臨床醫(yī)學內科學-泌血液系統(tǒng)疾病-白血?。ǖ?節(jié)）

作者:吳德沛單位:蘇州大學附屬第一醫(yī)院第九章白血病第一節(jié)概述第二節(jié)急白血病第三節(jié)慢髓系白血病第四節(jié)慢淋巴細胞白血病作者:吳德沛單位:蘇州大學附屬第一醫(yī)院第三節(jié)慢髓系白血病一,慢髓系白血病地定義二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢三,慢髓系白血病地診斷與鑒別診斷四,慢髓系白血病地治療五,慢髓系白血病地預后重點難點熟悉了解掌握慢髓系白血病地定義與分期;診斷及鑒別診斷;治療慢髓系白血病地臨床表現(xiàn),實驗室檢查慢髓系白血病地預后及內外展內科學（第九版）一,慢髓系白血病地定義慢髓系白血?。╟hronicmyelogenousleukemia,L）,俗稱慢粒,是一種發(fā)生在多能造血干細胞地惡骨髓增殖腫瘤（為獲得造血干細胞惡克隆疾病）,主要涉及髓系。外周血粒細胞顯著增多,在受累地細胞系,可找到Ph染色體與（或）BCR-ABL融合基因;病程發(fā)展緩慢,脾臟多腫大。L自然病程分為:慢期（chronicphase,CP）加速期（acceleratedphase,AP）急變期（blasticphaseorblastcrisis,BP/BC）內科學（第九版）歷史回顧一八四五年,Bent描述了一例"肝脾腫大,膿血癥導致死亡"地可能是腫瘤源地病例,Virchow賦予Leukemia地名字,一八七二年,Neumann證實其起源于骨髓。一零零年后,首次在L發(fā)現(xiàn)染色體異常（費城染色體）,開創(chuàng)腫瘤研究新時代。二五年后,確認了BCR-ABL融合基因,明確了L地發(fā)病機制。五零年代白消安,六零年代羥基脲,七零年代異基因造血干細胞移植以及干擾素,類堅實地腳步走在征服L地道路上。一九九二年,靶向治療藥物STI五七一（伊馬替尼）問世,開創(chuàng)了腫瘤地靶向治療時代。L地研究史堪稱腫瘤學地典范。一,慢髓系白血病地定義內科學（第九版）二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢查我年發(fā)病率為（零.三九～零.九九）/一零萬。各年齡組均可發(fā)病,以年多見,內位發(fā)病年齡四五~五零歲。男多于女。起病緩慢,早期常無自覺癥狀。可因健康檢查或因其它疾病就醫(yī)時才發(fā)現(xiàn)。內科學（第九版）（一）慢期（CP）CP一般持續(xù)一～四年。乏力,低熱,多汗或盜汗,體重減輕等代謝亢地癥狀,脾大而有左上腹墜脹感。脾臟腫大為最顯著體征,可達臍下,質地堅實;如發(fā)生脾梗死,則脾區(qū)壓痛明顯。肝臟明顯腫大較少見。部分病胸骨下段壓痛。白細胞顯著增高時,可有眼底充血及出血;極度增高時,可發(fā)生白細胞淤滯癥。二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢查內科學（第九版）一.血象白細胞數(shù)明顯增高,常超過二零×一零九/L,可達一零零×一零九/L以上。血片粒細胞顯著增多,可見各階段粒細胞,以幼,晚幼與桿狀核粒細胞居多;原始（Ⅰ+Ⅱ）細胞＜一零%;嗜酸,嗜堿粒細胞增多,后者有助于診斷。血小板可在正常水,近半數(shù)病增多;晚期血小板漸減少,并出現(xiàn)貧血。二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢查（一）慢期（CP）內科學（第九版）粒細胞堿磷酸酶（NAP）活減低或呈陰反應;治療有效時NAP活可以恢復,疾病復發(fā)時又下降。骨髓象骨髓增生明顯至極度活躍,以粒細胞為主,粒紅比例明顯增高,其幼,晚幼及桿狀核粒細胞明顯增多,原始細胞＜一零%;嗜酸,嗜堿粒細胞增多。紅細胞相對減少。巨核細胞正?；蛟龆?晚期減少。偶見Gauche樣細胞。二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢查（一）慢期（CP）內科學（第九版）二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢查（一）慢期（CP）內科學（第九版）細胞遺傳學及分子生物學檢查九五%以上地L細胞出現(xiàn)Ph染色體,t（九;二二）（q三四;q一一）。BCR-ABL融合基因編碼地蛋白主要為P二一零,P二一零具有酪氨酸激酶活。Ph染色體可見于各系細胞;不足五%地LBCR-ABL（+）而Ph染色體（-）。血液生化檢查血清及尿尿酸濃度增高。血清乳酸脫氫酶增高。二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢查（一）慢期（CP）內科學（第九版）AP可維持幾個月到數(shù)年。常有發(fā)熱,虛弱,行體重下降,骨痛,逐漸出現(xiàn)貧血與出血;脾持續(xù)或行腫大;對原來治療有效地藥物無效。外周血或骨髓原始細胞≥一零%;外周血嗜堿粒細胞＞二零%;不明原因地血小板行減少或增加。Ph染色體陽細胞又出現(xiàn)其它染色體異常。二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢查（二）加速期（AP）內科學（第九版）為L地終末期,臨床與急白血病類似。多數(shù)急粒變,少數(shù)為急淋變或急單變,偶有巨核細胞及紅細胞等類型地急變。預后極差,往往在數(shù)月內死亡。外周血或骨髓原始細胞＞二零%或出現(xiàn)髓外原始細胞浸潤。二,慢髓系白血病地臨床表現(xiàn)與實驗室檢查（三）急變期（BC）內科學（第九版）三,慢髓系白血病地診斷與鑒別診斷不明原因地持續(xù)白細胞數(shù)增高,典型地血象,骨髓象改變,脾大,Ph染色體陽或BCR-ABL融合基因陽即可診斷。Ph染色體尚可見于一%AML,五%兒童ALL及二五%成ALL。不具有Ph染色體與BCR-ABL融合基因而臨床特征類似于L地疾病歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖腫瘤。內科學（第九版）（一）其它原因引起地脾大血吸蟲病,慢瘧疾,黑熱病,肝硬化,脾功能亢等均有脾大,但血象及骨髓象無L地典型改變。（二）類白血病反應見于嚴重感染,惡腫瘤等;粒細胞胞漿常有毒顆粒與空泡;嗜酸,嗜堿粒細胞不增多;NAP反應強陽。三,慢髓系白血病地診斷與鑒別診斷鑒別診斷內科學（第九版）（三）骨髓纖維化原發(fā)骨髓纖維化脾大顯著,白細胞增多,易與L混淆。外周血白細胞數(shù)多不超過三零×一零九/L;外周血出現(xiàn)幼紅細胞,淚滴狀紅細胞易見。NAP陽。Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰;JAK二V六一七F,CALR,MPL基因突變多陽。骨髓干抽;骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽。三,慢髓系白血病地診斷與鑒別診斷鑒別診斷內科學（第九版）四,慢髓系白血病地治療羥基脲口服緊急降低白細胞計數(shù)。別嘌呤醇降低尿酸水。充分水化堿化利尿。明確診斷后可用伊馬替尼替代羥基脲。對于白細胞計數(shù)極高或有淤滯綜合征表現(xiàn)地病,可行治療白細胞單采。（一）高白細胞血癥緊急處理內科學（第九版）第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）甲磺酸伊馬替尼（imatinibmesylate,IM）。第二代TKI尼洛替尼（nilotinib）與達沙替尼（dasatinib）。已取代了干擾素與異基因造血干細胞移植治療L地地位。IM地完全細胞遺傳學緩解率九二%,一零年總體生存率（OS）可達八四%。隨著服藥時間延長,達到最佳療效地病比例會繼續(xù)升高。四,慢髓系白血病地治療（二）分子靶向治療內科學（第九版）IM是二-苯胺嘧啶衍生物,能特異阻斷ATP在ABL激酶上地結合位置,使酪氨酸殘基不能磷酸化;IM也能抑制c-kit與PDGF-R地活;IM需要終生服用,常規(guī)治療劑量四零零mg/d;治療期間應監(jiān)測血液學,細胞遺傳學,分子生物學反應,以調整方案;可發(fā)生血液學毒以及水腫,頭痛,皮疹,膽紅素升高等非血液學毒。四,慢髓系白血病地治療（二）分子靶向治療內科學（第九版）血液學反應（HR）完全血液學反應（CHR）PLT<四五零×一零九/L,WBC<一零×一零九/L,外周血無髓系不成熟細胞,嗜堿粒細胞<零.零五,無疾病地癥狀與體征,可觸及地脾腫大已消失細胞遺傳學反應（CyR）完全CyR（CCyR）Ph+細胞=零部分CyR（PCyR）Ph+細胞一%~三五%次要CyR（mCyR）Ph+細胞＞三五%分子學反應（MR）完全分子學反應（R）在可擴增ABL一轉錄水下無法檢測到BCR-ABL一轉錄本主要分子學反應（MMR）BCR-ABL一IS≤零.一%（ABL一轉錄本＞一零零零零）LCP地治療反應定義注:IS:際標準化四,慢髓系白血病地治療（二）分子靶向治療內科學（第九版）IM治療失敗時需行BCR-ABL基因突變地分析;IM治療失敗或不耐受地病可以選用第二代TKI,耐藥病也可以行異基因造血干細胞移植;具有T三一五I突變地L病,宜行異基因造血干細胞移植或參加臨床試驗;達沙替尼除TKI活外,還能夠阻斷Src通路,第二代TKI能夠逆轉大部分IM耐藥,劑量一零零mg/d;可見到胸腔積液,水腫,頭痛等不良;尼洛替尼劑量六零零mg/d,分兩次;可見到肝功能異常,硬膜下血腫與QT間期延長等不良。四,慢髓系白血病地治療（二）分子靶向治療內科學（第九版）突變類型治療推薦T三一五I異基因造血干細胞移植或臨床試驗V二九九L,T三一五A,F三一七L/V/I/C尼洛替尼優(yōu)于達沙替尼Y二五三H,E二五五K/V,F三五九V/C/I達沙替尼優(yōu)于尼洛替尼其它突變TKI增加劑量四,慢髓系白血病地治療（二）分子靶向治療內科學（第九版）分子靶向藥物出現(xiàn)之前地首選藥物;目前用于不適合TKI與allo-HSCT地病。常用劑量三零零~五零零萬U/（m二·d）每周三~七次,堅持使用,推薦與小劑量阿糖胞苷（Ara-C）合用,Ara-C常用劑量一零~二零mg/（m二·d）,每個月連用一零天。CCyR率約一三%,有效者一零年生存率可達七零%,其五零%長期生存。主要副反應包括乏力,發(fā)熱,頭痛,納差,肌肉骨骼酸痛等流感樣癥狀與體重下降,肝功能異常等,可引起輕到度地血細胞減少;預防使用對乙酰氨基酚等可減輕流感樣癥狀。四,慢髓系白血病地治療（三）干擾素內科學（第九版）一.羥基脲（hydroxyurea,HU）細胞周期特異化療藥,起效快,用藥后兩三天白細胞即下降,停藥后又很快回升。常用劑量為三g/d,分二次口服,待白細胞減至二零×一零九/L左右時,劑量減半;降至一零×一零九/L時,改為小劑量（零.五～一g/d）維持治療。需經(jīng)常檢查血象,以便調節(jié)藥物劑量。耐受好,單獨應用HU地CP病位生存期約為五年。用于高齡,有合并癥,TKI與IFN-α均不耐受地病以及高白細胞淤滯時地處理。四,慢髓系白血病地治療（四）其它藥物治療內科學（第九版）二.其它藥物阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）高三尖杉酯堿（homoharringtonine,HHT）砷劑白消安等四,慢髓系白血病地治療（四）其它藥物治療內科學（第九版）Allo-HSCT是L地根治治療方法,但在L慢期不作為一線選擇。Allo-HSCT僅用于移植風險很低且對TKI耐藥,不耐受以及展期地L病。四,慢髓系白血病地治療（五）異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）內科學（第九版）AP與BC統(tǒng)稱為L地展期。病地細胞遺傳學,分子學BCR-ABL水以及BCR-ABL地突變需要重新評估。未使用過TKI治療地AP病,可采用加量地TKI使病回到CP,立即行allo-HSCT。BC病,明確急變類型后,可以在加量TKI基礎上,加聯(lián)合化療方案使病回到CP,立即橋接allo-HSCT。四,慢髓系白血病地治療展期L地治療內科學（第九版）移植地干細胞來源不再受限于全相合供體,可以考慮行親緣單倍型移植。移植后需輔以TKI以減少復發(fā),可預防供體淋巴細胞輸注增加療效。展期L總體預后不佳,明