶毒性，由于TIL是人體本身存在的T細(xì)胞，沒有免疫原性，因此其靶向毒性小，副作用小。而CAR-T中的工程化腫瘤靶向單鏈可變片段或TCR-T產(chǎn)品中的親和力增強(qiáng)的TCR如果與正常組織上的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，則可能導(dǎo)致毒性。TIL療法流程TIL療法過程主要包括：(1)通過手術(shù)取出腫瘤，并識別和分離腫瘤組織中的免疫細(xì)胞；(2)通過加入IL-2等細(xì)胞因子刺激T細(xì)胞增殖，體外迅速擴(kuò)增這些免疫細(xì)胞；(3)對增殖后的T細(xì)胞進(jìn)行篩選，留下對腫瘤細(xì)胞有免疫反應(yīng)的克隆型；(4)將擴(kuò)增的細(xì)胞重新輸回病人體內(nèi)，使其識別并清除體內(nèi)剩余腫瘤細(xì)胞。圖16：TIL療法流程簡介14T細(xì)胞質(zhì)檢與回輸腫瘤切除TIL分離和擴(kuò)增IL-23篩選特異性識別腫瘤的TILTIL通過一下三個(gè)步驟識別并清除腫瘤細(xì)胞：1）TIL中的T細(xì)胞在TCR和CD28提供的雙刺激信號下轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)T細(xì)胞，直接殺傷腫瘤細(xì)胞或分泌干擾素等因子殺傷腫瘤細(xì)胞。2）T細(xì)胞通過其表面的Fas與腫瘤細(xì)胞表面的FasL結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。3）在Ca2+存在下，靶細(xì)胞表面可形成多聚穿孔素“孔道”，通過滲透壓改變或與顆粒酶協(xié)同作用，引發(fā)靶細(xì)胞溶解或凋亡。來源：沙利文分析18沙利文市場研讀|2021/11細(xì)胞治療在惡性腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用細(xì)胞治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用主要為嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法，CAR-T療法在血液腫瘤的治療中取得了較大成效，市場潛力巨大?血液瘤簡介發(fā)病人數(shù)：萬人中國血液瘤主要包括非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM），2020年全球分別新增約5454.4全球萬和18萬患者，死亡人數(shù)分別為26萬和12萬。非霍奇金氏淋巴瘤包括多種淋巴瘤，其中最為普遍17.6的是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡型淋巴瘤。我國非霍奇金氏淋巴癌和多發(fā)性骨髓瘤2020年新增患者分別約9萬和2萬，且呈快速增長的趨勢。通常年齡大、免疫缺陷、病毒感染是主要危險(xiǎn)因素。9.32.1?血液瘤的診療和未被滿足的臨床需求NHLMM血液瘤的診斷通常是骨髓檢查和影像檢查。大部分患者會選擇化療、靶向藥、免疫藥物治療，條件合適的患者會選擇骨髓移植。當(dāng)前療法的主要缺陷體現(xiàn)在總反應(yīng)率低、復(fù)發(fā)率高、副作用大、治療周期長、價(jià)格昂貴。由于關(guān)鍵藥物的缺失、輔助療法的不足、早期診斷率的低下，我國血液瘤5年存活率較低，非霍奇金氏淋巴癌和多發(fā)性骨髓瘤的5年存活率分別約為37%和25%，遠(yuǎn)低于美國同期適應(yīng)癥存活率。CAR-T的成功應(yīng)用為晚期患者帶來了新的有效治療手段，彰顯出細(xì)胞療法療效優(yōu)勢和巨大市場潛力。圖17：嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）原理穿孔素體表抗原癌細(xì)胞CAR-T細(xì)胞CAR細(xì)胞因子圖18：CAR-T療法示例1 血液收集 4 T細(xì)胞質(zhì)檢與回輸T細(xì)胞分離和激活3 T細(xì)胞修飾和擴(kuò)增

CAR-T治療原理嵌合抗原受體T細(xì)胞通過體表嵌合抗原受體來靶向捕捉癌細(xì)胞體表的抗原，結(jié)合成功后，CAR-T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，通過穿孔素等對癌細(xì)胞進(jìn)行靶向摧毀。CAR-T療法簡介CAR-T療法是一種利用人體自身免疫細(xì)胞對抗癌癥的創(chuàng)新性細(xì)胞療法。該療法利用慢病毒（LV）等作為遞送載體，將治療用基因序列轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞基因組，使得病人的T細(xì)胞能特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞，隨后通過釋放穿孔素等因子殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療的目的。該療法還可形成記憶T細(xì)胞，為病人提供抗腫瘤的長效機(jī)制，有效延長了病人的生存率，甚至可能達(dá)到治愈的效果。2020年，國內(nèi)先后有復(fù)星凱特、藥明巨諾向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了其CAR-T產(chǎn)品的新藥上市申請（NDA），兩者均用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。2021年，復(fù)興凱特和藥明巨諾的兩款CAR-T相繼獲批，中國CAR-T療法迎來商業(yè)化時(shí)代。來源：GloboCan、ACS、NCCR、IARC，AllemaniC,MatsudaT,DiCarloV,etal.Globalsurveillanceoftrendsincancersurvival:analysisofindividualrecordsfor37,513,025patientsdiagnosedwithoneof18cancersduring2000-2014from322population-basedregistriesin71countries(CONCORD-3)[J].Lancet,2018,391(10125):1023-1075.，沙利文分析19沙利文市場研讀|2021/11細(xì)胞治療在惡性腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用（續(xù)）全球已上市CAR-T療法截至2021年11月，全球已有5款上市的CAR-T療法，適應(yīng)癥包括多發(fā)性骨髓瘤、大B細(xì)胞淋巴癌、套細(xì)胞淋巴瘤、前體B淋巴細(xì)胞白血病，靶點(diǎn)為CD19或BCMA。2020年至2025，全球CAR-T市場規(guī)模將不斷擴(kuò)大，預(yù)估年均復(fù)合增長率能夠達(dá)到53%。其中，中國市場隨著生物技術(shù)的發(fā)展以及監(jiān)管體系的完善增速迅猛。表3：全球已上市CAR-T產(chǎn)品公司產(chǎn)品靶點(diǎn)適應(yīng)癥上市時(shí)間2020年銷售額（百萬美元）BMS/BluebirdAbecmaBCMA多發(fā)性骨髓瘤2021NABMS/JunoTherapeuticsBreyanziCD19大B細(xì)胞淋巴瘤2021NAkite/吉利德TecartusCD19套細(xì)胞淋巴瘤202044Kite/吉利德YescartaCD19大B細(xì)胞淋巴瘤2017563諾華KymriahCD19前體B淋巴細(xì)胞白血病，大B細(xì)胞淋2017474巴瘤中國已上市CAR-T產(chǎn)品和II期及之后的臨床試驗(yàn)2021年6月，復(fù)興凱特的FKC876（阿基侖賽注射液）正式獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，中國迎來首個(gè)上市的CAR-T治療產(chǎn)品。2021年9月，藥明巨諾的JWCAR029（瑞基奧侖賽注射液）獲NMPA批準(zhǔn)，成為第二款商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品，同時(shí)南京傳奇生物和美國強(qiáng)生公司合作的針對復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤的Cilta-cel已于5月向FDA提交了上市申請，可預(yù)期該產(chǎn)品近期也會加速在國內(nèi)的布局。諾華針對復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的產(chǎn)品也于2020年6月在中國進(jìn)入了3期臨床，加之國內(nèi)其他眾多細(xì)胞治療企業(yè)已開展的臨床試驗(yàn)，未來幾年內(nèi)將是中國CAR-T療法加速發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，將為眾多患者帶來希望。表4：中國已上市CAR-T產(chǎn)品和II期及之后的臨床試驗(yàn)公司產(chǎn)品靶點(diǎn)適應(yīng)癥階段復(fù)興凱特FKC876CD19復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤獲批上市藥明巨諾JWCAR029CD19復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤獲批上市諾華CTL019CD19復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤臨床III期傳奇&強(qiáng)生Cilta-cel/LCAR-B38MBCMA復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床II期藥明巨諾JWCAR029CD19復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞淋巴瘤臨床II期合源生物CNCT19CD19復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病臨床II期（ALL）；復(fù)發(fā)或難治非霍奇金淋巴瘤恒潤達(dá)生HRAIN01CD19復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤臨床II期科濟(jì)生物CT053BCMA復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床I/II期科濟(jì)生物CT041CLDN18.2晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌和胰腺癌臨床I/II期馴鹿醫(yī)療CT103ABCMA復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床I/II期馴鹿醫(yī)療CT120CD19xCD22復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤臨床I/II期藝妙神州IM19CD19復(fù)發(fā)或難治侵襲性非霍奇金淋巴瘤臨床I/II期來源：FDA、NMPA、CDE、沙利文分析20沙利文市場研讀|2021/11細(xì)胞治療優(yōu)勢分析細(xì)胞治療為難治性的疾病治療提供了新選擇，并可帶來長期的療效，相比于傳統(tǒng)藥物存在獨(dú)特的作用機(jī)制為難治性的疾病治療提供新選擇細(xì)胞療法為一些傳統(tǒng)療法無效、難治的疾病提供了新的治療選擇。以急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）為例，ALL是一種起源于T系淋巴祖細(xì)胞的惡性腫瘤性疾病，原始細(xì)胞在骨髓異常增生聚集并抑制正常造血，導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少；原始細(xì)胞也可侵及髓外組織，引起相應(yīng)病變?；熗ǔＪ茿LL的第一步，旨在迅速、最大限度殺傷白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓正常造血功能。目前，聯(lián)合化療方案是治療ALL的主要方法之一，盡管多數(shù)患者可以達(dá)到較好治療效果，但仍有少部分化療無效或化療后復(fù)發(fā)患者，而對于復(fù)發(fā)難治性ALL患者缺乏治療手段。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了諾華研發(fā)的藥物Kymriah，成為全球首個(gè)獲批的CAR-T產(chǎn)品，用于治療難治或復(fù)發(fā)性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病，為化療無效或復(fù)發(fā)的患者提供了新的治療選擇。細(xì)胞治療可帶來長期的療效細(xì)胞治療是從一個(gè)或多個(gè)人體組織中提取有特定性能的細(xì)胞并進(jìn)行修飾功能改進(jìn)、數(shù)目擴(kuò)增，重新輸入患者體內(nèi)，用以針對病人進(jìn)行特定治療的方案。由于個(gè)體差異，難以控制每例患者傳統(tǒng)藥物的最佳使用劑量，但在細(xì)胞治療中，可應(yīng)用合成生物學(xué)設(shè)計(jì)基因開關(guān)控制藥物的合成或釋放，根據(jù)臨床需要設(shè)計(jì)不同細(xì)胞藥物以治療更多疾病。例如CAR-T在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果，通過向T細(xì)胞構(gòu)建人工設(shè)計(jì)的CAR分子，再將這種改造后的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可特異性賦予病人免疫細(xì)胞靶向激活作用，帶來長期治療效果。同時(shí)，該治療方法可根據(jù)病人的病情發(fā)展?fàn)顟B(tài)進(jìn)行動態(tài)個(gè)性化的調(diào)整及預(yù)后監(jiān)測。獨(dú)特的作用機(jī)制增強(qiáng)靶向性細(xì)胞治療能感知復(fù)雜的人體內(nèi)環(huán)境，只在特定的環(huán)境中激活，以發(fā)揮相應(yīng)功能，這意味著可以更大程度上限制藥物的毒副作用。人體代謝、藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)決定了小分子藥物靶向性較低，不只在病變組織或細(xì)胞內(nèi)分布，還分布于整個(gè)機(jī)體組織，通常會造成嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)。而細(xì)胞治療優(yōu)勢在于可主動遷移到靶組織或靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。例如TIL療法治療腫瘤，在腫瘤組織內(nèi)浸潤了大量T細(xì)胞，這些細(xì)胞中存在部分針對腫瘤特異性抗原的T細(xì)胞，是能夠深入腫瘤組織內(nèi)部殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞，TIL療法將腫瘤組織中的T細(xì)胞分離出，在體外進(jìn)行刺激擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴(kuò)大免疫應(yīng)答，以治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。來源：沙利文分析21沙利文市場研讀|2021/11美國細(xì)胞治療相關(guān)主要政策美國對于細(xì)胞治療的監(jiān)管已進(jìn)入規(guī)范發(fā)展階段，形成了由法律、法規(guī)、管理制度與指南組成的相對完善的監(jiān)管體系表5：美國細(xì)胞治療相關(guān)主要政策發(fā)布政策名稱 發(fā)布主體時(shí)間人體細(xì)胞治療和基因治療的考量PointstoConsider(PTC)inHuman 1991 FDASomaticCellandGeneTherapy人體細(xì)胞治療和基因治療指南GuidanceforHumanSomaticCell1998FDATherapyandGeneTherapy中止使用逆轉(zhuǎn)錄病毒改造血液干細(xì)胞基因的臨床試驗(yàn)TemporaryHaltonGeneTherapy2003FDATrialsUsingRetroviralVectorsinBloodStemCells同種異體胰島細(xì)胞產(chǎn)品的注意要點(diǎn)ConsiderationsforAllogeneic2009FDAPancreaticIsletCellProducts細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的效能試驗(yàn)2011FDAPotencyTestsforCellularandGeneTherapyProducts在研細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品臨床前評估指南PreclinicalAssessmentof 2013 FDAInvestigationalCellularandGeneTherapyProducts對人類細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品的監(jiān)管注意事項(xiàng)RegulatoryConsiderationsforHumanCells,Tissues,andCellular2017FDAandTissue-BasedProducts:MinimalManipulationandHomologousUse;GuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff來源：FDA、沙利文分析

政策內(nèi)容首次提出了使用細(xì)胞和基因治療應(yīng)思考和注意的方向更新并替換了1991年的PTC，旨在為制造商提供有關(guān)生產(chǎn)，質(zhì)量控制測試、基因治療用重組載體和臨床前試驗(yàn)管理方面的最新監(jiān)管信息一種逆轉(zhuǎn)錄病毒在法國一項(xiàng)基因療法實(shí)驗(yàn)中引發(fā)三個(gè)兒童罹患白血病。因此，F(xiàn)DA將所有涉及逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和針對免疫缺陷的基因治療臨床試驗(yàn)暫停，要求所有類似試驗(yàn)不能再納入新的臨床病例向參與同種異體胰島細(xì)胞產(chǎn)品臨床研究以治療1型糖尿病的制造商和研究人員等提供建議，以幫助識別在新藥研究中可能有助于確定產(chǎn)品安全性、純度和效力的數(shù)據(jù)和信息此指南為細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的制造商等提供有關(guān)效能測試的建議，以支持IND或BLA申請規(guī)定了細(xì)胞治療與基因治療產(chǎn)品都適用的臨床前研究需要考慮的問題，包括臨床前研究目標(biāo)、對臨床前研究設(shè)計(jì)的總體建議、試驗(yàn)動物物種選擇等向人體細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品的制造商、醫(yī)療保健提供者以及FDA的工作人員提供的監(jiān)管注意事項(xiàng)22沙利文市場研讀|2021/11中國細(xì)胞治療監(jiān)管發(fā)展歷程中國對于細(xì)胞治療的監(jiān)管早期滯后，在經(jīng)歷了規(guī)范化發(fā)展后已基本形成全面監(jiān)管中國細(xì)胞治療監(jiān)管歷程介紹中國在細(xì)胞治療方面的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)開展較早，臨床研究可追溯到上世紀(jì)90年代，但當(dāng)時(shí)細(xì)胞治療相關(guān)的監(jiān)管政策與法規(guī)相對滯后，對于研究開發(fā)的多個(gè)環(huán)節(jié)設(shè)計(jì)的具體內(nèi)容沒有詳細(xì)要求與規(guī)定，約束性不強(qiáng)。2016年經(jīng)歷魏則西事件之后，國家開始加強(qiáng)對于細(xì)胞治療的安全性研究與臨床規(guī)范管理。近年來，我國在包括干細(xì)胞和免疫細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞治療方面政策頻出，反映出國家層面對細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展的推動以及臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)注。隨著細(xì)胞治療監(jiān)管體系完善和臨床研究不斷推進(jìn)，細(xì)胞治療將進(jìn)入快車道，迎來高速發(fā)展階段。圖19：中國細(xì)胞治療相關(guān)監(jiān)管發(fā)展歷程自由發(fā)展階段（1993-2015）2009 2015 2015衛(wèi)生部頒布《允許臨床應(yīng)用的第《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，將自體免行）》提出了對于干細(xì)胞治療臨床疫細(xì)胞治療技術(shù)歸入第三類醫(yī)療研究的申報(bào)要求和規(guī)范，干細(xì)胞治技術(shù)目錄。療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理。調(diào)整階段（2016）2016

國務(wù)院取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入的非行政許可審批，簡政放權(quán)，醫(yī)療技術(shù)的行政管理從“審批制”轉(zhuǎn)為“備案制”，減少了因各種繁復(fù)審批手續(xù)造成的時(shí)間與精力成本。20164月的“魏則西事件”敲響了細(xì)胞療法安全性的警鐘，《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》提出發(fā)展先進(jìn)高國家衛(wèi)計(jì)委立即暫停了所有未經(jīng)批準(zhǔn)的第三類醫(yī)效生物技術(shù)，開展重大疫苗、抗體研制、免疫治療技術(shù)的臨床應(yīng)用，明確要求所有免疫治療技術(shù)療、基因治療、細(xì)胞治療、干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、僅可用于臨床研究。人體微生物組解析及調(diào)控等關(guān)鍵技術(shù)研究。規(guī)范化發(fā)展階段（2016-至今）201720192021國家藥品監(jiān)督管理局頒布國家藥品審評中心就基因治療產(chǎn)《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)品和免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對細(xì)胞免技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見，疫治療產(chǎn)品探索性臨床試驗(yàn)和確提出了細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研對基因治療和免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品證性臨床試驗(yàn)的若干技術(shù)問題提究、非臨床研究、臨床研究的藥學(xué)研究機(jī)生產(chǎn)過程作出指導(dǎo)。出了建議和推薦，并規(guī)范了對免階段的安全、有效、質(zhì)量可疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效控的一般技術(shù)要求。性的評價(jià)方法。來源：沙利文分析23沙利文市場研讀|2021/11中國細(xì)胞治療相關(guān)主要政策中國對于細(xì)胞治療的監(jiān)管在經(jīng)歷了規(guī)范化發(fā)展后已基本形成全面監(jiān)管表6：中國細(xì)胞治療相關(guān)主要政策政策名稱發(fā)布時(shí)間發(fā)布主體 政策內(nèi)容《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》2015《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)2015原則（試行）》《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》2016

衛(wèi)計(jì)委、NMPA衛(wèi)計(jì)委、NMPA國家發(fā)展改革委

提出了對于干細(xì)胞治療臨床研究的申報(bào)要求和規(guī)范，干細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理提出了干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制要求以及臨床前研究評價(jià)方法加速新藥創(chuàng)制和產(chǎn)業(yè)化，建設(shè)個(gè)體化免疫細(xì)胞治療技術(shù)應(yīng)用示范中心：建設(shè)集細(xì)胞治療新技術(shù)開發(fā)、細(xì)胞治療生產(chǎn)工藝研發(fā)、病毒載體生產(chǎn)工藝研發(fā)，病毒載體GMP生產(chǎn)、細(xì)胞治療cGMP生產(chǎn)、細(xì)胞庫構(gòu)建等轉(zhuǎn)化應(yīng)用銜接平臺于一體的免疫細(xì)胞治療技術(shù)開發(fā)與制備平臺《戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重點(diǎn)產(chǎn)品和服務(wù)指導(dǎo)目2017錄（2016年版）》《知識產(chǎn)權(quán)重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)目錄（2018年2019本）》《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原2020則（征求意見稿）》《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨2020床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)2020指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原2021則（試行）》《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究與評2021價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（征求意見稿）》來源：政府官網(wǎng)、沙利文分析

國家發(fā)展改 生物技術(shù)藥物中提到了“針對惡性腫瘤等難治性疾病的革委 細(xì)胞治療產(chǎn)品和基因藥物”國家知識產(chǎn) 將干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、免疫治療、細(xì)胞治療、基因治療權(quán)局 劃為國家重點(diǎn)發(fā)展和亟需知識產(chǎn)權(quán)支持的重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)之一為免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的總體規(guī)劃、試驗(yàn)方案設(shè)NMPA 計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)分析等方面提供技術(shù)指導(dǎo)，并規(guī)范了對于免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品安全性和有效性的評價(jià)方法NMPA 提出對于人源性干細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)后研究以及藥品注冊審評評價(jià)要點(diǎn)的指導(dǎo)對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的藥學(xué)研究提出一般性技術(shù)要求，CDE 委藥品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)意見。也作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)監(jiān)管和評價(jià)免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的重要參考對細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)CDE 的若干技術(shù)問題提出了建議和推薦，并規(guī)范了對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價(jià)方法用于基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品。為規(guī)范和指導(dǎo)基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究和評價(jià)，在《細(xì)胞制品研究與評CDE 價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》基礎(chǔ)上，根據(jù)目前對基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品的科學(xué)認(rèn)識制定了本指導(dǎo)原則，提出了對基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究和評價(jià)的特殊考慮和要求24沙利文市場研讀|2021/11美國FDA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品目前，美國FDA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品共有19個(gè)，其中5款為CAR-T產(chǎn)品表7：美國FDA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品通用名商品名生產(chǎn)廠家獲批適應(yīng)癥療法分類時(shí)間AllogeneicprocessedEnzyvantRETHYMICTherapeutics2021先天性無胸腺癥兒童免疫重建異體組織thymustissueGmbHAllogeneicculturedkeratinocytesandSTRATAGRAFTStratatech2021有完整真皮的高溫?zé)齻扇水愺w組織dermalfibroblastsinCorporationmurinecollagen

基因改造病毒載體N/AN/AIdecabtageneVicleucelLisocabtageneMaraleucelBrexucabtageneAutoleucelHPC,CordBloodTisagenlecleucel

ABECMACelgene2021成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤CAR-TCorporationBREYANZIJuno2021成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤CAR-TTherapeutics,Inc.TECARTUSKitePharma,Inc.2020成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤CAR-TN/AMDAnderson2018血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細(xì)胞CordBloodBankNovartis25歲以下復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞前體KYMRIAHPharmaceuticals2017急性淋巴性白血病以及成人復(fù)發(fā)或CAR-TCorporation難治性大B細(xì)胞淋巴瘤

慢病毒慢病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒N/A慢病毒AxicabtageneYESCARTAKitePharma,Inc.2017成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤CAR-TCiloleucelHPC,CordBloodClevecordClevelandCord2016血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細(xì)胞BloodCenterAutologousCulturedChondrocytesonaMACIVericel2016軟骨缺失異體細(xì)胞PorcineCollagenCorporationMembraneHPC,CordBloodN/ABloodworks2016血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細(xì)胞SSMCardinalHPC,CordBloodALLOCORDGlennon2013血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細(xì)胞Children'sMedicalCenterLifeSouthHPC,CordBloodN/ACommunity2013血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細(xì)胞BloodCenters,Inc.來源：FDA、沙利文分析

逆轉(zhuǎn)錄病毒N/AN/AN/AN/AN/A25沙利文市場研讀|2021/11美國FDA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品（續(xù)）表8：美國FDA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品（續(xù)）通用名商品名生產(chǎn)廠家獲批適應(yīng)癥療法分類基因改造時(shí)間病毒載體DukeUniversityHPC,CordBloodDucordSchoolof2012血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細(xì)胞N/AMedicineAllogeneicCulturedKeratinocytesandGINTUITOrganogenesis2012成人膜齦手術(shù)所致創(chuàng)面的血管損傷異體細(xì)胞N/AFibroblastsinIncorporatedBovineCollagenClinimmuneLabs,HPC,CordBloodN/AUniversityof2012血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細(xì)胞N/AColoradoCordBloodBankHPC,CordBloodHemacordNewYorkBlood2011血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細(xì)胞N/ACenter,IncAzficel-TLavivFibrocell2011成人中至重度鼻唇溝皺紋矯正自體成纖維細(xì)胞N/ATechnologies,Inc.Sipuleucel-TPROVENGEDendreon2010轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌自體細(xì)胞免疫N/ACorporation注：列舉產(chǎn)品為2010年及之后獲批的細(xì)胞治療產(chǎn)品來源：FDA、沙利文分析26沙利文市場研讀|2021/11歐洲EMA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品目前，歐洲已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品共有9個(gè)，其中3款為CAR-T產(chǎn)品表9：歐洲EMA已批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品通用名商品名生產(chǎn)廠家獲批適應(yīng)癥療法分類相關(guān)病時(shí)間毒載體BrexucabtageneTECARTUSKitePharma,Inc.2020AutoleucelAutologousCD34+OrchardcellsencodingARSALIBMELDY2020TherapeuticsgeneBetibeglogeneZYNTEGLOBluebirdbio2019autotemcelAxicabtageneYESCARTAKitePharma,Inc.2018CiloleucelNovartisTisagenlecleucelKYMRIAHPharmaceuticals2018CorporationDarvadstrocelAlofiselTiGenix2018Spheroidsofhumanautologousmatrix-SpheroxCO.DON2017associatedchondrocytesAutologousCD34+enrichedcellfractionthatcontainsCD34+cellstransducedwithStrimvelisGSK2016retroviralvectorthatencodesforthehumanADAcDNAsequenceExvivoexpandedautologoushumanHoloclarChiesi2015cornealepithelialcellscontainingstemcells

成人復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤C