中國細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書-45正式版

沙利文市場研讀|2021/11中國細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書ChinaCellTherapyIndustryDevelopmentWhitePaper2021年11月報告提供的任何內(nèi)容（包括但不限于數(shù)據(jù)、文字、圖表、圖像等）均系沙利文獨有的高度機密性文件（在報告中另行標明出處者除外）。未經(jīng)沙利文事先書面許可，任何人不得以任何方式擅自復制、再造、傳播、出版、引用、改編、匯編本報告內(nèi)容，若有違反上述約定的行為發(fā)生，沙利文保留采取法律措施、追究相關(guān)人員責任的權(quán)利。沙利文開展的所有商業(yè)活動均使用“沙利文”的商號、商標，沙利文無任何前述名稱之外的其他分支機構(gòu)，也未授權(quán)或聘用其他任何第三方代表沙利文開展商業(yè)活動。弗若斯特沙利文咨詢（中國）1沙利文市場研讀|2021/11法律聲明◆本報告著作權(quán)歸沙利文所有，未經(jīng)書面許可，任何機構(gòu)或個人不得以任何形式翻版、復刻、發(fā)表或引用。若征得沙利文同意進行引用、刊發(fā)的，需在允許的范圍內(nèi)使用，并注明出處為“沙利文”，且不得對本報告進行任何有悖原意的引用、刪節(jié)或修改?！舯緢蟾娣治鰩熅哂袑I(yè)研究能力，保證報告數(shù)據(jù)均來自合法合規(guī)渠道，觀點產(chǎn)出及數(shù)據(jù)分析基于分析師對行業(yè)的客觀理解，本報告不受任何第三方授意或影響。◆本報告所涉及的觀點或信息僅供參考，不構(gòu)成任何投資建議。本報告僅在相關(guān)法律許可的情況下發(fā)放，并僅為提供信息而發(fā)放，概不構(gòu)成任何廣告。在法律許可的情況下，沙利文可能會為報告中提及的企業(yè)提供或爭取提供投融資或咨詢等相關(guān)服務(wù)。本報告所指的公司或投資標的的價值、價格及投資收入可升可跌。◆本報告的部分信息來源于公開資料，沙利文對該等信息的準確性、完整性或可靠性擁有最終解釋權(quán)。本文所載的資料、意見及推測僅反映沙利文于發(fā)布本報告當日的判斷，過往報告中的描述不應作為日后的表現(xiàn)依據(jù)，沙利文不保證本報告所含信息保持在最新狀態(tài)。在不同時期，沙利文可發(fā)出與本文所載資料、意見及推測不一致的報告和文章。同時，沙利文對本報告所含信息可在不發(fā)出通知的情形下做出修改，讀者應當自行關(guān)注相應的更新或修改。任何機構(gòu)或個人應對其利用本報告的數(shù)據(jù)、分析、研究、部分或者全部內(nèi)容所進行的一切活動負責并承擔該等活動所導致的任何損失或傷害。2沙利文市場研讀|2021/11摘要沙利文謹此發(fā)布《中國細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書》。本報告旨在分析中國細胞治療（CellTherapy,細胞治療）行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀、行業(yè)特點、治療領(lǐng)域、驅(qū)動因素及發(fā)展趨勢，并聚焦中國細胞治療行業(yè)市場競爭態(tài)勢。2021年第三季度，沙利文對中國細胞治療行業(yè)進行了競爭格局及發(fā)展驅(qū)動力分析，反映了過去和未來幾年全球和中國醫(yī)藥研發(fā)投入、細胞療法應用領(lǐng)域及行業(yè)發(fā)展趨勢等。本市場報告提供的細胞治療行業(yè)分析亦反映出中國細胞治療行業(yè)整體的動向。報告最終對行業(yè)特點及競爭格局等的分析僅適用于本年度中國細胞治療行業(yè)發(fā)展周期。本報告所有圖、表、文字中的數(shù)據(jù)均源自弗若斯特沙利文咨詢（中國）調(diào)查，數(shù)據(jù)均采用四舍五入，小數(shù)計一位。

患者需求及技術(shù)創(chuàng)新助推細胞治療行業(yè)增長細胞治療已在惡性血液瘤領(lǐng)域取得重大成果，其它細胞治療為實體瘤、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)等疾病領(lǐng)域患者帶來希望。這些疾病領(lǐng)域存在許多未被滿足的臨床需求，而細胞治療的獨特優(yōu)勢有望帶來長期療效。細胞治療相關(guān)技術(shù)包括載體技術(shù)、基因編輯技術(shù)、規(guī)模放大等的不斷迭代創(chuàng)新也助力細胞治療行業(yè)快速發(fā)展。CXO發(fā)展帶動細胞治療行業(yè)增長CXO能為小型醫(yī)藥公司、生物技術(shù)初創(chuàng)公司和虛擬醫(yī)藥公司提供必要的研發(fā)設(shè)施和GMP制造工廠以及相關(guān)人才，其專業(yè)的團隊、豐富的生產(chǎn)平臺和嚴格的質(zhì)檢措施為公司研發(fā)細胞治療產(chǎn)品節(jié)約成本，規(guī)避風險并縮短了研發(fā)進程，推動了生物技術(shù)公司細胞治療研發(fā)的積極性，促進細胞治療行業(yè)發(fā)展。多元化支付模式促進細胞治療商業(yè)化歐美國家多元化支付模式推動了細胞治療的商業(yè)化發(fā)展。2017年至2020年，全球CAR-T療法市場復合年增長率達到337%，預計中國多元化支付模式也將為細胞治療商業(yè)化鋪平道路，未來中國細胞治療市場規(guī)模將保持快速增長趨勢。中國細胞治療行業(yè)未來可期科學技術(shù)的進步創(chuàng)新為細胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展蓄力；政府鼓勵研發(fā)，不斷增加的研發(fā)開支刺激了藥物及療法創(chuàng)新；(3)細胞療法單次治療帶來長期療效，相比于傳統(tǒng)藥物有著獨特優(yōu)勢；(4)患者眾多且存在許多未被滿足的臨床需求，細胞治療提供了新選擇；中國細胞治療上市產(chǎn)品為CAR-T產(chǎn)品，但臨床試驗治療領(lǐng)域廣泛，未來細胞治療將在更多疾病領(lǐng)域大放異彩；(6)政府在細胞治療行業(yè)監(jiān)管制度上的逐漸完善為其帶來更多商機。3沙利文市場研讀|2021/11目錄◆ 名詞解釋 ------------------------------------------------ 06◆ 細胞治療定義與原理介紹 ------------------------------------------------ 08◆ 細胞治療發(fā)展歷程 ------------------------------------------------ 09◆ 中國細胞治療發(fā)展介紹 ------------------------------------------------ 10◆ 干細胞療法介紹 ------------------------------------------------ 11◆ 干細胞療法作用機制及生產(chǎn)流程 ------------------------------------------------ 12◆ 免疫細胞療法介紹 ------------------------------------------------ 13◆ 基因編輯技術(shù)在細胞治療中廣泛應用 ------------------------------------------------ 14◆ CAR-T技術(shù)介紹 ------------------------------------------------ 15◆ TCR-T技術(shù)介紹 ------------------------------------------------ 16◆ CAR-NK技術(shù)介紹 ------------------------------------------------ 17◆ TIL療法介紹 ------------------------------------------------ 18◆ 細胞治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的應用 ------------------------------------------------ 19◆ 細胞治療優(yōu)勢分析 ------------------------------------------------ 21◆ 美國細胞治療相關(guān)主要政策 ------------------------------------------------ 22◆ 中國細胞治療監(jiān)管發(fā)展歷程 ------------------------------------------------ 23◆ 中國細胞治療相關(guān)主要政策 ------------------------------------------------ 24◆ 美國FDA已批準的細胞治療產(chǎn)品 ------------------------------------------------ 25◆ 歐洲EMA已批準的細胞治療產(chǎn)品 ------------------------------------------------ 27◆ 細胞治療臨床試驗 ------------------------------------------------ 28? 按治療方式拆分 ------------------------------------------------ 28? 按臨床階段拆分 ------------------------------------------------ 29◆ CAR-T療法市場規(guī)模 ------------------------------------------------ 30◆ 中國細胞治療市場驅(qū)動力分析 ------------------------------------------------ 31◆ 細胞治療產(chǎn)業(yè)的驅(qū)動力分析 ------------------------------------------------ 324沙利文市場研讀|2021/11目錄? 醫(yī)藥市場規(guī)模分析 ------------------------------------------------ 32? 研發(fā)投入分析 ------------------------------------------------ 33? CXO分析 ------------------------------------------------ 34? 投融資分析 ------------------------------------------------ 35◆ 中國細胞治療市場發(fā)展趨勢分析 ------------------------------------------------ 36◆ 國內(nèi)外細胞治療資本市場表現(xiàn)回顧 ------------------------------------------------ 37◆ 國內(nèi)外重要細胞治療公司介紹 ------------------------------------------------ 38? 諾華 ------------------------------------------------ 38? 吉利德 ------------------------------------------------ 38? Bluebird ------------------------------------------------ 39? Fatetherapeutics ------------------------------------------------ 39? 藥明巨諾 ------------------------------------------------ 40? 復興凱特 ------------------------------------------------ 40? 科濟生物 ------------------------------------------------ 41? 馴鹿醫(yī)療 ------------------------------------------------ 41? 合源生物 ------------------------------------------------ 42? 澤輝生物 ------------------------------------------------ 42? 西比曼生物 ------------------------------------------------ 43? 泉生生物 ------------------------------------------------ 43◆ 方法論 ------------------------------------------------ 445沙利文市場研讀|2021/11名詞解釋◆ NMPA：國家藥品監(jiān)督管理局◆ FDA：美國食品藥品監(jiān)督管理局◆ CDE：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心◆ IND：InvestigationalNewDrug，新藥臨床研究在進行臨床試驗前，需要進行的研究性新藥（IND）申請◆ NDA：新藥申請（NewDrugApplication）。指藥物完成臨床試驗后向NMPA提交的新藥注冊申請◆ BLA：生物制品許可申請（BiologicsLicenseApplication）◆ 臨床研究：是醫(yī)學研究和衛(wèi)生研究的一部分，其目的在于建立關(guān)于人類疾病機理、疾病防治和促進健康的基礎(chǔ)理論。臨床研究涉及對醫(yī)患交互和診斷性臨床資料、數(shù)據(jù)或患者群體資料的研究◆ 臨床試驗：任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥物的系統(tǒng)性研究。已證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應及/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性◆ 藥物靶點：存在于組織細胞內(nèi)，與疾病發(fā)生有因果關(guān)系或參與疾病發(fā)展，與藥物相互作用，并可通過藥物對其進行調(diào)節(jié)而實現(xiàn)治療目的的特定生物分子。藥物靶點涉及受體、酶、離子通道、免疫系統(tǒng)、基因等◆ 移植物抗宿主?。阂浦埠螽愺w供者移植物中的T淋巴細胞，以受者靶細胞為目標發(fā)動細胞毒攻擊而導致的疾病。供者和受者HLA配型的不合位點越多，發(fā)生嚴重移植物抗宿主病的可能越大◆ T細胞：來源于骨髓的多能干細胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內(nèi)，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞，主要功能是免疫調(diào)節(jié)◆ NK細胞：自然殺傷細胞（naturalkillercell，NK）是機體重要的免疫細胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發(fā)生，能夠識別靶細胞、殺傷介質(zhì)◆ 巨噬細胞：一種位于組織內(nèi)的白血球，主要功能是對細胞殘片進行吞噬作用，以此激活其它免疫細胞以對病原體做出反應◆ 樹突狀細胞：DC細胞因其表面具有星狀多形性或樹枝狀突起而得名,是機體功能最強的專職抗原遞呈細胞，成熟的樹突狀細胞能有效激活初始T細胞，處于啟動、調(diào)控、并維持免疫應答的中心環(huán)節(jié)◆ 單鏈抗體可變區(qū)：是由抗體重鏈的可變區(qū)與輕鏈的可變區(qū)在一段肽鏈的連接下構(gòu)成的小分子，是具有抗體活性的最小功能結(jié)構(gòu)單位。其具有分子質(zhì)量小，穿透力強，半衰期短，免疫原性低等特點◆ 胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域：是細胞膜內(nèi)的蛋白結(jié)構(gòu)，能夠自我硫酸化，并對下游信號蛋白磷酸化，以達到對域外信號進行傳遞和放大的目的◆ 跨膜區(qū)：跨膜蛋白穿過細胞膜的部分，這個區(qū)域的突變能夠影響分子信號傳導◆ 鏈接：為一小段（10-30）個水溶性的氨基酸組成的無規(guī)則的蛋白鏈，通常用來連接規(guī)則的蛋白域◆ CD3ζ：分化簇3T細胞的共受體的ζ肽鏈◆ CD28：CD28是T淋巴細胞表面表達的共刺激分子，對T細胞的活化起到重要作用◆ NFAT：活化T細胞核因子(nuclearfactorofactivatedT-cells)是一個轉(zhuǎn)錄因子家族，已被證明在免疫反應中十分重要6沙利文市場研讀|2021/11名詞解釋◆ 4-1BB：屬腫瘤壞死因子受體超家族成員（TNFRSF9），主要表達于活化的T細胞，是T細胞協(xié)同刺激分子，其配體為4-1BBL，二者結(jié)合可刺激T細胞（和B細胞）活化和增殖◆ DAP12:是一種12kDa的跨膜蛋白，被認為是自然殺傷細胞中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導受體元件◆ OX40L：腫瘤壞死因子超家族成員（TNFSF4），表達于樹突狀細胞、B細胞等抗原提呈細胞表面，受體為表達于活化T細胞表面的OX40，能提供T細胞增殖和刺激信號，誘導Th2細胞產(chǎn)生細胞因子，促進B細胞分化成漿細胞，促進抗體產(chǎn)生等◆IL-12：白細胞介素-12（IL-12）是具有廣泛生物學活性的細胞因子，主要由激活的炎性細胞產(chǎn)生◆ IL-2Rβ：IL-2受體（IL-2R）β鏈具有傳遞信號的能力，靶細胞包括T細胞、NK細胞、B細胞及單核－巨噬細胞◆ STAT3/5：信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3/5，對于輔助型T細胞的分化和激活至關(guān)重要◆ JAK：是一個細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，介導細胞因子產(chǎn)生的信號，對細胞分化至關(guān)重要◆ 共刺激體：指能夠和主要的刺激體蛋白協(xié)同加強信號傳遞的蛋白，比如淋巴細胞的激活◆ 抗原：是指能引起抗體生成的物質(zhì)，是任何可誘發(fā)免疫反應的物質(zhì)◆ 抗體：是指機體由于抗原的刺激而產(chǎn)生的具有保護作用的蛋白質(zhì)，由B細胞免疫反應分泌產(chǎn)生◆ 穿孔素：是一種能夠聚合的糖蛋白，能夠?qū)毎ぎa(chǎn)生巨大的結(jié)構(gòu)改變，通常導致細胞溶解與死亡◆ 細胞因子：由免疫和非免疫細胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質(zhì)。細胞因子一般通過結(jié)合相應受體調(diào)節(jié)細胞生長、分化和效應，調(diào)控免疫應答◆ 免疫原性：免疫原性是指能引起免疫應答的性能，即抗原能刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生免疫效應物質(zhì)抗體和致敏淋巴細胞的特性◆ 附加體：是存在于胞漿內(nèi)的一種染色體外遺傳物質(zhì)。能與染色體配接者稱為附加體，不能配接者稱為胞質(zhì)體。這些都屬于耐藥基因性物質(zhì)，是細菌耐藥性轉(zhuǎn)移的重要因素◆ CRO：合同研究組織（ContractResearchOrganization），是在醫(yī)藥研發(fā)過程中受醫(yī)藥公司委托進行部分或全部醫(yī)學試驗，以獲取商業(yè)性報酬的機構(gòu)◆ CDMO：合同研發(fā)生產(chǎn)組織（ContractDevelopmentandManufacturingOrganization）7沙利文市場研讀|2021/11細胞治療定義與原理介紹細胞治療介紹細胞治療采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細胞并通過體外擴增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞等功能，從而達到治療某種疾病的目的。目前主要的細胞治療方式為免疫細胞治療和干細胞治療。免疫細胞治療，是指在體外對某些類型的免疫細胞如T細胞、NK細胞、B細胞、DC細胞等進行針對性的處理后再回輸人體內(nèi)，使其表現(xiàn)出殺傷腫瘤細胞，清除病毒等功能。干細胞療法，是指把健康的干細胞移植到患者體內(nèi)，從而修復病變細胞或再建正常的細胞或組織。在臨床上較常使用的干細胞種類主要有間充質(zhì)干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞、皮膚干細胞、胰島干細胞、脂肪干細胞等。干細胞憑借其多向分化、免疫調(diào)節(jié)以及分泌細胞因子等功能，成為細胞治療研究的核心領(lǐng)域之一。圖1：細胞治療過程示例免疫細胞治療干細胞治療改造后免疫細胞擴增分離提取健康干細胞改造免疫細胞并活化分化成各類細胞修復或重建正常免疫細胞質(zhì)量細胞培養(yǎng)擴增干檢測并回輸細胞分離免疫細胞細胞回輸自體與異體細胞治療臨床細胞治療根據(jù)細胞來源可分為自體和異體細胞治療。自體細胞治療是指從患者自身外周血中分離免疫細胞或干細胞等再經(jīng)過體外激活、擴增后回輸入患者體內(nèi)，修復正常細胞或直接殺死腫瘤細胞或者病毒感染細胞，調(diào)節(jié)和增強機體免疫功能。而異體細胞治療的細胞來源于健康人體，當部分患者存在自身細胞活性不足、治療效果不佳時，異體健康細胞可以彌補這一缺陷，但其也存在移植物抗宿主?。℅VHD）、治療效果有待驗證和持久性等問題。

圖2：自體與異體細胞療法示例患者1自體細胞治療從患者自細胞質(zhì)檢并輸入患者體內(nèi)身分離細胞2從健康人體分異體細胞治療健康人體離細胞細胞改造激活細胞擴增來源：沙利文分析8沙利文市場研讀|2021/11細胞治療發(fā)展歷程基因工程技術(shù)的應用提升了細胞治療的靶向性，推動更多新型細胞療法涌現(xiàn)世界上第一例造血干細胞異體骨髓移植術(shù)

FDA批準了Dendron的前列腺癌疫苗Provenge的上市申請，成為第一支FDA批準的DC疫苗

美國BMS/JunoTherapeutics的Breyanzi獲得FDA批準，成為全球第四款CAR-T產(chǎn)品；美國BMS的Abecma獲FDA批準，成為第五款CAR-T產(chǎn)品1968RalphM.Steinman提出樹突狀細胞概念，啟動人類免疫系統(tǒng)新認識StevenRosenberg率先提出TIL可用于治療黑色素瘤

1973200319881997 2002

20102021CD19首次Osiris公司的被證明是Prochymal在CAR-T療法加拿大和新的有效靶點西蘭上市，2012成為世界首個商業(yè)化干細胞產(chǎn)品首次在實驗室條2020件下研發(fā)出了2017CAR-T細胞，可有效存活、復制并清除前列腺癌細胞，證實了

復星凱特的阿基侖賽注射液獲得NMPA批準，成為中國首款商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品；藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液獲批成為中國第二款CAR-T產(chǎn)品FDA批準FateTherapeutics的iPSC衍生現(xiàn)貨型NK細胞療法FT516的IND申請，為全球首個FDA批準進行臨床試驗的iPSC衍生細胞療法美國KitePharma的Tecartus獲得FDA批準，成為全球第三款CAR-T產(chǎn)品美國FDA批準Genzyme公司的Carticel，為世界上首個自體軟骨細胞產(chǎn)品TCR-T細胞療法相關(guān)研究報道逐漸涌現(xiàn)

CAR-T治療的可 諾華的Kymriah獲得FDA批準，行性 成為全球首款CAR-T產(chǎn)品KitePharma的Yescarta獲得FDA批準，成為全球第二款CAR-T產(chǎn)品傳統(tǒng)細胞免疫治療的局限性推動細胞治療與基因治療相結(jié)合發(fā)展異基因造血干細胞移植和供體白細胞輸注是臨床上應用最早、目前使用最廣泛的T細胞免疫治療，但是這兩種方法容易引起移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD），是導致患者死亡的主要原因之一。因此，需要一種能特異性靶向腫瘤細胞的T細胞來平衡細胞免疫治療的靶向活性和脫靶毒性?；蚬こ碳夹g(shù)將外來基因通過病毒載體轉(zhuǎn)入到T細胞，構(gòu)建一種特異性靶向腫瘤相關(guān)抗原的T細胞，由此誕生了嵌合抗原受體修飾的T細胞（CAR-T）治療產(chǎn)品。與傳統(tǒng)的T細胞免疫過程相比，CAR-T的獨特之處在于能夠識別腫瘤抗原無需主要組織相容性復合體（MHC）限制并通過共刺激分子信號增強Ｔ細胞免疫的殺傷性，從而克服由于腫瘤細胞下調(diào)MHC表達或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸?；A(chǔ)科學迅速發(fā)展和利好政策驅(qū)動更多新型細胞療法涌現(xiàn)隨著對腫瘤免疫研究的深入和技術(shù)突破，更多細胞療法在臨床應用中涌現(xiàn)。除了萬眾矚目的明星產(chǎn)品CAR-T，TCR-T、CAR-NK、TIL等細胞療法也逐漸獲得更多關(guān)注，例如TCR-T通過特異性MHC分子可識別腫瘤細胞內(nèi)、細胞表面及腫瘤細胞突變后產(chǎn)生的新抗原，在實體瘤方面更具優(yōu)勢；CAR-NK相較于CAR-T幾乎不會引起GVHD和細胞因子釋放綜合癥（cytokinereleasesyndrome,CRS），具備更多腫瘤殺傷途徑，異體細胞來源廣泛。雖然新型細胞療法仍然面臨一些挑戰(zhàn)，隨著技術(shù)成熟和政策推動創(chuàng)新產(chǎn)品的臨床試驗開發(fā)與成果轉(zhuǎn)化，未來將發(fā)揮潛在優(yōu)勢，一定程度上增加患者治療選擇的多樣性。2021年，來自復興凱特和藥明巨諾的兩款CAR-T在中國獲批，臨床試驗不斷推動創(chuàng)新技術(shù)及新型細胞治療的應用，中國細胞療法即將進入發(fā)力期，前景廣闊。來源：FDA、NMPA、沙利文分析9沙利文市場研讀|2021/11中國細胞治療發(fā)展介紹中國細胞治療發(fā)展時間較短，尚處于早期階段，隨著技術(shù)成熟和政策體系的完善，細胞治療產(chǎn)業(yè)前景廣闊，將助力我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進入新時代中國細胞治療發(fā)展主要事件自2003年來我國不斷推出細胞治療相關(guān)政策法規(guī)，逐步構(gòu)建全面的監(jiān)管體系，2010年后細胞治療開始受到各大藥企及研發(fā)機構(gòu)的青睞。2016年魏則西事件一度導致一些細胞治療管線研發(fā)進展滯后，但后續(xù)政府不斷規(guī)范技術(shù)指導原則并加強對細胞治療行業(yè)發(fā)展的支持，細胞治療發(fā)展迅速，臨床試驗數(shù)量大幅增加。2021年，復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液相繼獲批，中國迎來兩款商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品，生物技術(shù)公司爭相布局細胞治療產(chǎn)業(yè)，干細胞治療、TCR-T等臨床研發(fā)也不斷取得進展，細胞治療即將迎來廣闊前景。NMPA發(fā)布《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》

魏則西事件導致免疫細胞臨床申請停滯；NMPA首次對細胞免疫治療產(chǎn)品的藥物特性進行了界定

NMPA發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品研究與評價指南（試行）》，規(guī)范化推動我國細胞免疫治療的發(fā)展

香雪精準TCR-T產(chǎn)品進入臨床試驗，復星凱特和藥明巨諾的CAR-T申報上市

復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液獲NMPA批準上市2003 2016 2017 2020 2021圖3：中國細胞治療與其它藥物研發(fā)與發(fā)展周期比較發(fā)展階段萌芽期迅速發(fā)展期成熟期衰退期市場環(huán)境?新型藥物和療法?行業(yè)形成并迅速發(fā)展?買方市場發(fā)生；規(guī)模經(jīng)濟出現(xiàn)?市場飽和；需?企業(yè)規(guī)模小，市場競?競爭者數(shù)量增加?弱勢競爭者被淘汰?求下降行業(yè)特點市場增長平穩(wěn)爭者少，市場潛力巨?競爭格局顯露?更高的效率要大化藥求小分子靶向藥?產(chǎn)品類別和競細胞治療抗體藥物爭對手數(shù)量減少周期臨床試驗階段研發(fā)階段藥物發(fā)現(xiàn)階段臨床前研究階段?靶點鑒別?生物分析傳統(tǒng)藥物?靶點確認?藥理藥效學研究?篩選先導化合物?臨床試驗（I-III期）?藥代動力學研究?優(yōu)化先導化合物?臨床試驗現(xiàn)場管理?毒理學研究?數(shù)據(jù)管理與生物統(tǒng)計?動物模型或替代性模型構(gòu)建?細胞活性與功能研究?概念驗證（POC）?化學、制造和控制（CMC）服務(wù)細胞治療?適應癥靶點確證?風險評估?載體選擇和構(gòu)建來源：沙利文分析 10沙利文市場研讀|2021/11干細胞療法介紹干細胞是一種可以自我更新分化的細胞，在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、自身免疫以及代謝類等疾病領(lǐng)域的研究和臨床使用中較為廣泛，為傳統(tǒng)藥物治療無效的患者提供了選擇干細胞介紹干細胞是一種可以自我更新以及分化的細胞，按分化潛能可以分為全能干細胞、多能干細胞以及單能干細胞。基于干細胞的技術(shù)廣泛應用于臨床研究和試驗，長期以來造血干細胞移植一直是惡性血液腫瘤患者的主要治療手段之一。臨床研究和使用的干細胞種類包括骨髓間充質(zhì)干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞、胰島β細胞、成纖維細胞。除此之外，于2006年發(fā)現(xiàn)的誘導性多能干細胞被證明可以用于修復小鼠體內(nèi)視網(wǎng)膜和血管，為其在細胞替代療法市場中開辟了獨特的賽道。圖4：干細胞分類和簡介從早期胚胎中分離出來的能夠體外無限增殖、更新、多胚胎干細胞向性分化的細胞已經(jīng)分化的組織中能夠自我更新并分化為特定組織細胞按發(fā)育階段成體干細胞的未分化的細胞IPS細胞來自體細胞，通過表達干細胞特點轉(zhuǎn)錄因子進行重新編程并擁有分化能力的細胞干細胞分類全能干細胞有早期胚胎細胞詳細的形態(tài)特征和超強的分化能力，例如：胚胎干細胞、誘導多能干細胞（IPS細胞）美國(12)有分化出多種組織細胞潛能，但發(fā)育潛能受到一定限制，按分化潛能多能干細胞例如：骨髓多能造血干細胞和間充質(zhì)干細胞單能干細胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細胞分化，例表1：干細胞療法與體細胞療法比較如：神經(jīng)干細胞、肌肉干細胞和臍血干細胞干細胞療法體細胞療法細胞來源成體干細胞、胚胎、誘導多能干細胞患者本體、健康的捐贈者主要技術(shù)細胞分化誘導、基因轉(zhuǎn)移基因轉(zhuǎn)移、基因編輯治療原理細胞再生和替代細胞修復或摧毀應用領(lǐng)域惡性血液瘤、神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織病、代謝消化病惡性腫瘤、遺傳病、慢性病、傳染病主要優(yōu)點人體組織可再生靶向治療、單次可治愈主要風險生物倫理、細胞過度增殖、供體配型難基因編輯脫靶、基因轉(zhuǎn)移和編輯效率低、長期安全性不詳來源：沙利文分析11沙利文市場研讀|2021/11干細胞療法作用機制及生產(chǎn)流程干細胞療法通過多種作用機制可解決傳統(tǒng)治療方式未滿足需求，其生產(chǎn)流程受多種因素影響，規(guī)模放大及制劑穩(wěn)定成為技術(shù)要點干細胞療法作用機制及優(yōu)勢干細胞療法作用機制主要為干細胞可以遷移到損傷部位，通過分化為功能細胞以修復受損組織，并且可通過免疫調(diào)節(jié)微環(huán)境促進組織的修復。研究表明，旁分泌因子、線粒體轉(zhuǎn)移和細胞外囊泡分泌在介導干細胞的作用中也具有重要作用。干細胞技術(shù)的應用可以治療各種疾病，如神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、骨骼疾病、心腦血管疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病等。與許多傳統(tǒng)療法相比，干細胞移植對于某些癥狀效果明顯，且一次性植入效果持久，是組織修復和再生的唯一方法，為傳統(tǒng)療法認為的“不治之癥”帶來新的治療選擇。圖5：干細胞療法機制免疫療法分化療法通過調(diào)控或產(chǎn)生細胞因子，修復受損的通過干細胞自身的分化功能分化出各種組織細胞，抑制受損細胞增殖的免疫反01細胞譜系代替受損組織應，從根本上消除疾病的發(fā)病基礎(chǔ)治療機制0204促進療法旁分泌療法通過細胞間的直接作用，能夠調(diào)節(jié)其免03通過分泌出各種蛋白質(zhì)、酶和因子減少疫抑制作用并促進細胞活力。還可以通炎癥并促進細胞增殖，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、過隧道納米管(TNT)將線粒體轉(zhuǎn)移到受損血管生成、抗細胞凋亡等作用細胞干細胞制劑生產(chǎn)流程干細胞制劑的生產(chǎn)主要包括組織采集、干細胞分離、純化、擴增，凍存和復蘇等步驟。其中每個步驟受多種因素的影響，例如干細胞供者的篩選、培養(yǎng)條件的優(yōu)化、細胞儲存條件以及干細胞制劑成品的質(zhì)量控制等。圖6：干細胞制劑生產(chǎn)流程干細胞采集流程骨髓/臍帶/外周血采集?供體及細胞來源技術(shù)檢定要點?倫理問題和知情同意

干細胞制備分離 純化 培養(yǎng)與擴增 鑒定與測試生產(chǎn)成本高：廠房建設(shè)和運營成本高，制備機構(gòu)需符合GMP要求，檢測儀器昂貴，干細胞培養(yǎng)周期長生產(chǎn)用原材料控制：培養(yǎng)基應有足夠的純度并符合質(zhì)量標準，缺乏藥用級的培養(yǎng)基放大生產(chǎn)及批間穩(wěn)定尚不成熟：供者間個體差異大，細胞培養(yǎng)難以統(tǒng)一控制指標，生產(chǎn)過程依賴于熟練的細胞生產(chǎn)人員以及數(shù)個開放式操作步驟

干細胞保存和運輸冷凍儲存 復融 低溫運輸細胞凍存與運輸控制：國家尚未出臺監(jiān)管原則，沒有干細胞產(chǎn)品獲批上市，需要廠家嚴格控制質(zhì)量，以保證干細胞制劑穩(wěn)定性及有效期來源：沙利文分析12沙利文市場研讀|2021/11免疫細胞療法介紹免疫細胞療法通過基因工程改造或活化增殖免疫細胞，增強特異性殺死腫瘤細胞能力，其中CAR-T療法的成功應用開啟了免疫細胞療法的時代免疫細胞治療介紹免疫細胞療法對特定免疫細胞類群進行分離、基因修飾、激活并擴增回輸患者體內(nèi)，可治療多種疾病包括腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病等，是一種極具前景的治療方法。T細胞、NK細胞、調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）或樹突狀細胞可被修飾定向攻擊腫瘤或增強局部免疫應答。圖7：常用于免疫細胞治療的細胞類型：T細胞 自然殺傷(NK)細胞 調(diào)節(jié)性T細胞(Treg) 樹突狀細胞T細胞負責細胞介導的免疫。通過基因工程改造T細胞（如CAR-T和TCR-T）并擴增活化，可使其靶向特定腫瘤細胞，介導清除腫瘤細胞。

NK細胞是先天免疫系統(tǒng)中的重要淋巴細胞。通過引入CAR并調(diào)節(jié)其激活和抑制受體，從而有效地捕捉并殺死腫瘤細胞以達到治療效果。

Treg細胞通過調(diào)節(jié)細胞免疫應答 樹突狀細胞是抗原呈遞細胞，可來控制免疫系統(tǒng)。CAR-Treg細胞 通過體外培養(yǎng)并調(diào)節(jié)其抗原識別激活時可繞過HLA限制，通過共受 功能，使其能夠在進入人體后定體信號的激活可增加其特異性。 向靶向腫瘤細胞?？捎糜诓㈤_發(fā)耐受性DC和腫瘤疫苗。表2：免疫細胞治療分類及作用機制療法分類細胞來源作用機制CAR-T?外周血單核細胞(PBMC)?靶向嵌合抗原受體(CAR)的TAA經(jīng)基因工程改造并引入T細胞，可繞過MHC限制并直接對腫?自體或異體T細胞瘤細胞上的抗原產(chǎn)生特異性細胞毒性TCR-T?外周血單核細胞(PBMC)?通過TCRα-和β-糖蛋白抗原結(jié)合域的生物工程對T細胞受體進行基因改造。對HLA呈遞的腫瘤新抗原具有更高特異性，靶向殺死腫瘤細胞?自體或異體T細胞特異TIL新鮮切除的腫瘤標本或轉(zhuǎn)移淋?自然發(fā)生的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)被收集起來在體外被激活和擴增，并重新注入到淋巴耗性巴結(jié)中分離的淋巴細胞竭的患者體內(nèi)摧毀腫瘤CAR-NK自體或異體NK細胞?CAR-NK通過基因編輯在NK細胞內(nèi)加入嵌合抗原受體，從而有效地捕捉并殺死腫瘤細胞以達到治療效果CAR-自體或異體巨噬細胞?CAR-Ms通過基因編輯在巨噬細胞內(nèi)加入嵌合抗原受體，導致目標腫瘤細胞被吞噬和消化MacrophagesLAK淋巴細胞?淋巴細胞與高劑量淋巴因子的孵育可使細胞獲得溶解腫瘤細胞的能力，具有廣譜抗腫瘤作用非CIK淋巴細胞?添加干擾素-γ(IFNγ)、抗CD3刺激及高劑量IL-2可培養(yǎng)出更具細胞毒性的細胞因子誘導的殺傷(CIK)細胞，不受MHC限制，具有廣譜抗腫瘤作用特異NKNK細胞系?NK細胞的活化、過繼轉(zhuǎn)移或NK細胞的基因改造可以增強腫瘤細胞殺傷效果性DC自體或異體樹突狀細胞?將離體DC細胞暴露于腫瘤抗原，催化其獲得趨化因子受體、T細胞共刺激受體、MHCI類和II類的上調(diào)以及分泌細胞因子的能力，重新注射到患者體內(nèi)時誘導宿主抗腫瘤反應來源：沙利文分析13沙利文市場研讀|2021/11基因編輯技術(shù)在細胞治療中廣泛應用基因編輯技術(shù)在細胞治療中的應用顯著增強靶向能力，其經(jīng)歷了三代發(fā)展，從重組核酸酶介導的技術(shù)向以RNA引導的基因編輯技術(shù)發(fā)展，靶向修飾效率不斷提高圖8：ZFN、TALEN及CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)鋅指核酸酶（ZFN）基因編輯技術(shù)ZF1ZF2ZF35‘FokI5‘FokI19963‘3‘ZF1ZF2ZF3TALEN基因編輯技術(shù)TALEN15‘FokI5‘20113‘FokI3‘TALEN2CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)引導RNA2012基因組 細胞自主修復或者目的DNA目的DNA

Zincfingernucleases,（ZFNs,鋅指核酸酶）技術(shù)是第一代基因組編輯技術(shù)，是由天然DNA轉(zhuǎn)錄因子衍生而來，其功能實現(xiàn)基于特異性識別DNA的鋅指蛋白（ZFP）和FokI內(nèi)切酶的核酸酶結(jié)構(gòu)域組成。每個鋅指蛋白可識別3個堿基序列，研究者可通過鋅指蛋白的排列組合進行不同靶向指定編輯。通常使用的鋅指蛋白篩選手段是噬菌體展示，以達到高通量篩選的目的。從2001年開始，ZFN開始被陸續(xù)用于不同物種的基因編輯。但是由于技術(shù)研發(fā)成本較高、專利壟斷嚴重，造成了技術(shù)平臺發(fā)展緩慢，直接導致應用和普及的滯后。特別是在第二、第三代基因編輯技術(shù)被開發(fā)出來之后，鋅指蛋白的研究和臨床使用頻率大為減少。Transcriptionactivatorlikeeffectornucleases（TALENs，轉(zhuǎn)錄激活因子效應物）是與ZFNs結(jié)構(gòu)類似但更加靈活和高效的第二代靶向編輯技術(shù)，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而來。與ZFNs不同的是，該技術(shù)使用兩個氨基酸組合來識別單個堿基序列，從而大大減少了ZFNs容易脫靶的問題。得益于其低脫靶率，TALEN技術(shù)常被細胞治療平臺用于體外細胞堿基的編輯，特別是在嵌合抗原受體T細胞治療平臺開發(fā)中?？墒且廊桓甙旱难邪l(fā)費用限制了該技術(shù)的大規(guī)模應用。CRISPR/Cas技術(shù)是基于原核生物抵御外來病毒及質(zhì)粒DNA的一種適應性免疫系統(tǒng)開發(fā)而來的第三代基因編輯技術(shù)。通過人工設(shè)計的sgRNA（guideRNA）來識別目的基因組序列，并引導Cas蛋白酶進行有效切割DNA雙鏈，最終達到對基因組DNA進行修飾的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最為常用的蛋白酶。作為當今最為廣泛使用的基因編輯技術(shù)，CRISPR/Cas平臺有著ZFNs和TALENs無法匹敵的低價格、高靈活性、多靶向等優(yōu)勢。這些優(yōu)勢促使了從從科研到臨床的快速轉(zhuǎn)化。當今，CRISPR/Cas技術(shù)廣泛應用于體外分子診斷、基因標記、單堿基編輯等領(lǐng)域。以CrisprTherapeutics和EditasMedicine為代表的一大批新型醫(yī)藥公司正在傳染病、罕見病及腫瘤等領(lǐng)域進行大量基于此技術(shù)的臨床試驗。來源：沙利文分析14沙利文市場研讀|2021/11CAR-T技術(shù)介紹CAR-T技術(shù)通過基因編輯在T細胞內(nèi)加入嵌合抗原受體，從而形成CAR-T細胞，能夠有效地捕捉并殺死腫瘤細胞以達到治療效果CAR-T結(jié)構(gòu)簡介圖9：嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）結(jié)構(gòu)?嵌合抗原受體主要由細胞外單鏈抗體、鏈接跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域組成。嵌合抗原受體T細胞通過體表嵌合抗原受體來靶單鏈抗體胞外域向捕捉癌細胞體表的抗原，結(jié)合成功后，可變區(qū)CAR-T細胞釋放細胞因子，通過穿孔素鉸鏈區(qū)等對癌細胞進行靶向摧毀?？缒^(qū)胞內(nèi)信號結(jié)胞內(nèi)域構(gòu)域CAR-T技術(shù)迭代簡介CAR-T療法自開創(chuàng)以來，已經(jīng)歷過五代技術(shù)更迭，第二代在第一代的基礎(chǔ)上增加了一個共刺激體，增強了CAR-T細胞的存活時間和治療效果，是許多臨床期CAR-T產(chǎn)品的模板。第三代產(chǎn)品在第二代基礎(chǔ)上增加了第二個共刺激體，再次增強了CAR-T細胞的增殖和治療效果。第四代和第五代產(chǎn)品都是通過直接或間接增加對于下游基因的表達或激活以達到增強治療效果。圖10：CAR-T技術(shù)迭代第一代第二代第三代第四代第五代單鏈抗體細胞外細胞內(nèi)CD3ζCD28CD28CD28CD28CD3ζ4-1BB/OX40IL-12IL-2RβInducerCD3ζCD3ζCD3ζIL-12STAT3/5JAK來源：沙利文分析15沙利文市場研讀|2021/11TCR-T技術(shù)介紹TCR-T技術(shù)通過對T細胞受體進行基因改造，使其對HLA呈遞的腫瘤新抗原具有更高特異性，靶向殺死腫瘤細胞TCR-T結(jié)構(gòu)簡介圖11：T細胞受體工程化T細胞（TCR-T）結(jié)構(gòu)腫瘤細胞MHCCD4 抗原α βCDRsCD3 CD3ε δγ ε

在TCR-T療法中，基因改造添加的受體只能與MHC蛋白連接。功能MHC是一系列負責編碼抗原的基因，可以被免疫系統(tǒng)識別。MHC通過抗原遞呈，與T細胞結(jié)合，一旦發(fā)現(xiàn)被病毒感染的細胞或腫瘤細胞，殺傷性T細胞會介導細胞程序性壞死，及時清除體內(nèi)威脅。工程化TCR療法為活化的T細胞配備了針對其互補腫瘤抗原的特定受體，極大地增強了治療效果。T細胞ζ ζTCR-T療法過程簡介TCR-T療法的過程與CAR-T療法類似，CD8+T細胞被分離、激活，并通過帶有目標基因的病毒載體轉(zhuǎn)導、擴增并重新注入患者體內(nèi)。表達特定受體的轉(zhuǎn)導CD8+T細胞允許識別腫瘤特異性表面標志物以啟動針對腫瘤細胞的免疫反應。圖12：TCR-T療法過程TCR載體轉(zhuǎn)染擴增TCR-T細胞注射TCR-T分離T細胞細胞TCR-T細胞靶向摧毀腫瘤細胞來源：沙利文分析16沙利文市場研讀|2021/11CAR-NK技術(shù)介紹CAR-NK技術(shù)通過基因編輯在NK細胞內(nèi)加入嵌合抗原受體，從而形成CAR-NK細胞，能夠有效地捕捉并殺死腫瘤細胞以達到治療效果嵌合抗原受體（CAR）結(jié)構(gòu)簡介圖13：嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）結(jié)構(gòu)?CAR-NK細胞的嵌合抗原受體結(jié)構(gòu)（CAR）鏈接通常也由三部分組成，即胞外抗原結(jié)合區(qū)（一般為scFv）、跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞單鏈抗體胞外域內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域。這與CAR-T細胞療法中可變區(qū)使用的CAR結(jié)構(gòu)十分類似。鉸鏈區(qū)跨膜區(qū)胞內(nèi)信號結(jié)胞內(nèi)域構(gòu)域CAR-NK技術(shù)迭代簡介CAR-NK療法目前已開發(fā)至第四代，第一代CAR分子包含一個合成的細胞外受體，用于識別目標抗原、一個跨膜域和一個細胞內(nèi)信號域。第二代和第三代CAR構(gòu)建體具有一個或多個細胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域，用于增強信號傳導。第四代構(gòu)造，稱為裝甲CAR，包含分子有效載荷，賦予CAR工程細胞額外的特性和功能。圖14：CAR-NK技術(shù)迭代第一代CAR-NK第二代CAR-NK第三代CAR-NK第四代CAR-NKScFvScFvScFvScFv跨膜區(qū)跨膜區(qū)跨膜區(qū)跨膜區(qū)DAP10DAP124-1BB2B4共刺激域-1共刺激域-1共刺激域-2NFATCD3ζCD3ζDAP10DAP124-1BB2B4CD3ζCD3ζCD3ζCD3ζCD3ζ來源：沙利文分析17沙利文市場研讀|2021/11TIL療法介紹TIL療法主要依賴于腫瘤內(nèi)部或附近的淋巴細胞已經(jīng)具有識別和殺傷腫瘤細胞的能力，通過體外分離擴增并回輸至病人體內(nèi)，可以擴大免疫應答，加強腫瘤殺傷作用TIL療法簡介及優(yōu)勢TIL療法指從患者身上分離的腫瘤組織中純化T細胞，采用克隆培養(yǎng)方法，體外大量擴增腫瘤殺傷性T細胞，再通過將這些被擴增的T細胞輸入患者體內(nèi)，達到殺傷腫瘤細胞的目的。圖15：TIL療法優(yōu)勢簡介T細胞受體多樣化強腫瘤靶向能力低脫靶毒性

?TIL由具有多個T細胞受體(TCR)克隆的T細胞組成，能夠識別一系列腫瘤抗原，因此與其他過繼性細胞療法（如CAR-T）相比，在處理腫瘤異質(zhì)性方面可能具有優(yōu)勢。有研究表明TIL在包含高突變負荷的實體瘤如黑色素瘤中的臨床表現(xiàn)優(yōu)于CAR-T療法。?TIL通常主要由效應記憶T(Tem)細胞組成，它們在表面表達趨化因子受體，例如CCR5和CXCR3。連同它們的腫瘤特異性TCR，TIL在轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)后，可以很容易地歸巢到抗原性不同的腫瘤組織。?在TIL治療中很少有脫靶毒性，由于TIL是人體本身存在的T細胞，沒有免疫原性，因此其靶向毒性小，副作用小。而CAR-T中的工程化腫瘤靶向單鏈可變片段或TCR-T產(chǎn)品中的親和力增強的TCR如果與正常組織上的抗原發(fā)生交叉反應，則可能導致毒性。TIL療法流程TIL療法過程主要包括：(1)通過手術(shù)取出腫瘤，并識別和分離腫瘤組織中的免疫細胞；(2)通過加入IL-2等細胞因子刺激T細胞增殖，體外迅速擴增這些免疫細胞；(3)對增殖后的T細胞進行篩選，留下對腫瘤細胞有免疫反應的克隆型；(4)將擴增的細胞重新輸回病人體內(nèi)，使其識別并清除體內(nèi)剩余腫瘤細胞。圖16：TIL療法流程簡介14T細胞質(zhì)檢與回輸腫瘤切除TIL分離和擴增IL-23篩選特異性識別腫瘤的TILTIL通過一下三個步驟識別并清除腫瘤細胞：1）TIL中的T細胞在TCR和CD28提供的雙刺激信號下轉(zhuǎn)變?yōu)樾猅細胞，直接殺傷腫瘤細胞或分泌干擾素等因子殺傷腫瘤細胞。2）T細胞通過其表面的Fas與腫瘤細胞表面的FasL結(jié)合，通過細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導誘導靶細胞凋亡。3）在Ca2+存在下，靶細胞表面可形成多聚穿孔素“孔道”，通過滲透壓改變或與顆粒酶協(xié)同作用，引發(fā)靶細胞溶解或凋亡。來源：沙利文分析18沙利文市場研讀|2021/11細胞治療在惡性腫瘤領(lǐng)域的應用細胞治療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域的應用主要為嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，CAR-T療法在血液腫瘤的治療中取得了較大成效，市場潛力巨大?血液瘤簡介發(fā)病人數(shù)：萬人中國血液瘤主要包括非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤（MM），2020年全球分別新增約5454.4全球萬和18萬患者，死亡人數(shù)分別為26萬和12萬。非霍奇金氏淋巴瘤包括多種淋巴瘤，其中最為普遍17.6的是彌漫大B細胞淋巴瘤和濾泡型淋巴瘤。我國非霍奇金氏淋巴癌和多發(fā)性骨髓瘤2020年新增患者分別約9萬和2萬，且呈快速增長的趨勢。通常年齡大、免疫缺陷、病毒感染是主要危險因素。9.32.1?血液瘤的診療和未被滿足的臨床需求NHLMM血液瘤的診斷通常是骨髓檢查和影像檢查。大部分患者會選擇化療、靶向藥、免疫藥物治療，條件合適的患者會選擇骨髓移植。當前療法的主要缺陷體現(xiàn)在總反應率低、復發(fā)率高、副作用大、治療周期長、價格昂貴。由于關(guān)鍵藥物的缺失、輔助療法的不足、早期診斷率的低下，我國血液瘤5年存活率較低，非霍奇金氏淋巴癌和多發(fā)性骨髓瘤的5年存活率分別約為37%和25%，遠低于美國同期適應癥存活率。CAR-T的成功應用為晚期患者帶來了新的有效治療手段，彰顯出細胞療法療效優(yōu)勢和巨大市場潛力。圖17：嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）原理穿孔素體表抗原癌細胞CAR-T細胞CAR細胞因子圖18：CAR-T療法示例1 血液收集 4 T細胞質(zhì)檢與回輸T細胞分離和激活3 T細胞修飾和擴增

CAR-T治療原理嵌合抗原受體T細胞通過體表嵌合抗原受體來靶向捕捉癌細胞體表的抗原，結(jié)合成功后，CAR-T細胞釋放細胞因子，通過穿孔素等對癌細胞進行靶向摧毀。CAR-T療法簡介CAR-T療法是一種利用人體自身免疫細胞對抗癌癥的創(chuàng)新性細胞療法。該療法利用慢病毒（LV）等作為遞送載體，將治療用基因序列轉(zhuǎn)移到T細胞基因組，使得病人的T細胞能特異性識別并結(jié)合腫瘤細胞，隨后通過釋放穿孔素等因子殺傷腫瘤細胞，從而達到治療的目的。該療法還可形成記憶T細胞，為病人提供抗腫瘤的長效機制，有效延長了病人的生存率，甚至可能達到治愈的效果。2020年，國內(nèi)先后有復星凱特、藥明巨諾向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了其CAR-T產(chǎn)品的新藥上市申請（NDA），兩者均用于治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。2021年，復興凱特和藥明巨諾的兩款CAR-T相繼獲批，中國CAR-T療法迎來商業(yè)化時代。來源：GloboCan、ACS、NCCR、IARC，AllemaniC,MatsudaT,DiCarloV,etal.Globalsurveillanceoftrendsincancersurvival:analysisofindividualrecordsfor37,513,025patientsdiagnosedwithoneof18cancersduring2000-2014from322population-basedregistriesin71countries(CONCORD-3)[J].Lancet,2018,391(10125):1023-1075.，沙利文分析19沙利文市場研讀|2021/11細胞治療在惡性腫瘤領(lǐng)域的應用（續(xù)）全球已上市CAR-T療法截至2021年11月，全球已有5款上市的CAR-T療法，適應癥包括多發(fā)性骨髓瘤、大B細胞淋巴癌、套細胞淋巴瘤、前體B淋巴細胞白血病，靶點為CD19或BCMA。2020年至2025，全球CAR-T市場規(guī)模將不斷擴大，預估年均復合增長率能夠達到53%。其中，中國市場隨著生物技術(shù)的發(fā)展以及監(jiān)管體系的完善增速迅猛。表3：全球已上市CAR-T產(chǎn)品公司產(chǎn)品靶點適應癥上市時間2020年銷售額（百萬美元）BMS/BluebirdAbecmaBCMA多發(fā)性骨髓瘤2021NABMS/JunoTherapeuticsBreyanziCD19大B細胞淋巴瘤2021NAkite/吉利德TecartusCD19套細胞淋巴瘤202044Kite/吉利德YescartaCD19大B細胞淋巴瘤2017563諾華KymriahCD19前體B淋巴細胞白血病，大B細胞淋2017474巴瘤中國已上市CAR-T產(chǎn)品和II期及之后的臨床試驗2021年6月，復興凱特的FKC876（阿基侖賽注射液）正式獲得NMPA批準，用于治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤，中國迎來首個上市的CAR-T治療產(chǎn)品。2021年9月，藥明巨諾的JWCAR029（瑞基奧侖賽注射液）獲NMPA批準，成為第二款商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品，同時南京傳奇生物和美國強生公司合作的針對復發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤的Cilta-cel已于5月向FDA提交了上市申請，可預期該產(chǎn)品近期也會加速在國內(nèi)的布局。諾華針對復發(fā)或難治B細胞非霍奇金淋巴瘤的產(chǎn)品也于2020年6月在中國進入了3期臨床，加之國內(nèi)其他眾多細胞治療企業(yè)已開展的臨床試驗，未來幾年內(nèi)將是中國CAR-T療法加速發(fā)展的關(guān)鍵時期，將為眾多患者帶來希望。表4：中國已上市CAR-T產(chǎn)品和II期及之后的臨床試驗公司產(chǎn)品靶點適應癥階段復興凱特FKC876CD19復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤獲批上市藥明巨諾JWCAR029CD19復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤獲批上市諾華CTL019CD19復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤臨床III期傳奇&強生Cilta-cel/LCAR-B38MBCMA復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床II期藥明巨諾JWCAR029CD19復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤臨床II期合源生物CNCT19CD19復發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病臨床II期（ALL）；復發(fā)或難治非霍奇金淋巴瘤恒潤達生HRAIN01CD19復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤臨床II期科濟生物CT053BCMA復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床I/II期科濟生物CT041CLDN18.2晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌和胰腺癌臨床I/II期馴鹿醫(yī)療CT103ABCMA復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤臨床I/II期馴鹿醫(yī)療CT120CD19xCD22復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤臨床I/II期藝妙神州IM19CD19復發(fā)或難治侵襲性非霍奇金淋巴瘤臨床I/II期來源：FDA、NMPA、CDE、沙利文分析20沙利文市場研讀|2021/11細胞治療優(yōu)勢分析細胞治療為難治性的疾病治療提供了新選擇，并可帶來長期的療效，相比于傳統(tǒng)藥物存在獨特的作用機制為難治性的疾病治療提供新選擇細胞療法為一些傳統(tǒng)療法無效、難治的疾病提供了新的治療選擇。以急性淋巴細胞白血?。ˋLL）為例，ALL是一種起源于T系淋巴祖細胞的惡性腫瘤性疾病，原始細胞在骨髓異常增生聚集并抑制正常造血，導致貧血、血小板減少和中性粒細胞減少；原始細胞也可侵及髓外組織，引起相應病變?；熗ǔＪ茿LL的第一步，旨在迅速、最大限度殺傷白血病細胞，恢復骨髓正常造血功能。目前，聯(lián)合化療方案是治療ALL的主要方法之一，盡管多數(shù)患者可以達到較好治療效果，但仍有少部分化療無效或化療后復發(fā)患者，而對于復發(fā)難治性ALL患者缺乏治療手段。2017年，F(xiàn)DA批準了諾華研發(fā)的藥物Kymriah，成為全球首個獲批的CAR-T產(chǎn)品，用于治療難治或復發(fā)性B細胞前體急性淋巴細胞白血病，為化療無效或復發(fā)的患者提供了新的治療選擇。細胞治療可帶來長期的療效細胞治療是從一個或多個人體組織中提取有特定性能的細胞并進行修飾功能改進、數(shù)目擴增，重新輸入患者體內(nèi)，用以針對病人進行特定治療的方案。由于個體差異，難以控制每例患者傳統(tǒng)藥物的最佳使用劑量，但在細胞治療中，可應用合成生物學設(shè)計基因開關(guān)控制藥物的合成或釋放，根據(jù)臨床需要設(shè)計不同細胞藥物以治療更多疾病。例如CAR-T在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果，通過向T細胞構(gòu)建人工設(shè)計的CAR分子，再將這種改造后的CAR-T細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可特異性賦予病人免疫細胞靶向激活作用，帶來長期治療效果。同時，該治療方法可根據(jù)病人的病情發(fā)展狀態(tài)進行動態(tài)個性化的調(diào)整及預后監(jiān)測。獨特的作用機制增強靶向性細胞治療能感知復雜的人體內(nèi)環(huán)境，只在特定的環(huán)境中激活，以發(fā)揮相應功能，這意味著可以更大程度上限制藥物的毒副作用。人體代謝、藥物效應動力學和藥物代謝動力學決定了小分子藥物靶向性較低，不只在病變組織或細胞內(nèi)分布，還分布于整個機體組織，通常會造成嚴重的脫靶效應。而細胞治療優(yōu)勢在于可主動遷移到靶組織或靶細胞內(nèi)發(fā)揮作用。例如TIL療法治療腫瘤，在腫瘤組織內(nèi)浸潤了大量T細胞，這些細胞中存在部分針對腫瘤特異性抗原的T細胞，是能夠深入腫瘤組織內(nèi)部殺傷腫瘤的免疫細胞，TIL療法將腫瘤組織中的T細胞分離出，在體外進行刺激擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而擴大免疫應答，以治療原發(fā)或繼發(fā)腫瘤。來源：沙利文分析21沙利文市場研讀|2021/11美國細胞治療相關(guān)主要政策美國對于細胞治療的監(jiān)管已進入規(guī)范發(fā)展階段，形成了由法律、法規(guī)、管理制度與指南組成的相對完善的監(jiān)管體系表5：美國細胞治療相關(guān)主要政策發(fā)布政策名稱 發(fā)布主體時間人體細胞治療和基因治療的考量PointstoConsider(PTC)inHuman 1991 FDASomaticCellandGeneTherapy人體細胞治療和基因治療指南GuidanceforHumanSomaticCell1998FDATherapyandGeneTherapy中止使用逆轉(zhuǎn)錄病毒改造血液干細胞基因的臨床試驗TemporaryHaltonGeneTherapy2003FDATrialsUsingRetroviralVectorsinBloodStemCells同種異體胰島細胞產(chǎn)品的注意要點ConsiderationsforAllogeneic2009FDAPancreaticIsletCellProducts細胞治療和基因治療產(chǎn)品的效能試驗2011FDAPotencyTestsforCellularandGeneTherapyProducts在研細胞與基因治療產(chǎn)品臨床前評估指南PreclinicalAssessmentof 2013 FDAInvestigationalCellularandGeneTherapyProducts對人類細胞、組織以及基于細胞和組織的產(chǎn)品的監(jiān)管注意事項RegulatoryConsiderationsforHumanCells,Tissues,andCellular2017FDAandTissue-BasedProducts:MinimalManipulationandHomologousUse;GuidanceforIndustryandFoodandDrugAdministrationStaff來源：FDA、沙利文分析

政策內(nèi)容首次提出了使用細胞和基因治療應思考和注意的方向更新并替換了1991年的PTC，旨在為制造商提供有關(guān)生產(chǎn)，質(zhì)量控制測試、基因治療用重組載體和臨床前試驗管理方面的最新監(jiān)管信息一種逆轉(zhuǎn)錄病毒在法國一項基因療法實驗中引發(fā)三個兒童罹患白血病。因此，F(xiàn)DA將所有涉及逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和針對免疫缺陷的基因治療臨床試驗暫停，要求所有類似試驗不能再納入新的臨床病例向參與同種異體胰島細胞產(chǎn)品臨床研究以治療1型糖尿病的制造商和研究人員等提供建議，以幫助識別在新藥研究中可能有助于確定產(chǎn)品安全性、純度和效力的數(shù)據(jù)和信息此指南為細胞和基因治療產(chǎn)品的制造商等提供有關(guān)效能測試的建議，以支持IND或BLA申請規(guī)定了細胞治療與基因治療產(chǎn)品都適用的臨床前研究需要考慮的問題，包括臨床前研究目標、對臨床前研究設(shè)計的總體建議、試驗動物物種選擇等向人體細胞、組織以及基于細胞和組織的產(chǎn)品的制造商、醫(yī)療保健提供者以及FDA的工作人員提供的監(jiān)管注意事項22沙利文市場研讀|2021/11中國細胞治療監(jiān)管發(fā)展歷程中國對于細胞治療的監(jiān)管早期滯后，在經(jīng)歷了規(guī)范化發(fā)展后已基本形成全面監(jiān)管中國細胞治療監(jiān)管歷程介紹中國在細胞治療方面的基礎(chǔ)研究和臨床試驗開展較早，臨床研究可追溯到上世紀90年代，但當時細胞治療相關(guān)的監(jiān)管政策與法規(guī)相對滯后，對于研究開發(fā)的多個環(huán)節(jié)設(shè)計的具體內(nèi)容沒有詳細要求與規(guī)定，約束性不強。2016年經(jīng)歷魏則西事件之后，國家開始加強對于細胞治療的安全性研究與臨床規(guī)范管理。近年來，我國在包括干細胞和免疫細胞在內(nèi)的細胞治療方面政策頻出，反映出國家層面對細胞治療技術(shù)發(fā)展的推動以及臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)注。隨著細胞治療監(jiān)管體系完善和臨床研究不斷推進，細胞治療將進入快車道，迎來高速發(fā)展階段。圖19：中國細胞治療相關(guān)監(jiān)管發(fā)展歷程自由發(fā)展階段（1993-2015）2009 2015 2015衛(wèi)生部頒布《允許臨床應用的第《干細胞臨床研究管理辦法（試三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，將自體免行）》提出了對于干細胞治療臨床疫細胞治療技術(shù)歸入第三類醫(yī)療研究的申報要求和規(guī)范，干細胞治技術(shù)目錄。療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理。調(diào)整階段（2016）2016

國務(wù)院取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應用準入的非行政許可審批，簡政放權(quán)，醫(yī)療技術(shù)的行政管理從“審批制”轉(zhuǎn)為“備案制”，減少了因各種繁復審批手續(xù)造成的時間與精力成本。20164月的“魏則西事件”敲響了細胞療法安全性的警鐘，《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》提出發(fā)展先進高國家衛(wèi)計委立即暫停了所有未經(jīng)批準的第三類醫(yī)效生物技術(shù)，開展重大疫苗、抗體研制、免疫治療技術(shù)的臨床應用，明確要求所有免疫治療技術(shù)療、基因治療、細胞治療、干細胞與再生醫(yī)學、僅可用于臨床研究。人體微生物組解析及調(diào)控等關(guān)鍵技術(shù)研究。規(guī)范化發(fā)展階段（2016-至今）201720192021國家藥品監(jiān)督管理局頒布國家藥品審評中心就基因治療產(chǎn)《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技《細胞治療產(chǎn)品研究與評價品和免疫細胞治療產(chǎn)品的藥學研術(shù)指導原則（試行）》對細胞免技術(shù)指導原則（試行）》，究與評價技術(shù)指導原則征求意見，疫治療產(chǎn)品探索性臨床試驗和確提出了細胞治療產(chǎn)品藥學研對基因治療和免疫細胞治療產(chǎn)品證性臨床試驗的若干技術(shù)問題提究、非臨床研究、臨床研究的藥學研究機生產(chǎn)過程作出指導。出了建議和推薦，并規(guī)范了對免階段的安全、有效、質(zhì)量可疫細胞治療產(chǎn)品的安全性和有效控的一般技術(shù)要求。性的評價方法。來源：沙利文分析23沙利文市場研讀|2021/11中國細胞治療相關(guān)主要政策中國對于細胞治療的監(jiān)管在經(jīng)歷了規(guī)范化發(fā)展后已基本形成全面監(jiān)管表6：中國細胞治療相關(guān)主要政策政策名稱發(fā)布時間發(fā)布主體 政策內(nèi)容《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》2015《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導2015原則（試行）》《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》2016

衛(wèi)計委、NMPA衛(wèi)計委、NMPA國家發(fā)展改革委

提出了對于干細胞治療臨床研究的申報要求和規(guī)范，干細胞治療相關(guān)技術(shù)不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)管理提出了干細胞制劑質(zhì)量控制要求以及臨床前研究評價方法加速新藥創(chuàng)制和產(chǎn)業(yè)化，建設(shè)個體化免疫細胞治療技術(shù)應用示范中心：建設(shè)集細胞治療新技術(shù)開發(fā)、細胞治療生產(chǎn)工藝研發(fā)、病毒載體生產(chǎn)工藝研發(fā)，病毒載體GMP生產(chǎn)、細胞治療cGMP生產(chǎn)、細胞庫構(gòu)建等轉(zhuǎn)化應用銜接平臺于一體的免疫細胞治療技術(shù)開發(fā)與制備平臺《戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)重點產(chǎn)品和服務(wù)指導目2017錄（2016年版）》《知識產(chǎn)權(quán)重點支持產(chǎn)業(yè)目錄（2018年2019本）》《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原2020則（征求意見稿）》《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨2020床試驗技術(shù)指導原則（征求意見稿）》《免疫細胞治療產(chǎn)品藥學研究與評價技術(shù)2020指導原則（征求意見稿）》《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原2021則（試行）》《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究與評2021價技術(shù)指導原則（試行）（征求意見稿）》來源：政府官網(wǎng)、沙利文分析

國家發(fā)展改 生物技術(shù)藥物中提到了“針對惡性腫瘤等難治性疾病的革委 細胞治療產(chǎn)品和基因藥物”國家知識產(chǎn) 將干細胞與再生醫(yī)學、免疫治療、細胞治療、基因治療權(quán)局 劃為國家重點發(fā)展和亟需知識產(chǎn)權(quán)支持的重點產(chǎn)業(yè)之一為免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗的總體規(guī)劃、試驗方案設(shè)NMPA 計、試驗實施和數(shù)據(jù)分析等方面提供技術(shù)指導，并規(guī)范了對于免疫細胞治療產(chǎn)品安全性和有效性的評價方法NMPA 提出對于人源性干細胞治療臨床試驗設(shè)計、臨床試驗后研究以及藥品注冊審評評價要點的指導對免疫細胞治療產(chǎn)品的藥學研究提出一般性技術(shù)要求，CDE 委藥品研究、開發(fā)、生產(chǎn)和申報提供技術(shù)指導意見。也作為監(jiān)管機構(gòu)監(jiān)管和評價免疫細胞治療產(chǎn)品的重要參考對細胞免疫治療產(chǎn)品探索性臨床試驗和確證性臨床試驗CDE 的若干技術(shù)問題提出了建議和推薦，并規(guī)范了對免疫細胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法用于基因修飾細胞治療產(chǎn)品。為規(guī)范和指導基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究和評價，在《細胞制品研究與評CDE 價技術(shù)指導原則》基礎(chǔ)上，根據(jù)目前對基因修飾細胞治療產(chǎn)品的科學認識制定了本指導原則，提出了對基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究和評價的特殊考慮和要求24沙利文市場研讀|2021/11美國FDA已批準的細胞治療產(chǎn)品目前，美國FDA已批準的細胞治療產(chǎn)品共有19個，其中5款為CAR-T產(chǎn)品表7：美國FDA已批準的細胞治療產(chǎn)品通用名商品名生產(chǎn)廠家獲批適應癥療法分類時間AllogeneicprocessedEnzyvantRETHYMICTherapeutics2021先天性無胸腺癥兒童免疫重建異體組織thymustissueGmbHAllogeneicculturedkeratinocytesandSTRATAGRAFTStratatech2021有完整真皮的高溫燒傷成人異體組織dermalfibroblastsinCorporationmurinecollagen

基因改造病毒載體N/AN/AIdecabtageneVicleucelLisocabtageneMaraleucelBrexucabtageneAutoleucelHPC,CordBloodTisagenlecleucel

ABECMACelgene2021成人復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤CAR-TCorporationBREYANZIJuno2021成人復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤CAR-TTherapeutics,Inc.TECARTUSKitePharma,Inc.2020成人復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤CAR-TN/AMDAnderson2018血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細胞CordBloodBankNovartis25歲以下復發(fā)或難治性B細胞前體KYMRIAHPharmaceuticals2017急性淋巴性白血病以及成人復發(fā)或CAR-TCorporation難治性大B細胞淋巴瘤

慢病毒慢病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒N/A慢病毒AxicabtageneYESCARTAKitePharma,Inc.2017成人復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤CAR-TCiloleucelHPC,CordBloodClevecordClevelandCord2016血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細胞BloodCenterAutologousCulturedChondrocytesonaMACIVericel2016軟骨缺失異體細胞PorcineCollagenCorporationMembraneHPC,CordBloodN/ABloodworks2016血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細胞SSMCardinalHPC,CordBloodALLOCORDGlennon2013血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細胞Children'sMedicalCenterLifeSouthHPC,CordBloodN/ACommunity2013血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細胞BloodCenters,Inc.來源：FDA、沙利文分析

逆轉(zhuǎn)錄病毒N/AN/AN/AN/AN/A25沙利文市場研讀|2021/11美國FDA已批準的細胞治療產(chǎn)品（續(xù)）表8：美國FDA已批準的細胞治療產(chǎn)品（續(xù)）通用名商品名生產(chǎn)廠家獲批適應癥療法分類基因改造時間病毒載體DukeUniversityHPC,CordBloodDucordSchoolof2012血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細胞N/AMedicineAllogeneicCulturedKeratinocytesandGINTUITOrganogenesis2012成人膜齦手術(shù)所致創(chuàng)面的血管損傷異體細胞N/AFibroblastsinIncorporatedBovineCollagenClinimmuneLabs,HPC,CordBloodN/AUniversityof2012血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細胞N/AColoradoCordBloodBankHPC,CordBloodHemacordNewYorkBlood2011血液瘤；特定血液及免疫系統(tǒng)紊亂造血祖臍帶細胞N/ACenter,IncAzficel-TLavivFibrocell2011成人中至重度鼻唇溝皺紋矯正自體成纖維細胞N/ATechnologies,Inc.Sipuleucel-TPROVENGEDendreon2010轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌自體細胞免疫N/ACorporation注：列舉產(chǎn)品為2010年及之后獲批的細胞治療產(chǎn)品來源：FDA、沙利文分析26沙利文市場研讀|2021/11歐洲EMA已批準的細胞治療產(chǎn)品目前，歐洲已批準的細胞治療產(chǎn)品共有9個，其中3款為CAR-T產(chǎn)品表9：歐洲EMA已批準的細胞治療產(chǎn)品通用名商品名生產(chǎn)廠家獲批適應癥療法分類相關(guān)病時間毒載體BrexucabtageneTECARTUSKitePharma,Inc.2020AutoleucelAutologousCD34+OrchardcellsencodingARSALIBMELDY2020TherapeuticsgeneBetibeglogeneZYNTEGLOBluebirdbio2019autotemcelAxicabtageneYESCARTAKitePharma,Inc.2018CiloleucelNovartisTisagenlecleucelKYMRIAHPharmaceuticals2018CorporationDarvadstrocelAlofiselTiGenix2018Spheroidsofhumanautologousmatrix-SpheroxCO.DON2017associatedchondrocytesAutologousCD34+enrichedcellfractionthatcontainsCD34+cellstransducedwithStrimvelisGSK2016retroviralvectorthatencodesforthehumanADAcDNAsequenceExvivoexpandedautologoushumanHoloclarChiesi2015cornealepithelialcellscontainingstemcells

成人復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤C