免疫因素不孕診治進(jìn)展

免疫因素不孕診治進(jìn)展1不孕癥病因1.女性因素2.男性因素3.免疫因素4.原因不明因素發(fā)生率約7-10%：報(bào)道約2-10%左右的不孕癥發(fā)生與免疫因素有關(guān)2Pm2.5分布圖生殖免疫學(xué)定義：

近年發(fā)展起來(lái)的生殖生物學(xué)與免疫學(xué)交叉的邊緣學(xué)科，著眼于研究生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域免疫學(xué)問(wèn)題，并豐富和發(fā)展免疫學(xué)理論，主要包括：神經(jīng)-生殖系統(tǒng)-免疫調(diào)節(jié)母-胎免疫調(diào)節(jié)生育免疫調(diào)節(jié)性傳播疾病免疫調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)腫瘤免疫學(xué)性器官移植免疫學(xué)生殖系統(tǒng)免疫治療學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)之一3免疫性不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.符合不孕癥的診斷2.除外導(dǎo)致不孕的其他原因3.可靠的檢測(cè)方法證實(shí)體內(nèi)存在抗生育的免疫因素4.體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗生育的免疫因素干擾精卵結(jié)合

（李大金等，生殖免疫學(xué)）4上述四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中，滿足前三項(xiàng)即可作出免疫性不孕癥的診斷免疫性不孕治療方法病因治療：治療生殖道感染、精索靜脈曲張手術(shù)等免疫抑制治療糖皮質(zhì)激素避孕套隔絕療法中藥治療輔助生殖技術(shù)（ART）治療宮腔內(nèi)人工授精（IUI）體外受精-胚胎移植（IVF-ET）卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）丈夫淋巴細(xì)胞注射治療靜脈注射丙種球蛋白治療抗凝治療5不孕癥免疫因素精子大量特異性抗原表達(dá)，引起男性自身免疫、女性同種免疫反應(yīng)

男性精子免疫異常女性體液免疫異常子宮內(nèi)膜局部細(xì)胞免疫異常子宮內(nèi)膜局部的免疫細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致著床失敗AZP、ACA影響受精、著床豐有吉，8年制《婦產(chǎn)科學(xué)》第三版1955年Rumke和Hellings首次證實(shí)男性對(duì)自身精子抗體與原有不明不孕有關(guān)6男性免疫性不孕相關(guān)抗原精子抗原ABO血型抗原精漿中的抗原組織相容性抗原1970年Frllous證實(shí)人精子存在HLA、H-Y抗原免疫學(xué)研究證實(shí)人類(lèi)精漿中存在血型A、B抗原免疫電泳測(cè)定精漿中有8~15種抗原精子特異性抗原精子膜抗原精子頂體酶系統(tǒng)抗原7抗精子免疫性不孕的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致精子死亡細(xì)胞毒抗體致使精子膜受損，介導(dǎo)精子死亡影響精子活力及前向運(yùn)動(dòng)抗精子尾部的抗體直接抑制精子活力及前行干擾精子獲能或頂體反應(yīng)抗精子頂體抗體可使頂體過(guò)早丟失妨礙精卵結(jié)合抗精子頭部附近抗體，妨礙精子與透明帶及卵細(xì)胞膜的相互識(shí)別和結(jié)合Gameisover8抗精子抗體常用檢測(cè)方法性交后試驗(yàn)（PCT試驗(yàn)）精子-宮頸粘液接觸試驗(yàn)酶聯(lián)免疫吸附法：新鮮精液、血液、體液混合抗球蛋白反應(yīng)試驗(yàn)（MAR試驗(yàn)）：WHO和AFS推薦首選方法WHO手冊(cè)：>50%活動(dòng)精子表面有標(biāo)記顆粒附著為（+）免疫珠試驗(yàn)（Immunobead

test，IBT）92015年ASRM關(guān)于女性不孕癥篩查共識(shí)異常的宮頸-粘液產(chǎn)生或精子-宮頸粘液接觸試驗(yàn)通常不會(huì)是不孕的單一或原發(fā)病因，由于傳統(tǒng)的PCT試驗(yàn)重復(fù)性差、不方便操作、判斷主觀性大、不能預(yù)測(cè)懷孕的概率，不建議對(duì)不孕癥常規(guī)行PCT檢查10抗精子抗體（AsAb）與不孕大型臨床研究表示，MAR試驗(yàn)結(jié)果不能預(yù)測(cè)自然妊娠機(jī)會(huì)，沒(méi)有必要對(duì)不育夫婦常規(guī)篩查AsAb-EstherLeushuis等,FertilityandSterility,November2009未發(fā)現(xiàn)AsAb與妊娠丟失或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)-JoeLeighSimpson,等，F(xiàn)ertilityandSterility,July1996血清AsAb陽(yáng)性女性行IVF-ET助孕不影響受精率和妊娠率，因此，對(duì)ART助孕治療夫婦常規(guī)篩查女性AsAb沒(méi)有必要

-AvnerHershlag等，F(xiàn)ertilityandSterility,May1994AsAb在預(yù)測(cè)IVF受精失敗或受精率低下不敏感，且花費(fèi)過(guò)高-PatrickJCulliganM.D等，F(xiàn)ertilityandSterility,May199811女性免疫性不孕相關(guān)抗體陰道與宮頸卵巢子宮輸卵管有研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)精子抗原的抗體主要存在于宮頸輸卵管液中靶抗原在卵巢顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞、黃體細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的自身抗體子宮內(nèi)膜中抗體隨月經(jīng)周期發(fā)生變化陰道和宮頸粘液中可檢出抗精子抗體12抗子宮內(nèi)膜抗體與免疫性不孕機(jī)制：干擾受精卵著床影響胚胎發(fā)育導(dǎo)致流產(chǎn)早期研究認(rèn)為EmAb與子宮內(nèi)膜異位癥、不孕、自然流產(chǎn)相關(guān)13抗卵巢抗體與免疫性不孕影響卵巢和卵泡的發(fā)育和功能，導(dǎo)致：排卵障礙：如PCOS卵巢早衰（POF）經(jīng)期不規(guī)律卵泡發(fā)育不良關(guān)于AoAb研究不多（Sciencedirect57篇）StevenL.Rabinowe等研究發(fā)現(xiàn)早絕經(jīng)與AoAb有關(guān)-FertilityandSterility,March1989F.R.Parikh等認(rèn)為AoAb可能與IVF卵巢低反應(yīng)、卵巢功能提前衰退、不良妊娠結(jié)局相關(guān)-FertilityandSterility,September200614抗透明帶抗體與免疫不孕機(jī)制：封閉精子受體，阻止精子與透明帶結(jié)合使透明帶變硬，精子難以穿透；即使受精，也因透明帶過(guò)硬胚胎難以孵出檢測(cè)方法：目前臨床采用的外周血查抗透明帶抗體檢測(cè)方法與臨床結(jié)局不符WHO推薦采用精子-透明帶結(jié)合試驗(yàn)，由于研究方法的限制，研究報(bào)道很少（Sciencedirect21篇）有望用于免疫避孕領(lǐng)域15抗體檢測(cè)專(zhuān)家觀點(diǎn)目前不孕癥臨床中不再常規(guī)篩查外周血抗精子抗體（AsAb）、抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb）、抗卵巢抗體（AoAb）、抗透明帶抗體16

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治專(zhuān)家共識(shí)抗精子抗體（AsAb）、抗子宮內(nèi)膜抗體（EmAb）、抗卵巢抗體（AoAb）與反復(fù)自然流產(chǎn)（RSA）的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議常規(guī)篩查復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，中華婦產(chǎn)科雜志，2016抗核抗體(ANA）幾乎所有自身免疫性疾病都可出現(xiàn)ANA陽(yáng)性，沒(méi)有細(xì)胞特異性，但仍與流產(chǎn)相關(guān)，盡管沒(méi)有臨床癥狀，但要注意尤其是反復(fù)滴度在1:160以上的患者要重視（屬于未分化結(jié)締組織?。┙ㄗhANA陽(yáng)性的RSA患者采用腎上腺皮質(zhì)激素治療，潑尼松10-20mg/d對(duì)于合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)師的共同指導(dǎo)下，在病情緩解后方可選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)受孕，孕期密切監(jiān)測(cè)SLE病情活動(dòng)及胎兒發(fā)育情況，合理用藥，適時(shí)終止妊娠17復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，中華婦產(chǎn)科雜志，2016甲狀腺自身抗體18甲狀腺自身抗體陽(yáng)性與流產(chǎn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性與早產(chǎn)2015年ASRM不孕婦女亞臨床甲減指南19甲狀腺自身抗體與不孕和流產(chǎn)相關(guān)，對(duì)于抗體陽(yáng)性的患者尤其是TSH>2.5mIU/L女性給予甲狀腺素片可改善妊娠結(jié)局不孕婦女計(jì)劃妊娠前，建議查T(mén)SH，如>4mIU/L應(yīng)該給予小劑量甲狀腺素片雖然甲狀腺抗體不推薦作為不孕婦女常規(guī)檢查，但當(dāng)反復(fù)檢查T(mén)SH>2.5mIU/L或有其它甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素時(shí)，建議篩查甲狀腺自身抗體陽(yáng)性篩查和治療的專(zhuān)家共識(shí)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，中華婦產(chǎn)科雜志，2016

建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)原因不明確的RSA患者進(jìn)行自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb)的檢查甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的RSA患者可考慮使用小劑量甲狀腺素片治療含硒制劑是否有助于降低流產(chǎn)率，目前，尚無(wú)足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可酌情選用20APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體（APL），包括ACA、LA及抗β2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動(dòng)靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計(jì)數(shù)減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一臨床上有5%～20%的RSA患者可檢出抗磷脂抗體--未經(jīng)治療者再次妊娠的活產(chǎn)率將降低至10%--抗磷脂綜合征（Antiphospholipidsyndrome，APS）21對(duì)于不孕癥及復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者，均應(yīng)進(jìn)行APS篩查APS診斷和治療的專(zhuān)家共識(shí)典型APS的診斷：必須至少有1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)+至少1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)于診斷APS患者還應(yīng)檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病臨床標(biāo)準(zhǔn)3次或者3次以上小于妊娠10周的RSA1次或者1次以上大于妊娠10周的流產(chǎn)1次或1次以上妊娠34周前的胎盤(pán)功能不全性疾病實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)兩次及以上間隔12周或以上LA陽(yáng)性ACA或抗β2GPI抗體滴度>第99百分位數(shù)22復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，中華婦產(chǎn)科雜志，2016APS診斷和治療的專(zhuān)家

對(duì)于既往無(wú)流產(chǎn)史或單次流產(chǎn)發(fā)生在妊娠10周以前者

對(duì)于有RSA病史的或者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者

對(duì)于有血栓病史的RSA患者1.可不予特殊治療2.或小劑量阿司匹林（75mg/d）在確診妊娠后給予肝素抗凝治療，5000U皮下注射，每天兩次，直到分娩前停藥應(yīng)在妊娠前就開(kāi)始抗凝治療23此外，由于孕婦產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，抗凝治療應(yīng)持續(xù)至產(chǎn)后6至12周，既往有血栓者產(chǎn)后可改用華法林復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，中華婦產(chǎn)科雜志，2016APS抗凝治療對(duì)于RSA的APS患者，孕前給予40mg依諾肝素+81mg阿司匹林，可提高0-6個(gè)月的臨床妊娠率，但不改善6-12個(gè)月的妊娠結(jié)局和出生率24非典型產(chǎn)科APSAPL陽(yáng)性，但臨床表現(xiàn)不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流產(chǎn)，3次或3次以上非連續(xù)不明原因的流產(chǎn)）有典型APS臨床表現(xiàn)，但APL間歇性陽(yáng)性者APS實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不滿足中高滴度陽(yáng)性（>第99百分位數(shù)），僅是低滴度陽(yáng)性（第95-99百分位數(shù)）25復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，中華婦產(chǎn)科雜志，2016是否抗凝？專(zhuān)家共識(shí)：建議對(duì)非典型產(chǎn)科APS患者進(jìn)行抗凝治療，但應(yīng)按個(gè)體化處理，即治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育情況，定期復(fù)查APL情況，胚胎發(fā)育良好且APL連續(xù)3次陰性時(shí)方可考慮停藥LIT和靜注丙種球蛋白的有效性然而，目前對(duì)LIT及靜脈注射丙種球蛋白這兩種免疫治療的有效性尚存在爭(zhēng)議淋巴細(xì)胞免疫治療（Iymphocyteimmunotherapy.LIT）及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改善同種免疫功能紊亂導(dǎo)致的流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，中華婦產(chǎn)科雜志，201626柳葉刀關(guān)于單核細(xì)胞免疫治療結(jié)論：?jiǎn)魏思?xì)胞免疫注射治療不能提高反復(fù)自然流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，即使存在多次不明原因流產(chǎn)，未予治療的對(duì)照組仍有65%成功妊娠。并且，我們甚至發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞治療組存在更高的流產(chǎn)率和大月份妊娠丟失現(xiàn)象，由于缺乏單核細(xì)胞免疫治療的有效證據(jù)，我們不建議單核細(xì)胞注射治療作為不明原因復(fù)發(fā)流產(chǎn)的治療27美國(guó)FDA關(guān)于淋巴細(xì)胞免疫治療（LIT）2002年，基于效益和安全考慮，美國(guó)FDA要求暫停LIT治療，必須進(jìn)行研究性新藥審批28同種免疫型RSA治療的專(zhuān)家共識(shí)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)，中華婦產(chǎn)科雜志，2016雖然目前對(duì)LIT或靜脈注射丙種球蛋白治療仍有較大爭(zhēng)議，但仍有臨床實(shí)踐證明，免疫治療對(duì)防治早期RSA有一定療效對(duì)于已經(jīng)排除各種明確致病因素，考慮存在同種免疫功能紊亂的URSA，尤其是封閉抗體陰性及NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高者，給予LIT或靜脈注射丙種球蛋白仍可作為一種治療手段29Takehomemessages雖