帕金森病的診斷和鑒別診斷

帕金森病的診斷和鑒別診斷

DiagnosisofPDonCasesandVideo帕金森病發(fā)病情況:我國帕金森病(PD)＞200萬↑ZhangZ,etal.

Lancet.2005無病癥前10～20年，黑質(zhì)多巴胺(DA)神經(jīng)元大量變性病理開展：發(fā)病機制:替代療法5～年后逐漸失效,難以控制的不良反響;且DA神經(jīng)元持續(xù)變性,需開展新的治療方法，干預(yù)疾病開展治療現(xiàn)狀:發(fā)病機制不清:環(huán)境因素、遺傳易感、老年背景社區(qū)PD病人未診率－張振馨教授，2005Lancet中國PD病人不但數(shù)量多,而且增長趨勢最猛。(Dorseyetal.,Neurology2007)帕金森病在中國Genotype-phenotypecorrelationDicksonetal,LancetNeurol2021;8:1150–57帕金森病的發(fā)病機制LossofnigralcellsPresenceofLewybodiesDepositionofreactivemicrogliaandotherinflammatorycellsShults,PNAS2006;103:1661帕金森病的病理學標志運動病癥靜止性震顫肌強直運動緩慢姿勢平衡障礙非運動病癥:精神病癥：抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，冷淡，睡眠障礙自主神經(jīng)病癥：便秘，體位性低血壓，出汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，RLS，嗅覺障礙帕金森病的臨床病癥靜止性震顫1,270%病人會出現(xiàn)手“搓丸樣”樣震顫可累及嘴唇，下頜，雙腿肌強直1,4>90%的病人會出現(xiàn)“齒輪樣強直”或“鉛管樣強直”運動遲緩1,3,480%-90%病人會出現(xiàn)PD病人最常見的運動不能癥狀Jankovic.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2021;79(4):368-376.Bhidayasiri.PostgradMedJ.2005;81(962):756-762.Berardellietal.Brain.2001;124(pt111):2131-2146.Weintraubetal.AmJManagCare.2021;14(2suppl):S40-S48.帕金森病的早期病癥

帕金森病早期病癥-嗅覺減退06/12/2023PLEASEINSERTPresentationtitle9BraakHetal.StagesinthedevelopmentofParkinson'sdiseaserelatedpathology.CellTissueRes2004;318:121-134.病理進程圖示展示了PD的并請進程，從最早期病癥〔常為非運動病癥〕到疾病診斷和貫穿早期而和晚期的疾病治療。早期〔穩(wěn)定〕動作緩慢強直靜息性震顫〔伴或不伴非運動病癥〕－10年0年2年5年10年15年出現(xiàn)運動病癥臨床前期嗅覺喪失快速眼動時相睡眠障礙便秘焦慮抑郁色覺損害晚期運動并發(fā)癥劑末現(xiàn)象/異動癥步態(tài)和平衡障礙構(gòu)音障礙非運動并發(fā)癥認知下降/癡呆抑郁精神病癥自主神經(jīng)功能障礙睡眠-覺醒失調(diào)臨床表現(xiàn)70歲以上發(fā)病者,可不出現(xiàn)震顫局部患者可合并姿勢性震顫1.靜止性震顫(statictremor)姿勢性震顫幻燈片所用視頻

鉛管樣強直

(lead-piperigidity)

屈肌&伸肌均受累,

被動運動關(guān)節(jié)阻力始終增高,似彎曲軟鉛管臨床表現(xiàn)2.肌強直(rigidity)

特點:被動運動關(guān)節(jié)時阻力增加鉛管樣強直幻燈片所用視頻\20210909020.wmv

面具臉(maskedface)表情肌活動少,雙眼凝視,瞬目減少臨床表現(xiàn)3.運動緩慢(bradykinesia)

行走&轉(zhuǎn)身緩慢運動緩慢特點:隨意運動減少&緩慢幻燈片所用視頻幻燈片所用視頻\20210909022.wmv臨床表現(xiàn)3.運動緩慢(bradykinesia)

行走&轉(zhuǎn)身緩慢運動緩慢特點:隨意運動減少&緩慢幻燈片所用視頻抽動穢眼語綜合征所用視頻幻燈片所應(yīng)用視頻啟動困難-H-YrankingI期：單側(cè)受影響II期：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙III期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV期：病人日常生活明顯受限，但在他人幫助下仍可進行一定活動V期：病人生活完全不能自理，必須臥床幻燈片所用視頻\啟動困難5.mp4帕金森藥物治療后-森福羅幻燈片所用視頻\帕金森藥物治療后3.mp4幻燈片所用視頻\帕金森藥物治療后2.mp4幻燈片所用視頻\帕金森藥物治療后4.mp4幻燈片所用視頻\珂丹+美多巴治療后手指精細動作困難&僵住3.運動緩慢(bradykinesia)小寫癥(micrographia)臨床表現(xiàn)

轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬,用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動

自坐位\臥位起立困難行走時小步前沖(慌張步態(tài)festinationgait)4.姿勢步態(tài)異?；艔埐綉B(tài)臨床表現(xiàn)幻燈片所用視頻\帕金森-森福羅后-2.mp4輔助檢查計算機斷層掃描〔CT〕可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等磁共振成像〔MRI〕可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等無特異性改變，可用于排除其他因素誘發(fā)的帕金森綜合征②基因檢測:DNA技術(shù)檢查PD致病基因和相關(guān)基因突變①生化檢測:高效液相色譜(HPLC)檢測CSF顯示HVA↓輔助檢查③PET&SPECT檢測:早期顯示腦內(nèi)DAT功能顯著↓,DA遞質(zhì)合成↓,早期診斷&病情監(jiān)測④血&CSF檢查無異常,CT\MRI檢查無特征性所見

PD腦紋狀體DAT功能逐漸顯著降低基線22月34月46月125I-β-CIT示蹤DA轉(zhuǎn)運體PET成像輔助檢查N.Pavese,D.J.Brooks/BiochimicaetBiophysicaActa1792(2021)722–729PETPETPETSPECTSPECT帕金森病的PET&SPECT帕金森病診斷流程首先確定是否帕金森癥其次確定繼發(fā)還是原發(fā)最后PD疊加綜合征鑒別帕金森病的UK腦庫診斷標準UKParkinson’sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria運動減少： 隨意運動在始動時緩慢， 疾病進展后重復性動作的速度及幅度均低。至少符合下述一項： A.肌肉強直 B.靜止性震顫〔4－6Hz〕 C.直立不穩(wěn)〔非原發(fā)性視覺，前庭功能,腦功能及本體感受功能障礙造成〕步驟Ⅰ：帕金森運動病癥的診斷步驟Ⅱ：帕金森病的排除標準反復的腦卒中發(fā)作史，后逐步出現(xiàn)帕金森病癥反復的腦損傷史確切的腦炎病史眼球運動障礙在病癥出現(xiàn)時，應(yīng)用精神抑制藥物病情持續(xù)性緩解步驟Ⅱ：帕金森病的排除標準(續(xù))發(fā)病三年后，仍是嚴格的單側(cè)受累核上性麻痹小腦征早期即有嚴重的自主神經(jīng)受累早期即有嚴重癡呆，伴有記憶力，語言和行為障礙錐體束征陽性〔Babinski+〕CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或阻塞性腦積水用大劑量左旋多巴治療無效〔除外吸收障礙〕接觸過MPTP，一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質(zhì)細胞有特異性毒性步驟Ⅲ：帕金森病的支持性標準確診為帕金森病需要至少符合以下3項以上：單側(cè)起病靜止性震顫疾病逐漸進展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累對左旋多巴的治療反響良好〔70-100％〕應(yīng)用左旋多巴導致的嚴重異動癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上〔含5年〕臨床病程10年以上〔含10年〕帕金森病的臨床分期Hoehn-Yahr疾病分期評分I期：單側(cè)受影響II期：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙III期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV期：病人日常生活明顯受限，但在他人幫助下仍可進行一定活動V期：病人生活完全不能自理，必須臥床特發(fā)性震顫(Essentialtremor,ET)

病因未定,遺傳可能:1/3以上的患者有家族史常染色體顯性遺傳已確認的2個致病基因位點

3q13(FET1)2p22-25(ETM或ET2)

家族性、良性特發(fā)性震顫唯一表現(xiàn):姿勢性&動作性震顫與震顫為主的帕金森病病人早期難以鑒別鑒別診斷起病隱匿，緩慢進展。40歲以上中、老年人，常有家族史。動作性和姿位性震顫，頻率6~12次/秒，振幅開始很小，隨著年齡增加而加大。累及上肢〔95%〕、頭面部〔39%〕、下肢〔20%〕、言語〔12%〕，常從一側(cè)手部開始，慢慢開展至對側(cè)。少量飲酒震顫可減輕。特發(fā)性震顫(Essentialtremor,ET)鑒別診斷核心1、雙手及前臂的動作性震顫診斷標準：2、不伴其它神經(jīng)系統(tǒng)體征

3、或僅頭部震顫，但不伴肌張力障礙次要1、病程超過3年診斷標準：2、陽性家族史

3、飲酒后震顫減輕排除1、伴其它神經(jīng)系統(tǒng)體征診斷標準：2、生理性亢進性,精神性震顫3、突然起病或快速進展4、原發(fā)性直立性震顫5、僅有位置特異性震顫、目標特異性震顫特發(fā)性震顫(Essentialtremor,ET)鑒別診斷臨床表現(xiàn)ETPD發(fā)病年齡中青年多見老年多見家族史50-70%10-15%遺傳方式ADAD/AR致病基因FET1α-synuclein、Parkin、LRRK-2等病理無特殊黑質(zhì)神經(jīng)元脫失、Lewy小體起病方式多對稱不對稱受累部位手、頭、發(fā)聲部位、腿手、腿、軀干、面、發(fā)聲部位震顫姿勢性、意向性靜止性震顫頻率4-8Hz4-6Hz肌強直無有少動無有姿勢反射障礙無或出現(xiàn)時間晚有，出現(xiàn)時間較ET早酒精、鎮(zhèn)靜藥震顫減輕無效治療普萘洛爾、阿羅洛爾、撲米酮等左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑等特發(fā)性震顫與帕金森病鑒別鑒別診斷腔隙性堵塞:易表現(xiàn)為PDSPD誤診為腦腔隙性梗死病因，病史,影象繼發(fā)性帕金森病綜合征鑒別診斷外傷性帕金森病綜合征鑒別診斷抗精神病藥:D2受體拮抗劑：吩噻嗪類、丁酰苯類、硫雜蒽類降壓藥:多巴胺耗竭劑如利血平、降壓靈止吐劑：胃復安、氯波必利鈣離子拮抗劑：氟桂利嗪、桂利嗪抗抑郁藥：三環(huán)類和四環(huán)類抗抑郁藥抗心律失常藥：胺碘酮等藥物性帕金森綜合征約占帕金森綜合征13％藥物性帕金森病綜合征鑒別診斷老年人易誘發(fā)帕金森綜合征和抑郁癥,多在用藥后4-6個月出現(xiàn)一旦出現(xiàn)病癥，病情開展較快，并逐漸加重，以肌肉僵直、運動徐緩明顯，靜止性震顫較少〔抗抑郁藥和抗心律失常藥--靜止性震顫〕治療應(yīng)以多巴胺受體沖動劑為首選藥物性帕金森病綜合征鑒別診斷AtlasofClinicNeurology,MovementDisorders,Figue9-28彌散性路易體病(diffuseLewybodydisease,DLBD)癡呆較重，早于PD表現(xiàn)，也可在PD后1年內(nèi)發(fā)生早期視幻覺、妄想、譫妄波動性認知障礙，覺醒和注意力變化大腦皮質(zhì)和腦干神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)可見Lewy小體和蒼白體60~80歲多見臨床特征:癡呆\幻覺\帕金森綜合征運動障礙,癡呆出現(xiàn)早,進展迅速,可有肌陣攣對左旋多巴反響不佳,對副作用極敏感鑒別診斷蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性

Hallervorden-Spatzdisease罕見鐵元素代謝障礙錐體外系統(tǒng)，漸進性四肢僵硬，構(gòu)音障礙，癡呆等特征。常染色體隱性，泛酸激酶2基因〔PANK2〕，2001年克隆發(fā)病機制尚不清楚鐵鹽沉積于雙側(cè)蒼白球，黑質(zhì)網(wǎng)狀部，紅核，導致神經(jīng)變性，伴神經(jīng)元脫失和膠質(zhì)化鑒別診斷兒童型和成人型兒童型:兒童型6～12歲起病，半數(shù)有家族史，病程10年多數(shù)在20～30歲死于并發(fā)癥主要臨床表現(xiàn)：兒童和青少年中緩慢進展的強直、少動、肌張力障礙；雙下肢痙攣性癱；錐體束征；癡呆；及色素性視網(wǎng)膜炎，并可有視盤萎縮蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性

Hallervorden-Spatzdisease鑒別診斷成人型又稱為晚發(fā)型:55歲左右，個別30歲后發(fā)病,常有家族史，病程10余年，起病后10～20年仍能行走主要臨床表現(xiàn)：類似帕金森病，強直少動，靜止性震顫,易跌倒，發(fā)音緩慢，聲音消沉，小步，美多芭治療效果不明顯少數(shù)患者怕光，吞咽障礙，大小便失禁，智能減退，癡呆蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性

Hallervorden-Spatzdisease鑒別診斷血，尿液及CSF無異常骨髓巨噬細胞和血淋巴細胞可找到海藍色組織細胞(PAS),診斷意義蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性

Hallervorden-Spatzdisease鑒別診斷MRI

蒼白球外側(cè)低信號，內(nèi)側(cè)有小的高信號，稱為“虎眼征〞T1WIT2WI蒼白球黑質(zhì)紅核色素變性

Hallervorden-Spatzdisease鑒別診斷臨床病癥體征:錐體外系錐體系小腦自主神經(jīng)

主要累及基底節(jié)\腦橋\橄欖\小腦\自主神經(jīng)系統(tǒng)左旋多巴治療不敏感根據(jù)臨床&病理分為:

紋狀體黑質(zhì)變性(SND)Shy-Drager綜合征(SDS)

橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)多系統(tǒng)萎縮(Multiplesystematrophy,MSA)

鑒別診斷中老年，90％40～64歲，早于帕金森病，平均3～9年。89％帕金森癥；78％自主神經(jīng)功能；50％小腦性共濟失調(diào)常見組合:①帕金森/自主神經(jīng);②小腦/自主神經(jīng);③此外，相當局部可有錐體束征、腦干損害〔眼外肌癱瘓〕、認知功能障礙等。多系統(tǒng)萎縮(Multiplesystematrophy,MSA)

鑒別診斷臨床亞型傳統(tǒng)名稱帕金森綜合癥（MS－P）

（Parkinsonism）紋體黑質(zhì)變性

（Striatonigraldegeneration）自主神經(jīng)功能不全（MS－A）

（Autonomicdysfunction）Shy-Drager綜合癥

（Shy-Dragersyndrome）小腦共濟失調(diào)（MS-C）

（Ataxia）散發(fā)性橄欖腦橋小腦萎縮

（sporadicOliverpontocerebellaratrophy）MEDLINE數(shù)據(jù)中，散發(fā)型OPCA、SDS和SND均歸類在MSA中多系統(tǒng)萎縮(Multiplesystematrophy,MSA)

鑒別診斷少動-僵直、姿勢不穩(wěn)，震顫占2/3,9%搓丸狀30%早期對左旋多巴有效,可有口面肌張力障礙自主神經(jīng)功能不良：發(fā)生早于PD廣泛受累97%：尿失禁71%、尿貯留27%，大便失禁2%，姿勢性頭昏68%5年內(nèi)開展迅速，發(fā)病病癥對稱早期發(fā)生言語、吞咽困難，喉鳴(嗯)多系統(tǒng)萎縮MS-P

鑒別診斷睡眠呼吸暫仃,REM睡眠行為障礙肌陣攣冷手征(coldhandssign，不見于IPD)情感釋放肢體攣縮：多見于MSA或CBD，少見IPD,最終錐體束受損近10%PD病理學證實為MSA多系統(tǒng)萎縮MS-P

鑒別診斷

運動障礙表現(xiàn)50歲后發(fā)病，起病隱襲，緩慢進展軸性肌張力障礙:頭頸后伸、身體筆直、肘膝部伸直，前屈、彎腰難特殊步態(tài)、平衡障礙:行走呈大步狀，膝部伸直狀，轉(zhuǎn)身時雙下肢易交叉，容易跌倒自主運動減少，動作緩慢、笨拙假性球麻痹驚訝狀面容、面具臉、震顫、面肌痙攣、錐體束征等見少數(shù)病人進行性核上性麻痹(PSP)鑒別診斷進行性核上性麻痹(PSP)鑒別診斷進行性核上性麻痹(PSP)鑒別診斷幻燈片所用視頻幻燈片所用視頻核上性眼肌麻痹(垂直凝視)常伴額顳癡呆/假性球麻痹構(gòu)音障礙&錐體束征對左旋多巴反響差CT/MRI特征:腦干上部萎縮進行性核上性麻痹(PSP)鑒別診斷PD與PSP鑒別運動癥狀PSP帕金森帕金森體征對稱性多不對稱步態(tài)早期出現(xiàn)起病時少摔倒早期出現(xiàn)晚期可有早期姿勢反射早期正常步態(tài)寬基底慌張軀干姿勢伸性屈曲上肢擺動消失消失面部表情吃驚吃驚眨眼少正常靜止性震顫少少肌張力障礙軸性四肢左旋多巴差良好鑒別診斷多巴胺受體激動劑如普拉克索MAO-B抑制劑多巴胺左旋多巴血腦屏障左旋多巴(L-dopa)是首個治療PD最為有效的藥物，并成為治療PD的“金標準”11.Olanowetal.Neurology.2001;56(11suppl5):S1-S88.左旋多巴3-O-甲基多巴

COMT抑制劑如恩他卡朋多巴胺多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴高草香酸早期PD的治療藥物治療原那么“它確實是治療藥物中當之無愧的“金標準〞；幾乎所有帕金森病患者都能從中獲益，幾乎所有PD患者最終都需要求助于它。確實，它開辟了PD治療的新時代〞瑞典科學家ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)多巴胺在腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)作用獲得2000年諾貝爾醫(yī)學生理學獎------王新德?帕金森病?P-265左旋多巴的歷史評價左旋多巴相關(guān)運動并發(fā)癥隨治療時間延長而顯著增加1高劑量左旋多巴-誘發(fā)運動并發(fā)癥--獨立危險因素21.Sharma,J.C.,etal,.Relationshipbetweenweight,levodopaanddyskinesia:thesignificanceoflevodopadoseperkilogrambodyweight.EurJNeurol2021,15:493–4962.GarciaRuiz,PJ.,etal.,MotorcomplicationinParkinsondisease:aprospctivefollow-upstudy.ClinNeropharmacol,2004.27(2):p.49-52非左旋多巴藥物包括多巴胺受體沖動劑、司來吉蘭、金剛烷胺或以上藥物聯(lián)合左旋多巴對PD長期治療的局限性香港:帕金森病運動波動和異動癥病癥波動異動癥運動并發(fā)癥發(fā)生的比例%1.劉春風,帕金森病患者運動障礙和病癥波動的影響因素,中華神經(jīng)科雜志2003/06中國：左旋多巴平均日劑量和病情嚴重程度是運動障礙的主要影響因素；治療時間是病癥波動的影響因素，與國外的研究結(jié)果相近用藥10年以上運動并發(fā)癥的發(fā)生率幾乎為100%。服用左旋多巴5-10年中國PD患者的運動并發(fā)癥“接受左旋多巴治療5-10年的患者，其運動并發(fā)癥發(fā)生率為50-90%，這是造成患者殘疾的最主要原因”“低齡起病的患者其運動并發(fā)癥發(fā)生率為100%”左旋多巴與運動并發(fā)癥左旋多巴治療的限制“盡管左旋多巴為患者帶來治療帕金森病的益處，伴隨長期治療的不良反應(yīng)卻限制了它的使用”美國帕金森病治療指南

--藥物治療評述2021年5月中國帕金森病治療指南〔第二版〕最新指南權(quán)威推薦帕金森病早期藥物治療新進展受體沖動劑帕金森病早期藥物治療新進展受體沖動劑藥效并發(fā)癥病程3-5年后進入中晚期劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認知功能障礙1.470.970.37帕金森病的病程進展L-Dopa導致的運動并發(fā)癥運動波動：PD患者反復經(jīng)歷“開期〞和“關(guān)期〞兩個時相的病癥變化“開期〞：藥物治療能夠滿意緩解運動病癥，恢復運動功能的時期〔on〕“關(guān)期〞：藥物治療無法滿意緩解運動病癥，恢復運動功能的時期〔off〕L-dopa血漿半衰期1-1.5小時PD早期，給與單劑量L-dopa后患者病癥緩解的時間〔短期有效時間：“開期〞>4小時〕劑末現(xiàn)象：口服單劑量L-dopa后患者病癥緩解的時間逐漸變短〔“開期〞<4小時〕開關(guān)現(xiàn)象：患者會經(jīng)歷迅速且無法預(yù)期在“開〞與“關(guān)〞之間的運動波動“Delayedon〞“Noon〞PD患者的運動波動運動病癥波動(MotorFluctuations)劑末效應(yīng)〔Wearing-off)僵住(Freezing)“開-關(guān)〞現(xiàn)象(On-off)異動癥(Dyskinesia)關(guān)期肌張力不全(Early-morningdystonia)峰期不自主舞蹈樣運動(Peak-dosedyskinesia)劑初和劑未期異動癥(Onsetandend-of-dosedyskinesia)帕金森病的運動并發(fā)癥PD患者的異動癥左旋多巴誘導的異動癥：峰值異動：是一種不自主運動，經(jīng)常在左旋多巴處于峰濃度時出現(xiàn)，常為典型的舞蹈樣運動雙相異動：在病人將要轉(zhuǎn)為“開期〞或?qū)⒁D(zhuǎn)為“關(guān)〞期的時候出異動癥：“異動-改善-異動DID〞，“改善-異動-改善IDI〞逐漸變窄的左旋多巴治療窗平穩(wěn)，持續(xù)臨床反響運動并發(fā)癥發(fā)生率較低病癥控制時間縮短運動并發(fā)癥發(fā)生率增加臨床病癥控制較差“開〞期時間與運動并發(fā)癥相關(guān)LancetNeurol,2021;9:1106–1117生理:，LTP〔長時程增強〕和Depotentiation〔去增強〕是突觸可塑性變化的方式，高頻刺激〔HFS〕誘導LTP，低頻刺激〔LFS〕可消除HFS的增強作用，誘導產(chǎn)生Depotentiation；病理:HFS后失去LTP;左旋多巴恢復LTP；異動癥個體，LFS誘導不產(chǎn)生Depotentiation帕金森病異動癥——突觸可塑性異常高波幅病理:紋狀體突觸LTP〔長時程增強〕和LTD〔長時程抑制〕障礙，對皮質(zhì)信號的儲存能力下降；慢性左旋多巴:紋狀體突觸失去對LTP抑制，紋狀體不能過慮信號非重要信息儲存，環(huán)路不受調(diào)控(錯誤適應(yīng))，引發(fā)異動癥LancetNeurol,2021;9:1106–1117帕金森病異動癥——突觸可塑性異常多巴胺受體刺激D2受體被認為可以改善運動病癥刺激D1受體會導致異動癥D3受體可能與情緒和行為相關(guān),優(yōu)先刺激D3受體有抗抑郁和抗快樂感缺失的特性1GuttmanMandJaskolkaJParkinsonism&RelatedDisorders2001;7:231-2342FiciGJetal.LifeScience1997;60:1597-1603D3D2受體和D1受體家族的臨床特性D2、3、1受體分布和通路mesolimbic

pathwaynigrostriatal

pathwayD3receptorD2receptorLancetNeurol,2021;9:1106–1117突觸前：內(nèi)源性大麻素類物質(zhì)CB1使谷氨酸的釋放減少；外源性多巴胺的儲存、去除受損，使細胞外多巴胺異常增加，引起突觸后異常反響突觸后：NMDA受體和mGlu5受體激活引起突觸后細胞內(nèi)Ca2+濃度增加,調(diào)節(jié)下游信號傳導通路；多巴胺D1受體對多巴胺的反響性增加，調(diào)節(jié)下游分子，促進異動癥發(fā)生帕金森病異動癥-突觸可塑性異常谷氨酸NMDA受體，α2腎上腺素受體，

5－羥色胺受體(5-HT1A,5-HT2A),鴉片受體，組胺受體DAD1D2mAChopioidcannabinoid5-HT2CGluAdoH1nACh5-HT1ATheresaA,etal.2007,7;4:302-310異動癥-突觸可塑性-受體功能失調(diào)6-OHDA單側(cè)，每日6-10mg/kg，2-3w，軸向/肢體/口舌不自主運動〔AIMs〕軸向肢體口舌異動癥非異動癥帕金森病異動癥LID大鼠模型(錯誤適應(yīng))慢性左旋多巴大鼠紋狀體DA分析透析期AIM分數(shù)細胞外多巴胺濃度AIMS與多巴胺水平lindgrenetal.(2021)JNeurochem.112:1465-76帕金森病大鼠DA釋放量更大〔細胞外液多巴胺〕血清素神經(jīng)元特異性效應(yīng)5-HT1A/1B受體沖動劑效應(yīng)大鼠多巴胺流出值多巴胺峰值80%--血清素〔5-HT〕神經(jīng)元SERT放射性配基(人)SERT放射性配基水平(鼠)生理鹽水左旋多巴低劑量左旋多巴高劑量紋狀體皮質(zhì)5-HT軸突膨體人類，殼核人類，蒼白球紋狀體SERT密度增加，誘導5-

HT神經(jīng)軸突末梢出芽磷酸化ERK1/2

〔15分鐘－2小時〕ΔFosB〔2小時->2周〕前強啡肽mRNA

〔3小時->2周)中間棘狀神經(jīng)元強啡肽能細胞中間棘狀神經(jīng)元〔MSN〕異動癥生成信號通路異動癥非異動癥ERK?:細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1，2神經(jīng)可塑性的細胞膜MAPK家族主調(diào)節(jié)因子ΔfosB:誘導轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)持續(xù)性基因表達PDyn:前強啡肽。神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因效應(yīng)基因異動癥大鼠紋狀體神經(jīng)元出現(xiàn)大分子變化氯苯咪脲改善左旋多巴和D1受體沖動劑誘導的AIMsAIMS試驗累計AIM評分旋轉(zhuǎn)試驗MTEP,選擇性mGluR5拮抗劑谷氨酸受體5〔mGluR5〕拮抗劑可降低ERK1/2/ΔFosB/Pdyn誘導異動癥多巴胺去神經(jīng)支配

黑質(zhì)紋狀體多巴胺貯存能力丟失血清素神經(jīng)元末梢導致多巴胺釋放多巴胺受體超敏5HT1A/1B激動劑新左旋多巴給藥方法（十二指腸給藥；基因治療）藥物:CDS突觸后受體和/或信號通路藥物作用（mGluR5拮抗劑)基底節(jié)輸出結(jié)構(gòu)放電模式改變（Gpi/SNr)腦深部電刺激術(shù)？左旋多巴治療脈沖式給藥細胞外液多巴胺濃度間歇性升高紋狀體D1+GABA等受體神經(jīng)元異常信號帕金森病異動癥的預(yù)防,治療策略臨床藥理學依據(jù)CDS劑量變換劑型變換給藥方式變換

藥物種類的添加

帕金森病治療的核心概念優(yōu)化多巴胺能藥物--藥物代謝動力學紋狀體多巴胺濃度--保持根本穩(wěn)定紋狀體多巴胺受體-持續(xù)激活目的：預(yù)防/治療運動并發(fā)癥持續(xù)性多巴胺能刺激〔CDS〕持續(xù)性多巴胺刺激治療〔CDS)：維持多巴胺受體的持續(xù)有效激活改變左旋多巴給藥方式，如持續(xù)靜脈內(nèi)注射藥物或腸道給藥聯(lián)合用藥，如左旋多巴聯(lián)合兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶〔COMT〕抑制劑——恩他卡朋結(jié)合異動癥的臨床特征調(diào)整用藥：對于峰期異動癥，可減少左旋多巴的用量、相應(yīng)增加給藥次數(shù)，并聯(lián)用多巴胺D2/D3受體沖動劑——普拉克索泰舒達等DrugDiscoveryToday，2021，15：867-874帕金森病異動癥治療策略多巴胺受體沖動劑病例討論-1主訴女，61歲，先后雙下肢不自主震顫4年，頭暈伴雙下肢無力1周現(xiàn)病史4年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢〔先左下肢，1.8年后右下肢〕靜止性震顫、麻木，動作不靈活，行走緩慢，小碎步，轉(zhuǎn)身困難，言語較細弱，四肢當時行走可。無頭痛、頭暈，復視；無視物模糊、聽力下降，無吞咽困難、飲水嗆咳等。外院門診擬診為“帕金森病〞，陸續(xù)予“美多芭，泰舒達，咪多吡，息寧〞等對癥處理，雙下肢震顫、麻木、動作不靈活等病癥明顯緩解。4年來患者一直在門診服用抗帕金森病藥物，平日偶有雙下肢震顫2.5年前開始出現(xiàn)輕微頭暈，無天旋地轉(zhuǎn)感，可自行行走，生活可自理。病例討論-11周前無誘因出現(xiàn)頭暈伴雙下肢無力倒地，右前額撞傷，當時意識模糊，天旋地轉(zhuǎn)感，伴臉色蒼白、出汗、心慌，有惡心、嘔吐少量胃內(nèi)容物，無頭痛、聽力下降，耳鳴等。家人發(fā)現(xiàn)后將其扶起，約2~3分鐘后患者神志轉(zhuǎn)清。當時服用“美多巴1/4tid,息寧1/2#tid,咪多吡1#qd)〞。病例討論-1當?shù)蒯t(yī)院門診輸液等處理，頭暈病癥緩解此后反復出現(xiàn)類似頭暈伴跌倒病癥，均于站立位時出現(xiàn)，跟轉(zhuǎn)頸無明顯關(guān)系，每天發(fā)作1~2次，到當?shù)蒯t(yī)院門診〔130-180/70-90mmHg〕，予對癥處理，頭暈病癥可緩解。病例討論-1后在當?shù)刈≡?，期間血壓波動范圍比較大，〔90-180〕/(50-90)mmHg，予“絡(luò)活喜〞處理，降壓效果欠佳，頭暈未明顯緩解〔空腹血糖6.4mmol/l〕。今早入我院前頭暈又發(fā)作4次?；颊咂鸩∫詠?，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，體重無明顯增減。病例討論-1入院體查BP：140/70mmHg。呼吸音清，心率85次/分，律齊，腹平軟。神經(jīng)?？疲簶?gòu)音清，時間、地點、人物定向力根本準確，但計算能力差。雙側(cè)眼球上下及左右運動尚可，無眼顫，雙側(cè)瞳孔等大等圓，約3mm，對光反射、間接反射靈敏。四肢未見明顯震顫，四肢肌張力中度增高，但無鉛管樣強直，四肢肌力5-級，四肢腱反射〔+〕。雙側(cè)深、淺感覺及位置覺正常。吸吮反射，四肢病理征均未引出。漢密爾頓焦慮量表總分25分-嚴重焦慮；抑郁量表總分24分-肯定有抑郁癥入院體查胸片示主動脈硬化TCD：血管阻力升高(腦動脈硬化〕；雙側(cè)頸內(nèi)動脈，雙側(cè)大腦中動脈血流速度不對稱〔左側(cè)明顯減慢〕心臟彩超示高血壓性心臟病改變動態(tài)心電圖：偶發(fā)室上早搏，偶發(fā)室性早搏入院輔助檢查立、坐、臥位血壓變化臥位坐位立位臥立差臥坐差17/8下午132/8968/5064/3918/8早上118/7384/5734/1619/8下午179/104131/8048/1523/8早上128/75132/80-4/523/8下午145/84127/7782/5563/2918/724/8早上152/87143/87137/8415/39/0輔助檢查2021-08-9外院CT：左側(cè)腦室旁白質(zhì)腔隙性腦堵塞；腦萎縮。2021-08-9本院MRI：雙側(cè)額、頂葉腦白質(zhì)內(nèi)見多發(fā)斑片狀異常