凍干工藝知識(shí)

凍干粉針異常現(xiàn)象尋根究底在凍干粉針的生產(chǎn)過程中，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)一些異常情況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)人員必須從產(chǎn)品的處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境的控制、操作員工的衛(wèi)生情況等多方面進(jìn)行有效控制，并對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、潔凈區(qū)環(huán)境、凍干曲線等進(jìn)行有效驗(yàn)證，才能有效地避免凍干產(chǎn)品的異?，F(xiàn)象，提高產(chǎn)品質(zhì)量?，F(xiàn)象一：含水量超標(biāo)凍干粉針劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含水量較低。造成其含水量超過標(biāo)準(zhǔn)的主要原因是：裝入容器的藥液過多，藥液層過厚；干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少；真空度不夠，水蒸氣不能順利排出；冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來；凍干時(shí)間較短；真空干燥箱的空氣濕度高；出箱時(shí)制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。措施：生產(chǎn)人員須針對(duì)不同原因采取相應(yīng)的解決方法。如按藥液體積調(diào)整西林瓶規(guī)格，減少裝液厚度，一般應(yīng)控制在10~15mm；加強(qiáng)熱量供給，促進(jìn)水分蒸發(fā)；檢查真空度不高的原因，排除泄漏點(diǎn)或真空系統(tǒng)的異常；降低冷凝器溫度在-60℃以下；重新試制凍干曲線，確保凍干制品含水量合格；對(duì)放入箱內(nèi)的氣體要進(jìn)行除菌及脫水干燥處理，尤其是易吸潮的制品更要注意；現(xiàn)象二：噴瓶噴瓶是由于預(yù)凍時(shí)溫度沒有達(dá)到制品共熔點(diǎn)以下，制品凍結(jié)不實(shí)；或升華干燥時(shí)升溫過快，局部過熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過孔隙噴出而形成。措施：為了防止噴瓶，應(yīng)嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下10℃~20現(xiàn)象三：外觀不合格凍干粉針的正常外觀應(yīng)是顏色均勻，孔隙致密，保持凍干前的體積、形狀基本不變，形成塊狀或海綿狀團(tuán)塊結(jié)構(gòu)。但是，如果溶液重量濃度大于30%，則制品易出現(xiàn)萎縮、塌陷、不飽滿的情況。另外，干燥時(shí)凍結(jié)的表面最先脫水形成結(jié)構(gòu)致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時(shí)如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過阻力較大，大量水分子來不及逸出，在干燥層停滯時(shí)間長(zhǎng)，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會(huì)使制品體積收縮，外形不飽滿或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時(shí)，藥物會(huì)隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結(jié)構(gòu)，在解除真空后，這種結(jié)構(gòu)的物質(zhì)會(huì)消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時(shí)由于比表面積過大，使制品容易萎縮，干燥的成品機(jī)械強(qiáng)度過低，一經(jīng)振動(dòng)即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20mm措施：合理設(shè)計(jì)凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，最佳濃度在10%~15%。若濃度低于4%，可適當(dāng)添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時(shí)，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過程中降溫速度應(yīng)控制在每小時(shí)降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段，制品溫度應(yīng)低于共熔點(diǎn)，升溫不宜快，控制在每小時(shí)現(xiàn)象四：制品冷爆脫底其主要原因是預(yù)凍階段沒有將制品凍結(jié)實(shí)。如果在制品尚沒有完全凍結(jié)實(shí)的情況下，系統(tǒng)就開始對(duì)箱體抽真空，這樣當(dāng)壓力達(dá)到某一數(shù)值時(shí)，尚沒有凍結(jié)好的部分就開始蒸發(fā)沸騰，產(chǎn)生放熱現(xiàn)象，而其本身溫度急劇下降，到達(dá)共晶點(diǎn)溫度時(shí)，產(chǎn)品凍結(jié)，隨之開始出現(xiàn)爆瓶脫底現(xiàn)象。隨著壓力的繼續(xù)下降，溫度也相應(yīng)下降。一般凍干機(jī)的真空泵能達(dá)到0.1毫巴以下，這就是說箱內(nèi)的藥品溫度達(dá)到-40℃措施：解決冷爆脫底問題需要生產(chǎn)人員嚴(yán)格執(zhí)行預(yù)凍參數(shù)，確認(rèn)將制品凍結(jié)實(shí)后再抽真空。真空冷凍干燥技術(shù)講解第一節(jié)

冷凍干燥技術(shù)原理干燥是保持物質(zhì)不致腐敗變質(zhì)的方法之一。干燥的方法有許多，如曬干、煮干、烘干、噴霧干燥和真空干燥等。但這些干燥方法都是在0℃以上或更高的溫度下進(jìn)行。干燥所得的產(chǎn)品，一般是體積縮小、質(zhì)地變硬，有些物質(zhì)發(fā)生了氧化，一些易揮發(fā)的成分大部分會(huì)損失掉，有些熱敏性的物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、維生素會(huì)發(fā)生變性。微生物會(huì)失去生物活力，干燥后的物質(zhì)不易在水中溶解等。因此干燥后的產(chǎn)品與干燥前相比在性狀上有很大的差別。而冷凍干燥法不同于以上的干燥方法，產(chǎn)品的干燥基本上在0℃以下的溫度進(jìn)行，即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行，直到后期，為了進(jìn)一步降低干燥產(chǎn)品的殘余水分含量，才讓產(chǎn)品升至0℃冷凍干燥就是把含有大量水分物質(zhì)，預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來。而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時(shí)的冰架子中，因此它干燥后體積不變，疏松多孔。在升華時(shí)凍結(jié)產(chǎn)品內(nèi)的冰或其它溶劑要吸收熱量。引起產(chǎn)品本身溫度的下降而減慢升華速度，為了增加升華速度，縮短干燥時(shí)間，必須要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行適當(dāng)加熱。整個(gè)干燥是在較低的溫度下進(jìn)行的。冷凍干燥有下列優(yōu)點(diǎn)：⑴冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，因此對(duì)于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類不會(huì)發(fā)生變性或失去生物活力。因此在醫(yī)藥上得到廣泛地應(yīng)用。⑵在低溫下干燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小，適合一些化學(xué)產(chǎn)品、藥品和食品干燥。⑶在冷凍干燥過程中，微生物的生長(zhǎng)和酶的作用無法進(jìn)行，因此能保持原來的性狀。⑷由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會(huì)發(fā)生濃縮現(xiàn)象。⑸干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。⑹由于干燥在真空下進(jìn)行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)。⑺干燥能排除95-99％以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存而不致變質(zhì)。因此，冷凍干燥目前在醫(yī)藥工業(yè)、食品工業(yè)、科研和其他部門得到廣泛的應(yīng)用。第二節(jié)

凍干機(jī)的組成和凍干程序產(chǎn)品的冷凍干燥需要在一定裝置中進(jìn)行，這個(gè)裝置叫做真空冷凍干燥機(jī)或冷凍干燥裝置，簡(jiǎn)稱凍干機(jī)。凍干機(jī)按系統(tǒng)分，由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)四個(gè)主要部分組成。按結(jié)構(gòu)分，由凍干箱或稱干燥箱、冷凝器或稱水汽凝結(jié)器、制冷機(jī)、真空泵和閥門、電氣控制元件等組成。凍干箱是一個(gè)能夠制冷到-55℃左右，能夠加熱到+冷凝器同樣是一個(gè)真空密閉容器，在它的內(nèi)部有一個(gè)較大表面積的金屬吸附面，吸附面的溫度能降到-40℃～-70凍干箱、冷凝器、真空管道、閥門、真空泵等構(gòu)成凍干機(jī)的真空系統(tǒng)。真空系統(tǒng)要求沒有漏氣現(xiàn)象，真空泵是真空系統(tǒng)建立真空的重要部件。真空系統(tǒng)對(duì)于產(chǎn)品的迅速升華干燥是必不可少的。制冷系統(tǒng)由制冷機(jī)與凍干箱、冷凝器內(nèi)部的管道等組成。制冷機(jī)可以是互相獨(dú)立的二套或以上，也可以合用一套。制冷機(jī)的功用是對(duì)凍干箱和冷凝器進(jìn)行制冷，以產(chǎn)生和維持它們工作時(shí)所需要的低溫，它有直接制冷和間接制冷二種方式。加熱系統(tǒng)對(duì)于不同的凍干機(jī)有不同的加熱方式。有的是利用直接電加熱法；有的則利用中間介質(zhì)來進(jìn)行加熱，由一臺(tái)泵(或加一臺(tái)備用泵)使中間介質(zhì)不斷循環(huán)。加熱系統(tǒng)的作用是對(duì)凍干箱內(nèi)的產(chǎn)品進(jìn)行加熱，以使產(chǎn)品內(nèi)的水分不斷升華，并達(dá)到規(guī)定的殘余含水量要求?？刂葡到y(tǒng)由各種控制開關(guān)，指示調(diào)節(jié)儀表及一些自動(dòng)裝置等組成，它可以較為簡(jiǎn)單，也可以很復(fù)雜。一般自動(dòng)化程度較高的凍干機(jī)則控制系統(tǒng)較為復(fù)雜?？刂葡到y(tǒng)的功用是對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行手動(dòng)或自動(dòng)控制，操縱機(jī)器正常運(yùn)轉(zhuǎn)，以使凍干機(jī)生產(chǎn)出合乎要求的產(chǎn)品來。冷凍干燥的程序：⑴在凍干之前，把需要凍干的產(chǎn)品分裝在合適的容器內(nèi)，一般是玻璃模子瓶、玻璃管子瓶，裝量要均勻，蒸發(fā)表面盡量大而厚度盡量薄一些；⑵然后放入與凍干箱板層尺寸相適應(yīng)的金屬盤內(nèi)。對(duì)瓶裝一般采用脫底盤，有利于熱量的有效傳遞。⑶裝箱之前，先將凍干箱進(jìn)行空箱降溫，然后將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍；或者將產(chǎn)品放入凍干箱內(nèi)板層上同時(shí)進(jìn)行預(yù)凍；⑷抽真空之前要根據(jù)冷凝器制冷機(jī)的降溫速度提前使冷凝器工作，抽真空時(shí)冷凝器至少應(yīng)達(dá)到-40⑸待真空度達(dá)到一定數(shù)值后（通常應(yīng)達(dá)到13Pa～26Pa內(nèi)的真空度），或者有的凍干工藝要求達(dá)到所要求的真空度后繼續(xù)抽真空1～2h以上；即可對(duì)箱內(nèi)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。一般加熱分兩步進(jìn)行，第一步加溫不使產(chǎn)品的溫度超過共熔點(diǎn)或稱共晶點(diǎn)的溫度；待產(chǎn)品內(nèi)水分基本干完后進(jìn)行第二步加溫，這時(shí)可迅速地使產(chǎn)品上升的規(guī)定的最高許可溫度。在最高許可溫度保持2h以上后，即可結(jié)束凍干。整個(gè)升華干燥的時(shí)間約12～24h左右有的甚至更長(zhǎng)，與產(chǎn)品在每瓶?jī)?nèi)的裝量，總裝量，玻璃容器的形狀、規(guī)格，產(chǎn)品的種類，凍干曲線及機(jī)器的性能等等有關(guān)。凍干結(jié)束后，要充入干燥無菌的空氣進(jìn)入干燥箱，然后盡快地進(jìn)行加塞封口，以防重新吸收空氣中的水分。在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對(duì)照時(shí)間劃成曲線，叫做凍干曲線。一般以溫度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)。凍干不同的產(chǎn)品采用不同的凍干曲線。同一產(chǎn)品使用不同的凍干曲線時(shí)，產(chǎn)品的質(zhì)量也不相同，凍干曲線還與凍干機(jī)的性能有關(guān)。因此不同的產(chǎn)品，不同的凍干機(jī)應(yīng)用不同的凍干曲線。第三節(jié)

共溶點(diǎn)及其測(cè)量方法需要凍干的產(chǎn)品，一般是預(yù)先配制成水的溶液或懸濁液，因此它的冰點(diǎn)與水就不相同了，水在0℃時(shí)結(jié)冰，而海水卻要在低于0℃的溫度才能結(jié)冰，因?yàn)楹Ｋ彩嵌喾N物質(zhì)的水溶液。實(shí)驗(yàn)指出，溶液的冰點(diǎn)將低于溶媒的冰點(diǎn)。另外，溶液的結(jié)冰過程與純液體也不一樣，純液體如水在0℃時(shí)結(jié)冰，水的溫度并不下降，直到全部水結(jié)冰之后溫度才下降，這說明純液體有一個(gè)固定的結(jié)冰點(diǎn)。而溶液卻不一樣，它不是在某一固定溫度完全凝結(jié)成固體，而是在某一溫度時(shí)，晶體開始析出，隨著溫度的下降，晶體的數(shù)量不斷增加，直到最后，溶液才全部凝結(jié)。這樣，溶液并不是在某一固定溫度時(shí)凝結(jié)。而是在某一溫度范圍內(nèi)凝結(jié)。當(dāng)冷卻時(shí)開始析出晶體的溫度稱為溶液的冰點(diǎn)。而溶液全部凝結(jié)的溫度叫做溶液的凝固點(diǎn)。凝固點(diǎn)就是融化的開始點(diǎn)（即熔點(diǎn)），對(duì)于溶液來說也就是溶質(zhì)和溶媒共同熔化的點(diǎn)。所以又叫做共熔點(diǎn)或共晶點(diǎn)?？梢娙芤旱谋c(diǎn)與共熔點(diǎn)是不相同的。共熔點(diǎn)才是溶液真正全部凝成固體的溫度。顯然共熔點(diǎn)的概念對(duì)于冷凍干燥是重要的。因?yàn)閮龈僧a(chǎn)品可能有鹽類、糖類、明膠、蛋白質(zhì)、血球、組織、病毒、細(xì)菌等等的物質(zhì)。因此它是一個(gè)復(fù)雜的液體，它的凍結(jié)過程肯定也是一個(gè)復(fù)雜的過程，與溶液相似，也有一個(gè)真正全部凝結(jié)成固體的溫度，即共熔點(diǎn)。由于冷凍干燥是在真空狀態(tài)下進(jìn)行的。只有產(chǎn)品全部?jī)鼋Y(jié)后才能在真空下進(jìn)行升華干燥，否則有部分液體存在時(shí)，在真空下不僅會(huì)迅速蒸發(fā)，造成液體的濃縮使凍干產(chǎn)品的體積縮?。欢胰芙庠谒械臍怏w在真空下會(huì)迅速冒出來，造成象液體沸騰的樣子，使凍干產(chǎn)品鼓泡、甚至冒出瓶外。這是我們所不希望的。為此凍干產(chǎn)品在升華開始時(shí)必須要制冷到共熔點(diǎn)以下的溫度，使凍干產(chǎn)品真正全部?jī)鼋Y(jié)。在凍結(jié)過程中，從外表的觀察來確定產(chǎn)品是否完全凍結(jié)成固體是不可能的；靠測(cè)量溫度也無法確定產(chǎn)品內(nèi)部的結(jié)構(gòu)狀態(tài)。而隨著產(chǎn)品結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時(shí)電性能的變化是極為有用的，特別是在凍結(jié)時(shí)電阻率的測(cè)量能使我們知道凍結(jié)是在進(jìn)行還是已經(jīng)完成了，全部?jī)鼋Y(jié)后電阻率將非常大，因此溶液是離子導(dǎo)電。凍結(jié)時(shí)離子將固定不能運(yùn)動(dòng)，因此電阻率明顯增大。而有少量液體存在時(shí)電阻率將顯著下降。因此測(cè)量產(chǎn)品的電阻率將能確定產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。正規(guī)的共熔點(diǎn)測(cè)量法是將一對(duì)白金電極浸入液體產(chǎn)品之中，并在產(chǎn)品中插一支溫度計(jì)，把它們冷卻到-40℃以下的低溫，然后將凍結(jié)產(chǎn)品慢慢升溫。用惠斯頓電橋來測(cè)量其電阻，當(dāng)發(fā)生電阻突然降低時(shí)，這時(shí)的溫度即為產(chǎn)品的共熔點(diǎn)。電橋要用也可用簡(jiǎn)單的方法來測(cè)量，用二根適當(dāng)粗細(xì)而又互相絕緣的銅絲插入盛放產(chǎn)品的容器中，作為電極。在銅電極附近插入一支溫度計(jì)，插入深度與電極差不多，把它們一起放入凍干箱內(nèi)的觀察窗孔附近，并用適當(dāng)方法把它們固定好，然后與其他產(chǎn)品一起預(yù)凍，這時(shí)我們用萬用表不斷地測(cè)量在降溫過程中的電阻數(shù)值，根據(jù)電阻數(shù)值的變化來確定共熔點(diǎn)。第四節(jié)凍干產(chǎn)品的崩解溫度對(duì)于凍干產(chǎn)品的共熔點(diǎn)大家已經(jīng)熟悉了，它就是產(chǎn)品的真正固化點(diǎn)。也就是產(chǎn)品在抽真空前必須冷卻到的那個(gè)溫度點(diǎn)，不然產(chǎn)品在抽空時(shí)將會(huì)起泡，在升華加熱的時(shí)候也不能使產(chǎn)品超過這個(gè)溫度，不然產(chǎn)品將熔化。因此，共熔點(diǎn)是在預(yù)凍階段和升華階段需要進(jìn)行控制的溫度值?，F(xiàn)在引入一個(gè)崩解溫度的概念，它是不同于共熔點(diǎn)的另外一個(gè)溫度。一個(gè)正常升華的產(chǎn)品，當(dāng)升華進(jìn)行到一定的時(shí)候，就會(huì)出現(xiàn)上層的干燥層和下層的凍結(jié)層，這二層之間的交界面就是升華面，升華面是隨著升華的進(jìn)行而不斷下降的。已經(jīng)干燥的產(chǎn)品應(yīng)該是疏松多孔，并保持在這一穩(wěn)定的狀態(tài)，以便下層凍結(jié)產(chǎn)品升華出來的水蒸汽能順利地通過，使全部產(chǎn)品都得到良好的干燥。但某些已經(jīng)干燥的產(chǎn)品當(dāng)溫度升高到某一數(shù)值時(shí)，會(huì)失去剛性，變得有粘性，發(fā)生類似塌方的崩解現(xiàn)象，使干燥產(chǎn)品失去疏松多孔的狀態(tài)，封閉了下層凍結(jié)產(chǎn)品水蒸汽的逸出通路，妨礙了升華的繼續(xù)進(jìn)行。于是，升華速率變慢，從凍結(jié)產(chǎn)品吸收升華熱也隨之減少，由板層供給的熱量將有多余，這樣便引起凍結(jié)產(chǎn)品的溫度上升，當(dāng)溫度升高到共熔點(diǎn)以上的溫度時(shí)，產(chǎn)品就會(huì)發(fā)生熔化或發(fā)泡現(xiàn)象，致使凍干失敗。發(fā)生崩解時(shí)的溫度叫做該產(chǎn)品的崩解溫度。對(duì)于這樣的產(chǎn)品要獲得良好的干燥，只有保持升華中的干燥產(chǎn)品的溫度在崩解點(diǎn)以下，直到凍結(jié)產(chǎn)品全部升華完畢為止，才能使產(chǎn)品溫度繼續(xù)上升。這時(shí)由于產(chǎn)品中已不存在凍結(jié)冰，干燥產(chǎn)品即使發(fā)生崩解也不會(huì)影響產(chǎn)品的干燥，因?yàn)楫a(chǎn)品已從升華階段轉(zhuǎn)入解吸干燥階段。沒有發(fā)生崩解的干燥產(chǎn)品與發(fā)生崩解的干燥產(chǎn)品在外觀上用肉眼看不出有什么差別，只有在顯微鏡下才能看到結(jié)構(gòu)上的變化。當(dāng)在顯微鏡下觀察產(chǎn)品的冷凍干燥過程時(shí)，如果看到發(fā)生崩解現(xiàn)象，那么這時(shí)的溫度就是該產(chǎn)品的崩解溫度。有些產(chǎn)品的崩解溫度高于共熔點(diǎn)溫度，那么升華時(shí)僅需控制產(chǎn)品溫度低于共熔點(diǎn)就行了；但有些產(chǎn)品的崩解溫度低于共熔點(diǎn)溫度，那么按照一般的方法控制升華時(shí)就可能發(fā)生崩解現(xiàn)象，這樣的產(chǎn)品只有在較低的溫度下進(jìn)行升華，因此必須延長(zhǎng)凍干時(shí)間。產(chǎn)品的共熔點(diǎn)可以通過電阻法、差示熱分析法和低溫顯微鏡直接觀察法得知，但產(chǎn)品的崩解溫度只有在冷凍干燥顯微鏡下直接觀察才能得知。產(chǎn)品的崩解溫度取決于產(chǎn)品本身的品種和保護(hù)劑的種類；混合物質(zhì)的崩解溫度取決于各組分的崩解溫度。因此在選擇產(chǎn)品的凍干保護(hù)劑時(shí)，應(yīng)選擇具有較高崩解溫度的材料，使升華干燥能在不很低的溫度下進(jìn)行，以節(jié)省凍干的能耗和時(shí)間，提高生產(chǎn)率。甘氨酸、甘露醇、葡聚糖、木糖醇、聚維酮和蛋白質(zhì)混合物等保護(hù)劑能提高產(chǎn)品的崩解溫度。一些物質(zhì)的崩解溫度℃見表二十三表二十三

一些物質(zhì)的崩解溫度℃物質(zhì)名稱濃度%溫度℃物質(zhì)名稱濃度%溫度℃葡聚糖（右旋糖苷）蔗糖聚蔗糖果糖右旋果糖葡萄糖右旋葡萄糖明膠肌醇司庫(kù)樂葡萄糖乳糖馬尼妥山梨糖醇橘西樂多縮葡萄糖低m.wt.PEG600古力辛丙氨酸β－A精氨酸EACAAMCHA巴比妥105～50101010101010101010101010510－9－32－19.5－48－44－40－41.5－8－27－25－40－19－4－42－44－3－10－3－3－13－35－15－4－4乳糖麥芽糖甲基纖維素味精卵清蛋白聚乙二醇聚維酮(PVP)糖醇柿子醇氯化鈉GABANaClKCl乙酸枸椽酸硫胺素硝酸鹽吡哆醇抗壞血酸抗壞血酸納阿斯考派脫煙酰胺潘妥顛鈣乙酸胺1010101010101051010101010－32－32－9－50－10－13－23－45－26－11－20－22－11－27約＜50－5－4－37－37－33－4－19－25第五節(jié)

凍干保護(hù)劑在冷凍干燥的液體制品中，除了那些有活性、有生命或有治療效果的組分之外，統(tǒng)稱為凍干保護(hù)劑。它不同于佐劑，佐劑具有治療效果，而保護(hù)劑則無治療效果。有些液體制品能單獨(dú)地進(jìn)行冷凍干燥，但也有些液體制品進(jìn)行冷凍干燥往往不易成功。為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)，它們就是保護(hù)劑，有時(shí)也稱保護(hù)劑為懸浮介質(zhì)、填充劑、賦形劑、緩沖劑、基礎(chǔ)物等。保護(hù)劑對(duì)于凍干制品必須是化學(xué)隋性的。保護(hù)劑的作用：⒈細(xì)菌和病毒需要在特定的培養(yǎng)介質(zhì)下生長(zhǎng)繁殖，但有些培養(yǎng)介質(zhì)與細(xì)菌和病毒往往難以分離，它們一般能成功地冷凍干燥在這些培養(yǎng)介質(zhì)中。例如肉湯、脫脂、蛋白質(zhì)等。⒉有些活性物質(zhì)濃度極小，干物質(zhì)含量極少。在冷凍干燥時(shí)已經(jīng)干燥的物質(zhì)會(huì)被升華的氣流帶走。為了改善濃度，增加干物質(zhì)含量，使凍干后的產(chǎn)品能形成較理想的團(tuán)塊。因此需要加入填充物質(zhì)，使固體物質(zhì)的濃度在4～25％之間。這些填充物或賦形劑是：蔗糖、乳糖脫脂、蛋白質(zhì)及水解物、聚維酮、葡聚糖、山梨醇等。⒊有些活性物質(zhì)特別脆弱，在冷凍干燥時(shí)由于物理或化學(xué)原因會(huì)受到危害，因此加入一些保護(hù)劑或防凍劑，以減少冷凍干燥中的損害。例如，加入二甲亞砜、甘油、右旋糖苷（葡聚糖）、糖類、聚維酮等。⒋加入某些物質(zhì)可以提高產(chǎn)品的崩解溫度，以得到良好的產(chǎn)品并容易凍干。它們是甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚維酮等。⒌為了改變凍干液體制劑的酸堿度，從而改變共熔點(diǎn)以利于凍干，它們是碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。⒍為了改變產(chǎn)品貯藏的穩(wěn)定性、提高貯藏溫度，增加貯藏時(shí)間，它們是：抗氧化劑類如維生素C、維生素E、氨基酸、硫代硫酸鈉、硫脲等。保護(hù)劑的范圍相當(dāng)寬廣，品種繁多，但找不到十分理想的保護(hù)劑。對(duì)于不同的凍干制品也沒有一個(gè)保護(hù)劑的通用配方。每種產(chǎn)品的適宜保護(hù)劑需通過反復(fù)的試驗(yàn)才能確定。保護(hù)劑的種類按化學(xué)成份可分為以下幾類：1.復(fù)合物2.糖類3.鹽類4.醇類5.酸類6堿類7.聚合物脫脂乳明膠蛋白質(zhì)及水解物多肽酵母肉湯糊精甲基纖維素血清蛋白胨蔗糖乳糖麥芽糖葡萄糖棉子糖果糖乙糖硫酸鈉乳酸鈣谷氨酸鈉氯化鈉氯化鉀硫代硫酸鈉醋酸銨氯化銨山梨醇乙醇甘油甘露醇肌醇木糖醇檸檬酸磷酸酒石酸氨基酸乙二氨四乙酸（EDTA）氫氧化鈉碳酸氫鈉葡聚糖聚乙二醇聚維酮第六節(jié)

影響干燥過程的因素冷凍干燥過程實(shí)際上是水的物態(tài)變化及其轉(zhuǎn)移過程。含有大量水分的生物制品首先凍結(jié)成固體，然后在真空狀態(tài)下由固態(tài)冰直接升華成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器內(nèi)凝華成冰霜，干燥結(jié)束后冰霜熔化排出。在凍干箱內(nèi)得到了需要的冷凍干燥產(chǎn)品。凍干過程有二個(gè)放熱過程和二個(gè)吸收過程：液體生物制品放出熱量凝固成固體生物制品為放熱過程；固體生物制品在真空下吸收熱量升華成水蒸汽為吸熱過程；水蒸汽在冷凝器中放出熱量凝華成冰霜為放熱過程；凍干結(jié)束后冰霜在冷凝器中吸收熱量熔化成水為吸熱過程。整個(gè)凍干過程中進(jìn)行著熱量和質(zhì)量的傳遞現(xiàn)象。熱量的傳遞貫穿冷凍干燥的全過程中。預(yù)凍階段、干燥的第一階段和第二階段以及化霜階段均進(jìn)行著熱量的傳遞；質(zhì)量的傳遞僅在干燥階段進(jìn)行，凍干箱制品中產(chǎn)生的水蒸汽到冷凝器內(nèi)凝華成冰霜的過程，實(shí)際上也是質(zhì)量傳遞的過程，只有發(fā)生了質(zhì)量的傳遞,產(chǎn)品才能獲得干燥。在干燥階段，熱的傳遞是為了促進(jìn)質(zhì)的傳遞，改善熱的傳遞也能改善質(zhì)的傳遞。如果在產(chǎn)品的升華過程中不提供熱量，那么產(chǎn)品由于升華吸收自身的熱量使其自身的溫度下降，升華速率也逐漸下降，直到產(chǎn)品溫度相等于冷凝器的表面溫度，干燥便停止進(jìn)行。這時(shí)從凍結(jié)產(chǎn)品到冷凝器表面的水蒸汽分子數(shù)與從冷凝器表面返回到凍結(jié)產(chǎn)品的水蒸汽分子數(shù)相等，凍干箱與冷凝器之間的水蒸汽壓力等于零，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。如果一個(gè)外界熱量加到凍結(jié)產(chǎn)品上，這個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)就被破壞，凍結(jié)產(chǎn)品的溫度就高于冷凝器表面的溫度，凍干箱和冷凝器之間便產(chǎn)生了水蒸汽壓力差，形成了從凍干箱流向冷凝器的水蒸汽流。由于冷凝器制冷的表面凝華水蒸汽為冰霜，使冷凝器內(nèi)來自凍干箱內(nèi)的水蒸汽不斷地被吸附掉，冷凝器內(nèi)便保持較低的蒸汽壓力；而凍干箱內(nèi)流走的水蒸汽又不斷被產(chǎn)品中升華的水蒸汽得到補(bǔ)充，維持凍干箱內(nèi)較高的水蒸汽壓力。這一過程的不斷進(jìn)行，使產(chǎn)品逐步得到了干燥。升華首先從產(chǎn)品的表面開始，在干燥進(jìn)行了一段時(shí)間之后，在凍結(jié)產(chǎn)品上面形成了一層已干燥的產(chǎn)品，產(chǎn)生了干燥產(chǎn)品與凍結(jié)產(chǎn)品之間的交界面(也稱升華界面)。交界面隨著干燥的進(jìn)行不斷下降，直到升華完畢交界面消失。當(dāng)產(chǎn)生了交界面之后，水分子要穿越這層已干燥的產(chǎn)品才能進(jìn)入空間；水分子跑出交界面之后，進(jìn)入已經(jīng)干燥產(chǎn)品的某一間隙內(nèi)。以后可能還要穿過許多這樣的間隙后，才能從產(chǎn)品的縫隙進(jìn)入空間。也可以經(jīng)過一些轉(zhuǎn)折又回到凍結(jié)產(chǎn)品之中，干燥產(chǎn)品內(nèi)的間隙有時(shí)象迷宮一樣。當(dāng)水分子跑出產(chǎn)品表面以后，它的運(yùn)動(dòng)路徑還很曲折?？赡芘c玻璃瓶壁碰撞、可能與玻璃瓶上橡膠塞碰撞、可能與凍干箱的金屬板壁碰撞、也經(jīng)常發(fā)生水分子之間的相互碰撞，然后進(jìn)入冷凝器內(nèi)。當(dāng)水分子與冷凝器的制冷表面發(fā)生碰撞時(shí)，由于該表面的溫度很低，低溫表面吸收了水分子的能量，這樣水分子便失去了動(dòng)能，使其沒有能量再離開冷凝器的制冷表面，于是水分子被“捕獲”了。大量水分子捕獲后在冷凝器表面形成一層冰霜，這樣冷凝器表面溫度就略有上升，但隨來自于凍干箱內(nèi)的水蒸汽負(fù)荷的逐漸減少，冷凝器冰霜表面溫度就慢慢下降，從而也慢慢降低了系統(tǒng)內(nèi)的水蒸汽壓力，使凍干箱內(nèi)的水蒸汽不斷地流向冷凝器。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，凍干箱內(nèi)不斷對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱以及冷凝器的持久工作，產(chǎn)品逐漸得到了干燥。干燥的速率與凍干箱和冷凝器之間的水蒸汽壓力差成正比，與水蒸汽流動(dòng)的阻力成反比。水蒸汽的壓力差越大，流動(dòng)的阻力越小，則干燥的速率越快。水蒸汽的壓力差取決與冷凝器的有效溫度和產(chǎn)品溫度的溫度差。因此要盡可能地降低冷凝器的有效溫度和最大限度地提高產(chǎn)品的溫度。水蒸汽的流動(dòng)阻力來自以下幾個(gè)方面：⑴產(chǎn)品內(nèi)部的阻力：水分子通過已經(jīng)干燥的產(chǎn)品層的阻力。這個(gè)阻力的大小與干燥物質(zhì)層的結(jié)構(gòu)與產(chǎn)品的種類、成份、濃度、保護(hù)劑等有關(guān)。⑵容器的阻力：容器的阻力主來自瓶口之處。因?yàn)槠靠诘慕孛孑^小，瓶口處可能還有某些物品。例如：帶槽的橡皮塞、紗布等，瓶口截面大，則阻力小。③機(jī)器本身的阻力：主要是凍干箱與冷凝器之間的管道阻力，管道粗、短、直則阻力小。另外阻力還與凍干箱的結(jié)構(gòu)和幾何形狀有關(guān)。加快凍干產(chǎn)品的升華速率辦法如下：①提高凍干箱內(nèi)產(chǎn)品的溫度：能增加凍干箱內(nèi)的水蒸汽壓力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快質(zhì)的傳遞，增加干燥速率。但是提高產(chǎn)品的溫度是有一定限度的，不能使產(chǎn)品溫度超過共熔點(diǎn)的溫度。②降低冷凝器的溫度：也就降低了冷凝器內(nèi)水蒸汽的壓力，也能加速水蒸汽從凍干箱流向冷凝器的速率。同樣能加快質(zhì)的傳遞，提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的溫度需增加投資和運(yùn)行費(fèi)用。減少水蒸汽的流動(dòng)阻力也能加快質(zhì)的傳遞，提高干燥速率。降低水蒸汽流動(dòng)阻力辦法有：①減小產(chǎn)品的分裝厚度和增加凍結(jié)產(chǎn)品的升華面積；②合理的設(shè)計(jì)瓶、塞、減少瓶口阻力；③合理的設(shè)計(jì)凍干機(jī)，減少機(jī)器的管道阻力；④選擇合適的濃度和保護(hù)劑，使干燥產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)疏松多孔，減少干燥層的阻力；⑤試驗(yàn)最優(yōu)的預(yù)凍方法，造成有利于升華的冰晶結(jié)構(gòu)等。這些方法均能促進(jìn)質(zhì)的傳遞，提高干燥速率凍干制劑經(jīng)驗(yàn)談對(duì)于凍干制劑，我在學(xué)習(xí)過程中累積了一些心得。然而篇幅有限，在此僅擇其要義，概而述之。

一、凍干制劑并不難

凍干機(jī)體積碩大，動(dòng)輒充棟盈屋。龐然如斯，總不免讓人產(chǎn)生難以駕馭的錯(cuò)覺。其實(shí)，從凍干機(jī)理來看，凍干機(jī)無非就是一種兩臺(tái)大冰箱加一個(gè)真空泵的結(jié)構(gòu)。其中一個(gè)冰箱首先負(fù)責(zé)把藥品凍成冰塊，然后開動(dòng)真空泵營(yíng)造一種低真空的環(huán)境。在此減壓環(huán)境下，物體的沸點(diǎn)、熔點(diǎn)等熱常數(shù)都相應(yīng)降低，因而，箱內(nèi)的藥品輕微受熱后即能在低溫條件下從固體升華為氣體。這些氣體隨即流向另外一個(gè)大冰箱，被捕捉下來重新凝結(jié)成冰塊。當(dāng)藥品的水分完全抽干以后，便完成了一個(gè)凍干過程。凍干操作中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)當(dāng)數(shù)對(duì)制品共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度的把握。如果能夠在制品溫度上升到共熔點(diǎn)之前把大部分的水分抽去，那么成功也就為期不遠(yuǎn)了。所謂共熔點(diǎn)，就是溶液全部凝結(jié)的溫度。

常用的共晶點(diǎn)測(cè)量?jī)x器主要是基于相變過程中電阻率突變的原理來制作的。但不少品種對(duì)共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度的要求并不需要過于精確，一般來說，我們可以在預(yù)凍階段通過視窗來觀察制品性狀的變化來獲得。當(dāng)制品開始結(jié)冰的時(shí)候，浸入制品中的電熱偶所探測(cè)到的溫度會(huì)突然回升，這是因?yàn)榻Y(jié)冰過程的放熱現(xiàn)象所造成的。這時(shí)候，我們錄得的溫度就大致接近于共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度。在共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）之前抽去90%以上的水分的過程在專業(yè)術(shù)語(yǔ)上稱為一次干燥期。判斷一次干燥結(jié)束的時(shí)間也是比較重要的。過早或過晚判斷，都會(huì)造成凍干品質(zhì)的降低或能量和時(shí)間的消耗。最直觀的方法，是根據(jù)制品的形狀來判斷。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象隨著洪水退去，墻面的水線不斷下降一樣，我們可以觀測(cè)到制品上面也有一條水線不斷下降，直至消失。水線消失，也就意味著一次干燥即將結(jié)束了。第二種方法，可以根據(jù)箱內(nèi)壓力的變化趨勢(shì)來加以判斷，當(dāng)大部分被抽去以后，箱內(nèi)的壓力將不斷下降，直至呈現(xiàn)線形。第三種方法，可以根據(jù)制品溫度的變化來判斷。當(dāng)大部分被抽去以后，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，制品的溫度與擱板的溫度會(huì)越來越接近。

為了縮短干燥時(shí)間，除了可在預(yù)凍階段的晶形做文章以外，還可以在升華階段適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在一定范圍內(nèi)波動(dòng)（一般不宜超過30Pa）。這種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導(dǎo)來主打，還增強(qiáng)了熱對(duì)流的方式，加快了水分解析的速度，每每奏效。二、預(yù)凍速率我相信這樣一種說法，即預(yù)凍過程在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。通常介紹凍干理論的書籍都會(huì)提到，降溫速率越大，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較小的細(xì)晶。因而冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低，但干后復(fù)水性好；相反，慢速凍結(jié)容易形成大顆粒的冰晶，冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，有利于提高干燥速率，但干后復(fù)水性差。這樣說當(dāng)然沒有錯(cuò)，可是不要忘記，這種理論是在受熱均勻的前提下得出來的，然而我們廠里的凍干機(jī)所提供的凍干條件卻沒有這么理想，所謂快凍慢凍，可不是導(dǎo)熱油降溫快慢一句話可以了得的。相對(duì)而言，我還是比較贊成醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)論壇戰(zhàn)友tinybayonet的提法。他把快凍慢凍分為以下幾類：1、板溫降得較快，且板溫比品溫低很多，則制品底部先凍結(jié)產(chǎn)生結(jié)晶，但上部液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結(jié)晶，結(jié)晶會(huì)緩慢生長(zhǎng)，就得到了慢凍的效果。2、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過冷，當(dāng)能量積累足夠時(shí)，瞬間全部結(jié)晶，得到了快凍的效果。3、板溫降得很慢，并在低于共熔點(diǎn)的適宜溫度保持（或緩慢降溫），則制品形成較小的過冷度，液體中先出現(xiàn)少量結(jié)晶，繼續(xù)降溫結(jié)晶生長(zhǎng)，得到大結(jié)晶，這即是真正的慢凍。4、制品浸入超低溫環(huán)境（如液氮），整體瞬間結(jié)晶，形成極細(xì)小的晶體（或處于無定形態(tài)），這即是真正的快凍。對(duì)于tinybayonet提到的這幾種現(xiàn)象，我都在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)過，因此，我還是比較贊成這種劃分方法的。更何況，企業(yè)大多數(shù)情況下還是采用瓶?jī)龅膬龈煞椒ǖ?，瓶?jī)龅氖軣岵痪鶆颥F(xiàn)象就更明顯了。根據(jù)對(duì)瓶裝制品擱板預(yù)凍過程的研究，樣品初溫越高，料液上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長(zhǎng)速度越慢。溶液若慢速降溫，則形成冰晶比較粗大，冰界面由下向上推進(jìn)的速度慢，溶液中溶質(zhì)遷移時(shí)間充足，溶液表面凍結(jié)層溶質(zhì)積聚也就多。因而導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié)構(gòu)疏松。同時(shí)，在不同的預(yù)凍溫度下凍結(jié)的樣品，干燥后支架孔徑處有明顯差異。預(yù)凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小。這種分層現(xiàn)象，在骨架差的制品上體現(xiàn)得最為明顯，或者底部萎縮，或者中間斷層，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼，不一而足。為了解決瓶?jī)龇謱拥默F(xiàn)象，在實(shí)踐中，有人提倡使用三步法，即將樣品從室溫先冷卻至樣品的初始凍結(jié)溫度（冰點(diǎn)）；停止降溫過程，使樣品內(nèi)溫度自動(dòng)平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后再迅速降溫，由于此時(shí)樣品整體溫度離結(jié)晶溫度較近，且樣品在凍結(jié)過程中，樣品溫度下降較慢，故樣品在凍結(jié)過程中溫度梯度會(huì)相對(duì)較小，冰晶生長(zhǎng)速度必相對(duì)較快。如此，便提高了預(yù)凍速率，解決了溶質(zhì)聚集在上層的問題。不過，并不是所有的品種使用了三步法后都能取得明顯效果的。三、溶媒結(jié)晶品和凍干品的優(yōu)劣商務(wù)部有位同事曾經(jīng)問我，溶媒結(jié)晶品和凍干品，孰優(yōu)孰劣？我當(dāng)時(shí)都不知道如何回答。在我看來，很難一言以蔽之。理論上，凍干品中的活性成分以結(jié)晶態(tài)或無定形態(tài)（非晶態(tài)）的形式存在。一般對(duì)于抗生素來講，以晶態(tài)存在時(shí)，具有更高的穩(wěn)定性。在儲(chǔ)存過程中，無定形態(tài)總有向晶態(tài)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)。因此，我只能說在許多情況下溶媒結(jié)晶的抗生素類穩(wěn)定性可能要好一些。不過，這種差別有時(shí)候不是特別大，而且溶媒結(jié)晶品的價(jià)格可能數(shù)倍凍干品，兩相權(quán)衡，有些人還是會(huì)選擇凍干品的。只是，我有一點(diǎn)困惑。理論上，晶態(tài)結(jié)構(gòu)的溶解性要比無定形態(tài)差，可是有人研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于某些抗生素藥物，溶媒結(jié)晶品的溶解性優(yōu)于凍干品。關(guān)于這種現(xiàn)象，我一時(shí)間找不到理論支持，甚為困惑。至于生物類制品就不一定歡迎結(jié)晶態(tài)了，因?yàn)閮鼋Y(jié)過程中冰晶的生長(zhǎng)會(huì)對(duì)組織和結(jié)構(gòu)造成損壞。順便提一下，非晶態(tài)材料主要有金屬、無機(jī)物和有機(jī)物三類。玻璃態(tài)原來專指硅酸鹽類的無定形態(tài)，可是后來泛而用之，所有的無定形態(tài)（非晶態(tài)）也稱為玻璃態(tài)了。四、關(guān)于澄清度和可見異物有位第四軍醫(yī)大的網(wǎng)友包老師，很喜歡跟人切磋凍干問題。他認(rèn)為，渾濁、乳光或可見異物的出現(xiàn)與不溶性微粒的大小有關(guān)。小于10nm的微粒才是清澈透明的；當(dāng)微粒大于100nm時(shí)，微粒出現(xiàn)在溶液中,可以引起渾濁；在10-100nm范圍內(nèi)，產(chǎn)生光散射，就可以觀察到乳光、渾濁；微粒再大一些，就有沉淀和結(jié)晶析出了，這就是微米級(jí)的了。我不知道他這種說法出處在哪，可是根據(jù)我自己的體會(huì)，我是贊成的。至于形成微粒的原因，林林總總。1、配料工藝。

如配料的水溫、加料的順序、活性炭的吸附時(shí)間和溫度、料液放置時(shí)間等。

2、物料穩(wěn)定性

有的原料存在多晶型，不同晶型的穩(wěn)定性是不一樣的；有的原料對(duì)溫度敏感；有的原料對(duì)pH敏感；有的原料對(duì)氧化敏感等。不穩(wěn)定性物質(zhì)的分解物很可能就是異物的來源。

3、料液性質(zhì)

料液的濃度是個(gè)很重要的因素，這個(gè)恐怕不需要強(qiáng)調(diào)了。此外，對(duì)于料液的pH穩(wěn)定性也要給予足夠的重視。比如，使用緩沖對(duì)時(shí)，分析課本上的三大原則要謹(jǐn)記：pka盡量接近于pH，盡量使緩沖比接近于1，濃度適當(dāng)?shù)卮蟆?/p>

4、輔料性質(zhì)（如揮發(fā)性等）

最明顯的就是鹽酸、碳酸氫鈉等例子。

5、預(yù)凍

關(guān)于快凍、慢凍等老生常談的話題不提也罷，倒是反復(fù)預(yù)凍有點(diǎn)意思。反復(fù)預(yù)凍可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性，提高干燥效率和制品均勻性，強(qiáng)化結(jié)晶，使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水的結(jié)晶率提高。大家可以在實(shí)踐中揣摩一下它的妙處。

6、升華

升華速度和溫度對(duì)澄清度會(huì)有影響，我了解到的情況主要有以下兩點(diǎn)。

第一，主要是一次升華期。如果率先干燥的上層物料溫度上升得過快，達(dá)到崩解溫度時(shí)，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn)脫落，會(huì)封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進(jìn)行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)水性、穩(wěn)定性和澄清度同時(shí)變差。

第二，主要是二次升華期。小晶體由于具有很高的表面能，在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，尤其是快速冷卻過程中形成的小冰晶，在加熱時(shí)有可能會(huì)發(fā)生再結(jié)晶，小冰晶之間相互結(jié)合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達(dá)到最小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復(fù)水性差。因此，過高溫度或過長(zhǎng)時(shí)間地升華或保溫，有時(shí)候會(huì)對(duì)某些品種不利，最明顯的例子就是澄清度不合格。

7、制品成型性、殘留水

有的品種，不怕空氣，就是怕溫度或水分。一旦獲得了水和溫度，變化就很迅速了。

8、真空、充氮

有沒有抽真空，有沒有充氮，能否將制品與氧氣徹底隔離起來，避免緩慢氧化，有時(shí)候顯得格外重要的。

9、內(nèi)包材。

最常見的例子就是膠塞。膠塞不僅可能吸附主藥，還可能含有許多助劑，比如硫化劑。丁基橡膠藥用瓶塞的生產(chǎn)過程中少不了硫化。在其硫化過程中，不同的硫化體系，其生成的交聯(lián)鍵型和可遷移物質(zhì)不同，這樣膠塞在儲(chǔ)存、高溫消毒、藥品封裝中，低聚物的遷移性分子鍵聯(lián)的穩(wěn)定性均不同，從而影響藥物的相容性。此外，在瓶塞的生產(chǎn)、加工，包裝、儲(chǔ)運(yùn)等過程中，均不可避免地會(huì)發(fā)生瓶塞與設(shè)備之間，瓶塞與瓶塞之間摩擦，這些摩擦不可避免地產(chǎn)生了微粒。因此，作為制劑企業(yè)，如何避免膠塞清洗過程中的過多摩擦，也是車間技術(shù)人員需要注意的地方。還有瓶塞的透氣性，透水性易造成對(duì)水份敏感的制劑吸潮變質(zhì)。作為制劑廠，我們至少要保證清洗以后的膠塞能得到良好的烘干。

10、結(jié)晶原理

無論是小水針還是凍干品，都經(jīng)常聽見誰在求助某某品種出現(xiàn)澄清度或可見異物不合格。我猜想，有一部分原因可能與結(jié)晶有關(guān)。一般來說，濃度較高的料液中的可溶性粒子都具有成為結(jié)晶理論中的核前締結(jié)物的可能，當(dāng)具備一定的形成結(jié)晶的條件時(shí)，這些核前締結(jié)物就會(huì)不斷合并，形成晶核。晶核一旦產(chǎn)生，晶體就生長(zhǎng)起來了。結(jié)晶原理告訴我們，無論是晶體生長(zhǎng)線速率，或是晶體生長(zhǎng)的質(zhì)量速率，都取決于溶液的過飽和度或熔體的過冷度，取決于溫度、壓力、液相的攪拌強(qiáng)度及特性、雜質(zhì)的存在等。

（1）攪拌能促進(jìn)擴(kuò)散加速晶體生長(zhǎng)，但同時(shí)也能加速晶核的形成。

（2）溫度升高有利于擴(kuò)散，也有利于表面化學(xué)反應(yīng)速度提高，因而使結(jié)晶速度增快。

（3）過飽和度增高一般會(huì)使結(jié)晶速度增大，但同時(shí)引起黏度增加，結(jié)晶速度受阻。

（4）至于雜質(zhì)，其作用機(jī)理則是比較復(fù)雜的。下面重點(diǎn)闡述：無機(jī)的和有機(jī)的可溶性雜質(zhì)，可以對(duì)過飽和度、新相晶核形成以及晶體生長(zhǎng)產(chǎn)生很大的影響。這些作用的機(jī)理也許是不同的，它既取決于雜質(zhì)和結(jié)晶物質(zhì)的性質(zhì)，也取決于結(jié)晶的條件。當(dāng)雜質(zhì)存在時(shí)，物質(zhì)的溶解度可能發(fā)生變化，因而最終導(dǎo)致溶液的過飽和度發(fā)生變化。溶解度變化的原因可能不同，既可能是出現(xiàn)鹽析效應(yīng)，溶液的離子力作用，也可能出現(xiàn)化學(xué)相互作用。雜質(zhì)也可能與所生成的新相晶粒直接作用?？赡苁请s質(zhì)粒子直接參與核前締合物的長(zhǎng)大過程，也可能吸附于結(jié)晶中心的表面上。同時(shí)，成核的速度可能因此而減慢，也可能加快。雜質(zhì)還可能導(dǎo)致結(jié)晶物質(zhì)的晶形的變化，具體地說，導(dǎo)致晶面大小比例的變化。舉例來說，從不含雜質(zhì)的氯化銨溶液中結(jié)晶得到的是數(shù)枝狀晶體，但是在含有雜質(zhì)的氯化銨溶液中，樹枝狀的晶體分解為單獨(dú)的箭形和十字形的連生體，甚至漸變?yōu)楹扇~形、玫瑰花瓣形晶體，至于最終變成哪種形狀的晶體，取決于雜質(zhì)的濃度。晶面形狀開始發(fā)生變化時(shí)的雜質(zhì)濃度，稱為限界濃度。（注意：晶形不同于晶體型，晶形的變化是指晶面大小比例的變化，晶面大小比例的變化無論如何也不會(huì)影響晶格結(jié)構(gòu)，也就是晶型，無論晶面形狀發(fā)生什么變化，晶格結(jié)構(gòu)都是一樣的。）醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)論壇戰(zhàn)友“我的每一分鐘都在思考”曾舉了個(gè)肌苷口服液和肌苷注射液的例子，在此例中，盡管使用的肌苷原料都是藥典標(biāo)準(zhǔn)，在配置過程中，加碳前仍舊能觀察到溶液呈明顯的乳光，但是，加碳吸附、過濾后溶液就變的澄清了。這是個(gè)最明顯的例子，尚且可以通過濾膜除去，換成其他品種就沒那么容易察覺了，常常令人感到難以理解，這就要靠技術(shù)人員根據(jù)不同品種、不同生產(chǎn)條件去積極探索了。凍干制劑經(jīng)驗(yàn)總結(jié)1、文獻(xiàn)資料查閱。包括：其它劑型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)專利；歐洲藥典及美國(guó)藥典；期刊雜志中關(guān)于化學(xué)穩(wěn)定性、水溶性等基礎(chǔ)研究報(bào)道等等。2、參照該主藥的其它劑型，確定凍干制劑的pH值。1）如pH值在3~10之間，且允許波動(dòng)2個(gè)以上的pH值，例如pH值為3~5，并且，原料的pH值能穩(wěn)定地在限定的pH值范圍內(nèi)，可以不調(diào)節(jié)pH值；例如曲克蘆丁。2）但如果允許波動(dòng)的范圍小于2個(gè)pH值，則要考慮通過緩沖溶液來控制，常用的緩沖對(duì)參照有關(guān)工具書；例如：鹽酸納洛酮。3）如果缺乏相關(guān)資料，得做不同pH值溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)及pH值對(duì)主藥在水中的溶解度影響試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定pH值。例如黃芩苷葡甲胺。3、考察主藥在水中的溶解度。主要考察主藥凍干劑規(guī)格量能否在1~2ml水中很好的溶解；可以考慮通過對(duì)pH值的調(diào)節(jié)，在保證穩(wěn)定性前提下，提高其在水中的溶解度。例如：泮托拉唑（pH值為12）。4、初步穩(wěn)定性試驗(yàn)，影響因素包括：pH值、溫度、抗氧劑、EDTA-2Na、通氮?dú)饣蚨趸嫉取Ｗ詈猛ㄟ^正交試驗(yàn)完成。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定凍干劑的各因素值。5、測(cè)定共晶點(diǎn)。包括不加輔料、加不同輔料及不同用量輔料等。6、輔料的選擇。包括不同的輔料及不同用量的輔料。選擇指標(biāo)：成型性及復(fù)水性。7、除菌除熱原條件篩選。因素包括：活性碳用量、溫度、時(shí)間等。8、考察輔料對(duì)含量測(cè)定的影響。支撐劑、緩沖劑、抗氧劑等輔料是否影響主藥的含量測(cè)定及相關(guān)物質(zhì)的限度檢查。9、中試設(shè)計(jì)。中試條件與小試不完全一樣，充分考慮各步驟的可操作性，確定中試工藝。中試注意事項(xiàng)：1）投料。為確保含量符合要求，常規(guī)是按105%投料；2）配液完成，在灌裝前，最好取樣檢測(cè)中間體溶液，重點(diǎn)是pH值、含量、澄明度；如果結(jié)果不符合要求，pH值可以直接調(diào)節(jié)，澄明度可以考慮多過濾一次，至于含量，如果低于90%或者高于110%，按操作失敗處理，必須仔細(xì)查找原因；3）灌裝時(shí)，考慮到流動(dòng)性的差異，實(shí)際裝樣量必須測(cè)定，不能以標(biāo)示為準(zhǔn)。例如，調(diào)節(jié)移液槍標(biāo)示為2.0ml，移取400mg/ml的曲克蘆丁溶液，實(shí)際轉(zhuǎn)移量只有約1.8ml。10、個(gè)案分析一）、鹽酸納洛酮問題一：鹽酸納洛酮損失約70%可能原因：1）水溶液中的熱穩(wěn)定性很差，在配液的過程中大量損失；2）活性炭高度吸附。探索：針對(duì)兩條可能原因，分別做了熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)及活性炭吸附試驗(yàn)，結(jié)果：鹽酸納洛酮的熱穩(wěn)定性較好，排除第一條原因；0.06%量的活性炭能吸附約70%的鹽酸納洛酮。解決方案：重新設(shè)計(jì)工藝，在配液及除熱原時(shí)，先用活性炭處理其它輔料，過濾后再加入主藥（鹽酸納洛酮）問題二：在整個(gè)生產(chǎn)操作過程中，鹽酸納洛酮的凍干品，保持較好的形狀，但最后，半真空壓塞時(shí)，整個(gè)凍干品皺縮?？赡茉颍?）凍干品含水量較高，引起皺縮；2）pH緩沖劑影響成型3）主藥對(duì)成型的影響（這一條應(yīng)該是首先考慮的因素，在實(shí)驗(yàn)室小試時(shí)，得出結(jié)論：在不加入任何輔料的情況下，支持劑甘露醇的用量在20mg/支以上，能保證具有較好的成型性，甘露醇的用量低于20mg/支，不能較好成型或不能成型）探索：檢測(cè)凍干品的水份含量為1.68%，符合凍干劑對(duì)水份含量的要求（不大于5%），初步認(rèn)為，完全因?yàn)樗荻鸢櫩s的可能性較小；配得緩沖液一份（0.2M磷酸氫二鈉：0.2M檸檬酸6：14），分別將其用去離子水稀釋10、15、50、100倍，測(cè)其pH值，分別為3.50、3.46、3.47、3.50、3.62；初步認(rèn)為，該緩沖液稀釋50倍時(shí)，能保持較好的緩沖能力。配得不同濃度的緩沖液，配液凍干，考察外觀，各緩沖液的濃度如下：1號(hào)不能成型，2至5號(hào)都能較好成型，繼續(xù)留樣考察，解決方案：調(diào)整緩沖劑的濃度，從稀釋10倍到稀釋50倍；二）曲克蘆丁問題1：裝量不準(zhǔn)。注射用曲克蘆丁確定的規(guī)格為（標(biāo)示量）400mg/2ml，用移液槍移取配制的曲克蘆丁溶液，2.10ml（105%）灌裝，連續(xù)凍干幾批，發(fā)現(xiàn)裝量每次大約是標(biāo)示量的90%，要想保證送檢合格，是肯定不行的，問題出在哪？分析解決：用移液槍移取400mg/ml曲克蘆丁溶液2.10ml，注入西林瓶中，然后用1ml注射器（或進(jìn)樣器）小心地將西林瓶中的溶液回吸，發(fā)現(xiàn)溶液量低于2.0ml！這可能是溶液濃度高，粘度大造成移取不準(zhǔn)。調(diào)節(jié)移液槍，使移取量用1ml注射器回吸測(cè)量為2ml時(shí)為宜。大生產(chǎn)中采用同樣的方法，連續(xù)生產(chǎn)了幾批，平均裝量為101%左右，非常理想。問題2：熱原檢查不合格。連續(xù)幾批小試（潔凈工作臺(tái)操作）及中試（GMP車間生產(chǎn)），產(chǎn)品檢驗(yàn)，標(biāo)示量、澄明度、無菌等均合格，唯獨(dú)熱原不合格。分析解決：由于以前在潔凈工作臺(tái)操作都能保證熱原合格，這次出現(xiàn)問題，開始懷疑工作臺(tái)的過濾裝置是否需要清潔（已經(jīng)有1年多未換新了），后來轉(zhuǎn)至車間生產(chǎn)，沒想到又是熱原不合格！經(jīng)冷靜思考，決定從源頭查找，打電話詢問原料供貨廠家，答復(fù)是由于最近生產(chǎn)的貨均發(fā)出去了，所以給發(fā)了一件較早批號(hào)的貨，（原料檢驗(yàn)沒有無菌、熱原項(xiàng)目，也就是說這批原料也是合格品）。重新購(gòu)買了一批原料，最近批號(hào)，并特別強(qiáng)調(diào)在無菌車間分裝，一切OK。樓主的納洛酮以甘露醇為支架劑，由于本品的規(guī)格很小，作為支架劑的濃度應(yīng)該至少在3%左右才好，低于2%凍不成形很正常。規(guī)格小，而且主藥自身的溶解度很不錯(cuò)，從一開始就應(yīng)該考慮濃配法進(jìn)行活性炭吸附。本品原料自身的pH在6-7之間，以甘露醇為支架劑的確無法將pH控制在3-4之間，但樓主好像沒有考慮使用其它支架劑而是直接以緩沖鹽來控制，凍干品中加入緩沖鹽通常都會(huì)造成共熔點(diǎn)下降而使凍干難度增大，很多廠家的預(yù)凍溫度都難以達(dá)到-40度，共熔點(diǎn)的下降有時(shí)會(huì)對(duì)生產(chǎn)帶來較大的麻煩。只要支架劑選擇合適，凍干時(shí)以稀鹽酸作為pH調(diào)節(jié)劑還是可以起到良好效果的，凍干之后也不會(huì)發(fā)生pH升高現(xiàn)象。另外，樓主篩選處方時(shí)好像把所有的注意力都集中在工藝方面了，對(duì)于處方?jīng)]有做過太多的考察，本人多次試驗(yàn)證明，鹽酸納洛酮和甘露醇一起凍干后，其產(chǎn)品在高溫下不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)會(huì)顯著增加，而與其他支架劑一起凍干后就不會(huì)出現(xiàn)同樣的情況，因此我認(rèn)為甘露醇作為支架劑是不合適的。阿奇霉素凍干粉針劑試制的實(shí)用工藝本品系采用阿奇霉素?zé)o菌凍干粉針劑，按干品計(jì)算每mg效價(jià)必須>600阿奇霉素。其操作過程為：?jiǎn)挝辉稀Q量—配劑—除菌過濾—灌裝—半加塞—冷凍干燥—軋蓋—燈檢—貼簽—入半成品庫(kù)—待檢合格—外包裝—成品—入庫(kù)。本產(chǎn)品從西林瓶的清洗、滅菌到灌裝，都在聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線上進(jìn)行，只是配劑在局部百級(jí)的潔凈室中進(jìn)行，膠塞和鋁塑蓋的消毒在雙扉滅菌柜中進(jìn)行，使用時(shí)在萬級(jí)潔凈區(qū)的局部百級(jí)環(huán)境中進(jìn)行操作。灌裝后進(jìn)行半加塞，裝滿一托盤后立即加套圈送入干燥箱凍干，待凍干結(jié)束后壓塞、出柜送入軋蓋、燈檢、貼簽。我們將試制的三批產(chǎn)品按藥典進(jìn)行全面檢測(cè)，完全符合藥典要求并作為GMP產(chǎn)品認(rèn)證產(chǎn)品上報(bào)。還作為國(guó)家認(rèn)證小組對(duì)凍干生產(chǎn)線通過GMP認(rèn)證的驗(yàn)收依據(jù)。試制工藝過程如下：1．在配制好的阿奇霉素粉針劑溶液要除菌過濾時(shí)，取消了常規(guī)的粗濾、精濾幾道復(fù)雜工藝，而幾種不同的孔徑的濾膜重疊在一起，全過程一次完成，達(dá)到了除菌效果，比分幾次過濾造成損失要少得多，且藥液澄清透明無毛點(diǎn)，符合GMP要求。其具體的方法是：使用一只容量2000ml的筒式除菌過濾器，在濾器底部支撐板上先放一層綢布后，將ф0.2μm濾膜放在綢布上，再放一張綢布和ф0.45μm濾膜，把微孔濾膜孔徑最大的放在最上面，在其上再放一層綢布，以免加藥液時(shí)沖破濾膜，全部裝好再蒸汽滅菌（>121℃，30分鐘），使用前加滅過菌的純水沖洗濾膜和連接收液管內(nèi)壁，然后再作發(fā)泡試驗(yàn)，確定濾膜無破裂后，就可正式過濾藥液，過濾速度可調(diào)節(jié)進(jìn)氣壓力，由于容器裝量有限，若藥液量大，第一次濾完可繼續(xù)加藥液，繼續(xù)除菌過濾，（2000ml筒式過濾器可一次除菌15000ml至20000ml藥液或其它溶液），若扁型濾器也可采用同樣方法只是附加一個(gè)貯液桶，通過實(shí)驗(yàn)確定最大過濾量后，可一次完成除菌。若要加活性炭進(jìn)行吸附少量變性變質(zhì)和色素的產(chǎn)品，最好以紙漿布氏漏斗粗濾去碳后，再以上述方法除菌。2．使用不銹鋼限位器。產(chǎn)品凍干后，在干燥箱內(nèi)進(jìn)行真空壓塞封口時(shí)，為了不受產(chǎn)品的數(shù)量限制，各層擱板上可放置不銹鋼限位器，使不同規(guī)格的產(chǎn)品都可同樣進(jìn)行壓塞封口，保證產(chǎn)品小瓶不被壓壞。具體方法：先用游標(biāo)尺測(cè)量好瓶子高度，再加上膠塞在瓶口上的1/2厚度就是不銹鋼限位器的高度，如瓶子高度42mm膠塞在瓶口上高2mm，不銹鋼限位器高度為43mm，凍干前就將以消毒的限位器放在擱板四個(gè)角，中央再放一個(gè)，這樣就能保證壓力的均勻，不受制品瓶子數(shù)量的限制。若同一產(chǎn)品使用幾種不同規(guī)格的容器時(shí)，只要求每層擱板四個(gè)角上放置與容器相適應(yīng)的限位器就能做到一次壓塞封口，確保每種規(guī)格產(chǎn)品質(zhì)量，需要考慮兩個(gè)問題：①全箱產(chǎn)品濃度一致；②藥液在容器內(nèi)的高度做到一致，就能確保產(chǎn)品殘余水分符合規(guī)定的指標(biāo)。3．在容器小，凍干產(chǎn)品裝量多的情況下，再無法用雙倍水樣法和真空壓力回升法來確定凍干何時(shí)結(jié)束時(shí)，可采用注射用水與產(chǎn)品一起凍干，根據(jù)注射用水升華完畢就可確定產(chǎn)品凍干的結(jié)束時(shí)間。具體方法是：若凍干一種從未接觸過的產(chǎn)品用7ml的西林瓶?jī)龈?ml的藥液時(shí)，就可先取3只空瓶，先加注射水2ml進(jìn)行凍結(jié)后再往每瓶中加4ml的藥液放置在觀察窗口邊，若瓶底的冰升華完畢，就可結(jié)束凍干壓塞，封口，其殘余水分低于3%以下。原理是產(chǎn)品升華比注射水升華過程所受的阻力大，但此時(shí)冰升華的水氣分子還必須通過藥品的干燥層，當(dāng)增加的2ml冰升華完，比單純5ml藥液升華后的含水量要更低一些。4．在凍干過程中利用凍干機(jī)自身系統(tǒng)調(diào)節(jié)真空度，并控制在8-13Pa，而大部分時(shí)間真空泵不運(yùn)轉(zhuǎn)，全程時(shí)間可縮短6-8小時(shí)。在凍干最初階段，真空泵一般停止30分鐘起動(dòng)一次，每次運(yùn)轉(zhuǎn)5-7分鐘，但凍干后期真空泵每隔2-3小時(shí)才運(yùn)轉(zhuǎn)一次，時(shí)間約5分鐘，節(jié)約了能源（水電）和機(jī)器的磨損，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，降低了成本。5．當(dāng)某些產(chǎn)品溶液凍結(jié)后，由于蒸發(fā)面積大，瓶口小，無法使用半加塞凍干時(shí)，只好直接敞開瓶口凍干，待凍干結(jié)束后取出產(chǎn)品瓶，用手工無菌操作將丁基膠塞蓋在瓶口上，任其自然擺放，再送入能自動(dòng)壓塞的凍干機(jī)干箱內(nèi)抽真空2小時(shí)，真空度控制在40Pa左右時(shí)，再進(jìn)行自動(dòng)壓塞封口，出箱后經(jīng)高頻火花真空檢測(cè)儀，逐瓶檢測(cè)，其真空率高達(dá)99.5％左右。例如：給＊＊＊公司加工凍干產(chǎn)品，用直徑42mm高73mm瓶口內(nèi)徑12mm瓶子規(guī)格50ml，實(shí)際裝量20ml，血漿在容器內(nèi)的高度21mm。顯然再用12mm直徑的半加塞會(huì)延長(zhǎng)升華時(shí)間，只好敞開瓶口凍干1300瓶血漿，待凍干結(jié)束后，將全部產(chǎn)品取出，用攝子夾上已消毒干燥好完整的丁基膠塞；逐瓶蓋上重新整盤放入干箱擱板上，關(guān)上箱門，抽真空2小時(shí)，控制真空度在20-40Pa進(jìn)行箱內(nèi)自動(dòng)壓塞，取出用高頻火花真空檢測(cè)儀逐瓶檢測(cè)，結(jié)果只有3瓶無真空，只占0.023％。另外加工＊＊＊產(chǎn)品，用7ml規(guī)格西林瓶，每瓶灌裝5ml敞口凍干，共凍干1525瓶。凍干結(jié)束后取出；采用上述同樣方法，出箱后經(jīng)檢測(cè)有8瓶無真空，占總量的0.525％。6．在凍干箱對(duì)產(chǎn)品預(yù)凍時(shí)，由于產(chǎn)品共熔點(diǎn)溫度低，凍干箱冷卻溫度達(dá)不到要求溫度時(shí)，可利用產(chǎn)品在真空升華時(shí)的吸熱，降低產(chǎn)品自身溫度，使其凍結(jié)更堅(jiān)實(shí)，不致因凍結(jié)不徹底，使產(chǎn)品加熱升華時(shí)起泡，溢出瓶口造成凍干無法繼續(xù)進(jìn)行并且造成重大損失。例如：我們?cè)趦龈桑a(chǎn)品時(shí)，該產(chǎn)品共熔點(diǎn)溫度-45℃——-50℃，但設(shè)備擱板只能降溫至-38℃—-39℃，加熱就冒泡，我們就只好抽空2小時(shí)，產(chǎn)品溫度降至-45℃，從而解決了該產(chǎn)品的凍干難題。最近我們給＊＊＊加工一種凍干產(chǎn)品，要求產(chǎn)品溫度低于-40℃，但由于當(dāng)時(shí)室溫高達(dá)40℃，冷凍機(jī)冷凝器水溫28—30℃，當(dāng)兩臺(tái)制冷機(jī)使冷阱降溫到-43℃時(shí)，開始抽真空，突然冷阱泄漏使大量空氣進(jìn)入冷阱，其溫度回升到產(chǎn)品自身吸熱降溫統(tǒng)計(jì)表時(shí)間制品溫度（℃）凍干箱/冷阱溫度（℃）真空度pa1234擱板℃冷阱℃凍干箱冷阱17:00-37.2-38.2-36.8-35.2-40.7-40.223.623.218:00-34.1-36.3-33.7-32.5-29.3-28.223223218:41-34.1-36.3-33.7-32.5-28.3-28.2232.6232.619:44-40.2-41.1-40.7-39.6-45-64.97.40東富龍冷凍干燥技術(shù)介紹凍結(jié)真空干燥（以下簡(jiǎn)稱凍干）是一個(gè)穩(wěn)定化的物質(zhì)干燥過程。是將含水的物質(zhì)，先凍結(jié)成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)直接升華變成氣態(tài)排除，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。溶液狀態(tài)的產(chǎn)品經(jīng)冷凍處理后，先后經(jīng)過升華和解吸作用，使產(chǎn)品中的溶劑減少到一定程度，從而阻止微生物的生成或溶質(zhì)與溶劑間的化學(xué)反應(yīng)，使產(chǎn)品得以長(zhǎng)時(shí)間保存并保持原有的性質(zhì)。

真空冷凍干燥法是液態(tài)→固態(tài)→氣態(tài)的過程。在凍干過程中，溶質(zhì)顆粒之間的“液態(tài)橋”已被凍成“固態(tài)橋”，兩顆粒間的相對(duì)位置已經(jīng)被固定下來，并且兩顆粒之間不存在氣液界面的表面張力。隨著溶劑的不斷升華，“固橋”不斷減少，但兩顆粒之間的相對(duì)位置已不再發(fā)生變化，直至“固態(tài)橋”完全消失。水和溶液的性質(zhì)水有三態(tài)，固態(tài)、液態(tài)、氣態(tài)。三種狀態(tài)可以相互轉(zhuǎn)化。對(duì)應(yīng)0℃、610Pa以下所有過程，只要符合一定的條件都可成為升華過程。物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)。物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。如圖所示，水(H2O）的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時(shí)其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線、升華線。此三條曲線將圖面分成I、II、III三個(gè)區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點(diǎn)K，其溫度為374℃，稱為臨界點(diǎn)。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃溶液的冷凍干燥過程凍干溶液一般都是配置成含固體物質(zhì)4%-25%的稀溶液。溶液里水的組成：

1、大部分水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水。

2、少部分是吸附于固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基因團(tuán)上的結(jié)合水。

3、固定于生物體和細(xì)胞中的水，大部分也是可以凍結(jié)和升華的自由水。也含有一些不能凍結(jié)、很難去除的結(jié)合水。

凍干的目的就是在低溫、真空環(huán)境中除去物質(zhì)中的自由水和一部分吸附于固體晶格間隙中的吸附水。凍干過程分為以下幾個(gè)步驟：

預(yù)凍結(jié)：預(yù)凍是將溶液中的自由水固化，賦予干后產(chǎn)品與干燥前有相同的形態(tài)，防止抽空干燥時(shí)起泡、濃縮、收縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不可逆變化發(fā)生。

溶液在凍結(jié)過程中，需過冷到冰點(diǎn)以下，其內(nèi)產(chǎn)生晶核以后，自由水才開始以純冰的形式結(jié)晶，同時(shí)放出結(jié)晶熱，使其溫度上升到冰點(diǎn)，隨著晶體的生長(zhǎng)，溶液濃度增加，當(dāng)濃度到達(dá)共晶濃度，溫度下降到共晶點(diǎn)以下時(shí)，溶液就全部?jī)鼋Y(jié)。

冷卻速度愈快，過冷溫度越低，所形成的晶核數(shù)量越多，晶體來不及生長(zhǎng)就被凍結(jié)，形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒也細(xì)。冷卻速度慢，形成的晶粒數(shù)量越少，晶粒也粗大。凍干制品升華前，必須凍結(jié)到一定的溫度，這個(gè)溫度應(yīng)設(shè)在制品的共熔點(diǎn)以下10至20℃左右，如不經(jīng)過預(yù)凍直接抽真空，當(dāng)壓力降到一定程度時(shí)，液體就會(huì)被抽去。這種情況也叫蒸發(fā)，這種蒸汽叫做不飽和蒸汽，如果制品凍結(jié)不實(shí)而抽真空，液體中的氣體迅速逸出而引起“沸騰”的現(xiàn)象。制品如在“沸騰”中凍結(jié)，有部分可能逸出瓶外，引起藥物損失或使制品表面凹凸不平。由此可見，共熔點(diǎn)的溫度是保證產(chǎn)品正常干燥的最安全的溫度，只能比它低，不能高于共溶點(diǎn)溫度。

升華干燥（一次干燥）

將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于一閉的真空容器中加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干燥是從外表面開始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留的空隙變成爾后升華水蒸氣的逸出通道。升華所需的熱量由以下幾種途徑得到：固體的傳導(dǎo)，輻射，氣體的對(duì)流。

產(chǎn)品升華時(shí)受以下幾個(gè)溫度限制：

產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點(diǎn)的溫度。產(chǎn)品干燥部分的溫度要低于其崩解溫度或容許的最高溫度（不燒焦或性變）。最高擱板溫度。

解析干燥（二次干燥）

第一階段干燥是將水以冰晶的形式除去，因此其溫度和壓力都必須控制在產(chǎn)品共溶點(diǎn)以下，才不使冰晶溶化。對(duì)于吸附水，由于其吸附能量高，如果不提供足夠的能量，水就不可能從吸附中解析出來。為了使解析出來的水蒸氣有足夠的推動(dòng)力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸汽壓差，所以箱體內(nèi)要保持高真空。第二階段干燥后，產(chǎn)品殘余水分的含量一般可以控制在0.4%-4%之間。凍干過程的幾個(gè)關(guān)鍵概念共晶溫度

幾種物質(zhì)組成的混合溶液，在凍結(jié)過程中，開始時(shí)某些組分結(jié)晶析出，使剩下的溶液濃度發(fā)生變化。當(dāng)達(dá)到某一溫度或溫度區(qū)域時(shí)，其液態(tài)和所形成的固態(tài)中的組分完全相同，這時(shí)的溶液稱為共晶溶液，這時(shí)的溫度或溫度區(qū)間稱為該溶液的共晶點(diǎn)或共晶區(qū)，也稱為完全固化溫度，它是產(chǎn)品在冷卻過程中從液態(tài)結(jié)束轉(zhuǎn)向固態(tài)的最高溫度。共晶溫度為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20℃。

共溶溫度

固態(tài)混合溶液在升溫融化過程中，當(dāng)達(dá)到某一溫度時(shí)，固體中開始出現(xiàn)液態(tài)此溫度稱為溶液的共溶點(diǎn)，或稱開始溶化溫度。它是產(chǎn)品升溫過程中從固態(tài)開始出現(xiàn)液態(tài)的最低溫度。在一次干燥中物料凍結(jié)層溫度一定要低于共溶點(diǎn)。

共晶點(diǎn)的測(cè)定有電阻測(cè)定法、熱差分析測(cè)定、低溫顯微鏡直接觀察、數(shù)字公式計(jì)算測(cè)定。溶液凍結(jié)過程中，由于離子的漂移率隨溫度的下降而逐步降低，電阻增大，只要有液體存在，電流就可流動(dòng)，一旦全部?jī)鼋Y(jié)，帶電離子不能移動(dòng)，電阻會(huì)忽然增大，根據(jù)這個(gè)原理，測(cè)出溶液的共晶點(diǎn)。

塌陷溫度（崩解溫度）：

凍干時(shí)物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)與溫度有關(guān)。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性降低。當(dāng)溫度達(dá)到某一臨界值時(shí)，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度：

當(dāng)溫度降低時(shí)，液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，有兩種不同狀態(tài)：晶態(tài)和非晶態(tài)。在非晶態(tài)固體材料中，原子、離子或分子的排列是無規(guī)則的。因?yàn)槿藗円蚜?xí)慣將融化物質(zhì)在冷卻過程中不發(fā)生結(jié)晶的無機(jī)物質(zhì)稱為玻璃，所以后來逐漸地將其他非晶態(tài)均稱為玻璃態(tài)。由于在藥品凍干中要求更加嚴(yán)格，希望藥品在凍干過程中處于玻璃化溫度以下。但這里玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不是指完全的玻璃化，因?yàn)橥耆牟ＡЩ侵刚麄€(gè)樣品都形成了玻璃態(tài)，實(shí)現(xiàn)完全玻璃化要求極高的降溫速率，幾乎是不可能的。凍干過程的玻璃化溫度指最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因?yàn)樵趦鼋Y(jié)過程中隨著冰晶的析出，剩余溶液的濃度逐漸增加，當(dāng)達(dá)到一定濃度時(shí)，剩余的水分不再結(jié)晶，此時(shí)的溶液達(dá)到最大凍結(jié)濃縮狀態(tài)，對(duì)應(yīng)的溫度稱為最大凍結(jié)濃縮液的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。凍干的三個(gè)關(guān)鍵要素一、處方

確定處方是最關(guān)鍵的步驟。

溶液的組成關(guān)系到冷凍、升華等步驟的實(shí)施。

處方包括：

活性成分；賦形劑；工藝用水。

二、重要的熱力學(xué)性能:(凍干工藝曲線)

過冷的程度；結(jié)晶的程度；崩解溫度或共晶溫度；亞穩(wěn)狀態(tài)間隙物質(zhì)的相變化；溶液的結(jié)晶熱；間隙物質(zhì)的熔化溫度。

三、好的凍干機(jī)

滿足GMP要求；性能卓越；能量隨意調(diào)節(jié)；重演性強(qiáng)。凍干曲線的制定凍干曲線是表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時(shí)間而變化的曲線。凍干曲線的形狀與產(chǎn)品的性能、裝量的多少、分裝容器的種類、設(shè)備條件等許多因素有關(guān)。制定凍干曲線，主要確定以下參數(shù)：

a、預(yù)凍速率

預(yù)凍速率的快慢，對(duì)產(chǎn)品中晶粒的大小、活菌的存活率和升華速率有直接影響。慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙，不易損傷活菌，但升華速率快。速凍晶粒小，產(chǎn)品外觀細(xì)膩，升華速率慢。

b、預(yù)凍溫度

制品溫度應(yīng)低于其共溶點(diǎn)5-10℃。

c、預(yù)凍時(shí)間

預(yù)凍所需時(shí)間要根據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應(yīng)使產(chǎn)品各部分完全凍牢。在制品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1-2h，才能進(jìn)行升華。

d、冷凝器降溫時(shí)間和溫度

冷凝器溫度的高低，應(yīng)根據(jù)制品升華的溫度而定。升華溫度低，相應(yīng)要求冷凝器的溫度也低。升華的最佳速率是在產(chǎn)品升華溫度的飽和蒸汽壓力的二分之一左右。過低的壓力不僅不能加快升華，相反還會(huì)向產(chǎn)品的供熱性能差，降低升華速率。

e、升華速率和干燥時(shí)間

升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力而定。只要干燥箱內(nèi)的壓力維持在允許的最高壓力下，升溫速率就可提高。一次干燥時(shí)，可粗略的以每小時(shí)干燥制品厚度1mm計(jì)。可以根據(jù)下列現(xiàn)象來判斷：

1、干燥層和凍結(jié)層的交界面達(dá)到瓶底并消失。

2、產(chǎn)品溫度上升到接近導(dǎo)熱油的溫度。

3、干燥箱內(nèi)壓力下降到冷凝器的壓力，兩者接近且壓力維持不變。

4、關(guān)閉中隔閥，箱內(nèi)壓力上升速率與干箱的泄漏率接近。

上述現(xiàn)象發(fā)生后，再延長(zhǎng)0.5-1h，一次干燥結(jié)束。

二次干燥時(shí)，產(chǎn)品的溫度可提高到允許的最高溫度以下，使結(jié)合水和吸附于干燥層中的水獲得足夠的能量，從分子吸附中解析出來。二次干燥的時(shí)間為一次干燥時(shí)間的0.35-0.5倍。

要不斷去優(yōu)化凍干工藝曲線：一個(gè)好的凍干工藝應(yīng)是個(gè)性化的，具有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、時(shí)間短、能耗低的特征。在凍干工藝研究中，應(yīng)用化學(xué)、分子學(xué)的觀點(diǎn)去觀察問題，用機(jī)械、電子、計(jì)算機(jī)的方法去控制問題。幾種凍結(jié)升華方法制品凍結(jié)方法（低溫快凍/低溫慢凍）：低溫快凍（10-15℃／分）對(duì)于保證質(zhì)量有利，形成的微結(jié)晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結(jié)晶則不利于加快凍干速度。

低溫慢凍（1℃／分）形成粗結(jié)晶，對(duì)提高凍干效率有利，但是慢凍一般制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類或活菌活病毒等的存活率極為不利。

對(duì)于合成藥物，快凍和慢凍的要求不是嚴(yán)格的，此兩種方法均可。

一次升華法：一般適用制品的共溶點(diǎn)要在-10～-20℃左右，以及結(jié)構(gòu)單一，粘度、濃度均不高，裝置在10mm厚度或15mm厚度。只要將制品的溫度降低到其共融點(diǎn)以下-10℃～-21℃即可加熱升華，在加熱升華過程中需控制好升溫的速度，可保證制品干燥成功。

反復(fù)預(yù)凍升華法：某些共溶點(diǎn)較低的制品，即使很低的溫度下也不能達(dá)到完全凍結(jié)。外觀看好象已經(jīng)凍結(jié)完全，但在升華過程中，往往凍塊軟化，產(chǎn)生氣泡，并在制品表面形成粘稠狀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響升華干燥的進(jìn)行，如蜂蜜、王漿等其物質(zhì)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，又粘稠的制品往往不易凍結(jié)，在升華中出現(xiàn)上述情況。可采用反復(fù)預(yù)凍方法來解決。應(yīng)用此種方法，可提高凍干效率，也改善了制品的質(zhì)量，縮短凍干周期。

分格凍結(jié)升華法：在凍干中如用大盤子裝制品，而且厚度較厚或濃度過高等，在升華時(shí)，底面的水蒸汽無法利用逸出，使全部?jī)鰤K變形而脫開盤底，可將裝制品的盤子進(jìn)行分格，同時(shí)提高熱傳導(dǎo)效率。

凍干制品不合格現(xiàn)象1.產(chǎn)品抽空時(shí)有噴發(fā)現(xiàn)象：這是由于產(chǎn)品還沒有凍實(shí)時(shí)就抽真空的緣故，預(yù)凍溫度還沒有低于共晶點(diǎn)溫度，或者已低于共晶點(diǎn)溫度，但時(shí)間還不夠，產(chǎn)品的凍結(jié)還未完成。解決方法是降低預(yù)凍溫度和延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間。

2．產(chǎn)品有干縮和鼓泡現(xiàn)象：這是由于在升華干燥過程中出現(xiàn)了局部熔化，由液體蒸發(fā)為汽體，造成體積縮小，或者干燥產(chǎn)品溶入液體之中，造成體積縮小，嚴(yán)重的熔化會(huì)產(chǎn)生鼓泡現(xiàn)象，原因是加熱太高或局部真空不良使產(chǎn)品溫度超過了共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度。解決方法是降低加熱溫度和提高凍干箱的真空度，應(yīng)控制產(chǎn)品溫度，使它低于共晶點(diǎn)或崩解點(diǎn)溫度5℃。

3.無固定形狀：這是由于產(chǎn)品中的干物質(zhì)太少，產(chǎn)品濃度太低，沒有形成骨架，甚至已干燥的產(chǎn)品被升華汽流帶到容器的外邊。解決方法是增加產(chǎn)品濃度或添加賦形劑。

4．產(chǎn)品未干完：產(chǎn)品中還有凍結(jié)冰存在時(shí)就結(jié)束凍干，出箱后凍結(jié)部分熔化成液體，少量的液體被干燥產(chǎn)品吸走，形成一個(gè)“空缺”，液體量大時(shí)，干燥產(chǎn)品全部溶解到液體之中，成為濃縮的液體。這種產(chǎn)品出箱時(shí)若觸摸容器的底部，有冰涼的感覺，即使看起來產(chǎn)品良好，但殘水含量也不會(huì)合格。解決方法是增加熱量供應(yīng)，提高板層溫度或采用真空調(diào)節(jié)，也可能是干燥時(shí)間不夠，需要延長(zhǎng)升華干燥或解吸干燥的時(shí)間。

5．產(chǎn)品顏色不均勻：產(chǎn)品有結(jié)晶花紋，這是由于冷凍速率緩慢引起的，解決方法是提高冷凍速率，不在0℃左右的溫度停留，使產(chǎn)品凍結(jié)成較小的晶體。有時(shí)產(chǎn)品中能看到一圈顏色較深的分層線，這往往是升華中短時(shí)間真空不良造成的，短暫停電會(huì)產(chǎn)生這種現(xiàn)象。

6．產(chǎn)品上層好，下層不好：升華階段尚未結(jié)束，提前進(jìn)入解吸階段，這等于提前升高板層溫度，結(jié)果下層產(chǎn)品受熱過多而熔化，解決方法是延長(zhǎng)升華階段的時(shí)間；有些產(chǎn)品由于裝載厚度太大，或干燥產(chǎn)品的阻力太大，當(dāng)產(chǎn)品干燥到下層時(shí)，升華阻力增加，局部真空變壞也會(huì)引起下層產(chǎn)品的熔化。解決方法是降低板層溫度和提高凍干箱的真空度。

7．產(chǎn)品上層不好，下層好：冷凍時(shí)產(chǎn)品表面形成不透氣的玻璃樣結(jié)構(gòu)，但未做回?zé)崽幚?，升華開始不久產(chǎn)品升溫，部分產(chǎn)品發(fā)生熔化收縮，產(chǎn)品的收縮使表層破裂，因此下層的升華能正常進(jìn)行。解決方法是預(yù)凍時(shí)做回?zé)崽幚?/p>

8．產(chǎn)品水分不合格：解吸階段的時(shí)間不夠，或者解吸干燥時(shí)沒有采用真空調(diào)節(jié)，或用了真空調(diào)節(jié)，但產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后未恢復(fù)高真空。解決方法是延長(zhǎng)解吸干燥的時(shí)間，使用真空調(diào)節(jié)并在產(chǎn)品到達(dá)最高許可溫度后恢復(fù)高真空。

9.產(chǎn)品溶解性差：產(chǎn)品干燥過程中有蒸發(fā)現(xiàn)象發(fā)生，產(chǎn)品發(fā)生局部濃縮，例如產(chǎn)品內(nèi)部有夾心的硬塊，它是在升華中發(fā)生熔化，產(chǎn)生蒸發(fā)干燥，產(chǎn)品濃縮造成的。解決方法是適當(dāng)降低板層溫度，提高凍干箱的真空度，或延長(zhǎng)升華干燥的時(shí)間。

10．產(chǎn)品失真空：真空壓塞時(shí)，瓶?jī)?nèi)真空良好，但貯存后不久即失真空，可能是瓶塞不配套或鋁帽壓得太松，漏氣而失真空，解決方法是更換瓶塞或調(diào)整壓鋁帽的松緊度；也可能是產(chǎn)品含水量太高，由水蒸汽壓力引起的失真空，解決方法是延長(zhǎng)解吸階段的時(shí)間。另外還有一個(gè)與凍干曲線無關(guān)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量問題，由于凍干箱內(nèi)滲漏硅油或液壓油。大型凍干機(jī)的先進(jìn)設(shè)計(jì)理念，設(shè)計(jì)按照中國(guó)、歐盟、美國(guó)的GMP標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)法規(guī)。目前大型凍干機(jī)的狀況目前單罐擱板面積≥50m2原料藥用凍干機(jī)很少。國(guó)內(nèi)一些制造商以制造雙罐(擱板面積≥2×25m2)+1個(gè)冷凝器結(jié)構(gòu)組合為主。即2+1結(jié)構(gòu)組合。

這種組合結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

從CGMP角度，二個(gè)干燥箱制造質(zhì)量上存在差異(即凍干成品同一批質(zhì)量上如殘余含水量等存在差異產(chǎn)量不足時(shí)，只有一個(gè)干燥箱參與工作，冷凝器容量富裕一半，如用一臺(tái)壓縮機(jī)工作的話浪費(fèi)能耗，凍結(jié)產(chǎn)品升華的水蒸汽運(yùn)行至冷凝器的通道彎曲阻力較大，冷凝器為直膨式供液，應(yīng)對(duì)水汽負(fù)荷能力差，兩室的飽和壓差減小，引起水蒸汽運(yùn)行時(shí)推動(dòng)力減小，制品升華速率降低，導(dǎo)致凍干周期延長(zhǎng)。

系統(tǒng)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)凍干箱與冷凝器

凍干箱和冷凝器按GB150-1998《鋼制壓力容器》標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)

ANSI240-316L材料，符合制藥級(jí)400grit及CGMP標(biāo)準(zhǔn)

硅油冷卻夾套殼體設(shè)計(jì)

無菌室的2個(gè)小門并列布置，可同時(shí)、或間隔使用，大門設(shè)置在機(jī)房?jī)?nèi)作為凍干箱內(nèi)維修時(shí)打開

從CGMP角度出發(fā)有幾個(gè)特點(diǎn)：

預(yù)冷時(shí)擱板全部疊加在箱底部，減少暴露大氣后擱板表面的霜層

防止大門全開時(shí)擱板與無菌室空間進(jìn)行熱交換，增加壓縮機(jī)負(fù)荷

小門開啟時(shí)大大減少了無菌室層流潔凈度被破壞的可能

性能可靠的擱板組件

擱板接觸托盤一鏡面拋光400#；另一表面經(jīng)特殊綢面工藝處理，以防止小瓶膠塞凍干結(jié)束時(shí)壓塞后發(fā)生與擱板下平面粘連現(xiàn)象

擱板平整度≤±1.0，保證了小瓶或托盤與擱板之間的熱傳導(dǎo)性能

擱板由2組液壓缸驅(qū)動(dòng)，可以滿足小瓶或散裝托盤凍干工藝要求

通過液壓缸上設(shè)置專業(yè)的傳感器可實(shí)現(xiàn)托盤定高位置進(jìn)、出箱體，箱體內(nèi)設(shè)置（14+1塊）×2組擱板，由產(chǎn)量決定1組、或2組擱板工作

凍干過程中可進(jìn)行不停機(jī)交替除霜的冷凝器結(jié)構(gòu)

2×DN700蝶閥與干燥箱隔離，通道口面積直接與冷凝管組對(duì)應(yīng)，水蒸汽運(yùn)行幾乎是直線運(yùn)動(dòng)，供液方式為液泵強(qiáng)制輸送制冷劑，具有負(fù)荷變動(dòng)小、結(jié)霜均勻、表面溫度基本一致。除霜方式為間隔時(shí)間30min或60min真空下交替進(jìn)行，凍結(jié)制品升華速率幾乎不變，大大減少了凍干周期。

冷凝面積比標(biāo)準(zhǔn)要小一半，則真空系統(tǒng)容積減小，真空泵能耗也降低

當(dāng)凍干系統(tǒng)處于設(shè)備能承受的最高負(fù)荷時(shí)，2臺(tái)冷凝器同時(shí)參與工作

二次干燥未期，由于處于零負(fù)荷的冷凝器、且冷凝管表幾乎無冰霜，兩室的壓力差達(dá)到最大值，以利于干燥制品的殘余含水量得到保證

無人化管理的新型制冷系統(tǒng)

基于活塞型壓縮機(jī)的缺陷，選用神鋼單機(jī)雙級(jí)螺桿壓縮機(jī)（R404A）特點(diǎn)：

2臺(tái)并聯(lián)，且是共用的。二次干燥期間，可切換為1臺(tái)壓縮機(jī)工作、或由能量調(diào)節(jié)方式自動(dòng)半卸載，以降低制冷壓縮機(jī)的能耗。

應(yīng)用高壓高溫蒸汽旁路噴射控制技術(shù)，防止制冷機(jī)在低溫極限工況（高壓縮比）下長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)運(yùn)行。

間接換熱系統(tǒng)

板層的工作溫度范圍為―60～+80℃，又由于凍干系統(tǒng)內(nèi)要進(jìn)行蒸汽消毒持續(xù)121℃/30min。所以選用低粘度(5cst)，高沸點(diǎn)(200℃)，低冰點(diǎn)(－70℃)，無毒無腐蝕性和化學(xué)穩(wěn)定好的二甲基硅油作為該系統(tǒng)傳輸冷熱的中間媒體。

系統(tǒng)布置：2套換熱器、加熱器、循環(huán)泵，分別對(duì)應(yīng)2組的擱板組件。

循環(huán)泵：磁力密閉型管道泵。運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)噪聲小、無泄漏、耐低溫－70℃。

真空控制理念：符合藥品無菌性、安全性的生產(chǎn)要求

可比例調(diào)節(jié)蒸汽流量的蝶閥

安裝在凍干箱與冷凝器之間。一次干燥期間，根據(jù)從凍干箱采集真空測(cè)量信號(hào)、并輸入儀表控制器，對(duì)設(shè)定值進(jìn)行對(duì)比，再輸出一個(gè)信號(hào)對(duì)調(diào)節(jié)器的閥板進(jìn)行無級(jí)調(diào)節(jié)。其特點(diǎn)：

通過設(shè)置一個(gè)較小的真空度范圍如同控制溫度水平一樣，使凍干箱內(nèi)的真空度控制精度2Pa內(nèi)，使凍結(jié)制品非常容易獲取升華熱量（包括由熱傳導(dǎo)和對(duì)流換熱），保持制品基本恒定的升華速率

在遇到短時(shí)間的停電時(shí)。只要冷凝器溫度所對(duì)應(yīng)的飽和蒸汽壓為凍干箱內(nèi)凍結(jié)制品的升華溫度所對(duì)應(yīng)的飽和蒸汽壓的1/2以下。那么，整個(gè)升華過程就不會(huì)停止，至少在恢復(fù)凍干前能維持10～15min

整機(jī)全部三維立體化設(shè)計(jì)圖更直觀的視覺設(shè)計(jì)界面，對(duì)制造過程提供更標(biāo)準(zhǔn)的工程制圖

凍干機(jī)大門上面配備有進(jìn)出料小門，液壓缸上裝有位移傳感器可以實(shí)現(xiàn)擱板等高進(jìn)料，配進(jìn)料小車。位移傳感器輸出信號(hào)：4~20mA,對(duì)應(yīng)PLC輸出值為0~8000,與油缸行程1780成線性比例關(guān)系，其中１代表行程為：0.2225mm。

制冷采用雙級(jí)螺桿式壓縮機(jī)。螺桿式制冷機(jī)活塞式制冷機(jī)

螺桿式（神戶制鋼）SH22F（20KW）R2250HZ

活塞式（比澤爾）S6F-30.2（22KW）R2250HZ壓縮方式回轉(zhuǎn)式往復(fù)運(yùn)動(dòng)式容積效率即使壓縮比大、效率降低小壓縮比增大時(shí)、余隙容積再膨脹、效率降低絕熱效率當(dāng)內(nèi)部壓縮比與運(yùn)行壓縮比一致時(shí)效率最高、其前后為漸進(jìn)狀態(tài)效率曲線平旦、但在高壓縮比與低壓縮比時(shí)、處于漸進(jìn)狀態(tài)排氣溫度壓縮熱可通過注入油來冷卻、所以能任意控制排氣溫度、一般在70～100℃運(yùn)轉(zhuǎn)壓縮比增大時(shí)、壓縮熱和排氣溫度增高、有時(shí)可達(dá)130～150℃、引起油劣化和制冷劑分解、是發(fā)生故障的主要原因制冷劑回液只要不是吸入相當(dāng)量的液滴、不會(huì)成為問題?？扇菰S活塞式承受的5～10倍即使吸入少量液滴也容易發(fā)生閥門的損傷等影響。振動(dòng)由于回轉(zhuǎn)部分完全取得平衡、振動(dòng)非常小將回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)化為往復(fù)運(yùn)動(dòng)、振動(dòng)大、動(dòng)荷重為靜荷重的2～3倍噪音在相同能力的壓縮機(jī)中噪音最低本身噪音大、但是頻率較低、大多數(shù)情況