抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的應(yīng)用

抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的應(yīng)用整理課件骨肉瘤的治療現(xiàn)狀1目錄抗血管生成藥物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的應(yīng)用3整理課件骨肉瘤的定義、分類及臨床特點(diǎn)經(jīng)典型骨肉瘤臨床診療專家共識(shí)，臨床腫瘤學(xué)雜志2021，17(10期):934-944.1、定義：骨肉瘤又稱成骨肉瘤，是發(fā)生于骨的最常見的骨惡性腫瘤，由肉瘤型母細(xì)胞及其產(chǎn)生的骨樣組織和骨小梁構(gòu)成。2、分類：90%為經(jīng)典型骨肉瘤，其他類型包括繼發(fā)性、骨旁性、骨膜性等。3、經(jīng)典型骨肉瘤臨床特點(diǎn)：發(fā)病率低〔2~3/100萬/年〕、好發(fā)于青少年〔中位發(fā)病年齡為20歲〕好發(fā)于男性〔比例約為1.4∶1〕整理課件骨肉瘤患者生存情況JournalofSurgicalOncology2021;112:662–668僅手術(shù)切除治療，2y-OS不到20%多藥物化療進(jìn)行新輔助/輔助治療，2y-OS提到至55-80%對于原發(fā)性骨肉瘤患者：

初始轉(zhuǎn)移灶可切除：5y-OS20-30%

初始轉(zhuǎn)移灶不可切除：5y-OS幾乎沒有對于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者：5y-OS不到30%整理課件骨肉瘤治療流程：手術(shù)＋化療為主中國骨肉瘤診療標(biāo)準(zhǔn)〔征求意見稿〕/美國NCCN指南2021版骨肉瘤確診手術(shù)〔保肢、截肢〕術(shù)前化療化療〔一線〕不可手術(shù)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移化療〔二線〕多西他賽+吉西他濱環(huán)磷酰胺+依托泊苷環(huán)磷酰胺+拓?fù)涮婵邓骼悄崴骼悄?依維莫司順鉑，異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星順鉑，異環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤，多柔比星83%初診患者為高度惡性，未局部轉(zhuǎn)移的IIb期體檢、血生化、影像學(xué)及骨掃描、活檢病理檢查目前僅索拉非尼一種抗血管生成靶向藥物應(yīng)用在骨肉瘤的治療〔二線〕中整理課件骨腫瘤NCCN指南—系統(tǒng)治療二線治療中，對于復(fù)發(fā)、難治或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者，靶向治療藥物推薦：索拉非尼索拉非尼+依維莫司BoneCancer。Version2.2021NCCN.org整理課件骨肉瘤化療的困境LancetOncol2021PublishedOnlineAugust25,2021:///10.1016/S1470-2045(16)30214-5術(shù)前化療MAP方案中加入異環(huán)磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的無事件生存率整理課件多種受體在骨肉瘤細(xì)胞表皮表達(dá)Oncotarget,Vol.6,No.25骨肉瘤沒有精準(zhǔn)的基因靶點(diǎn)治療。但文章報(bào)道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表達(dá)。整理課件為什么骨肉瘤更需要精準(zhǔn)醫(yī)療致殘率高，致死率高異常復(fù)雜的遺傳學(xué)和生物學(xué)特性：外星人疾病臨床療效不滿意：化療敏感度低；耐藥、無效；骨肉瘤發(fā)病率低，難以進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究整理課件高級別骨肉瘤：未來的挑戰(zhàn)A.Luetkeetal./CancerTreatmentReviews40(2021)523–532腫瘤微環(huán)境整理課件骨肉瘤的治療現(xiàn)狀1目錄抗血管生成藥物在骨肉瘤的研究2阿帕替尼在骨肉瘤的應(yīng)用3整理課件細(xì)胞系—根底研究：骨肉瘤細(xì)胞VEGFR高表達(dá)PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0121568April10,2021結(jié)論：有侵襲性的骨肉瘤細(xì)胞系〔143B〕中VEGFR-2高表達(dá)體外培養(yǎng)人體骨肉瘤細(xì)胞〔143B〕和對照組細(xì)胞。對其進(jìn)行ELISA、RNA提取、RT-PCR，蛋白萃取、WesternBlot、免疫組化和細(xì)胞遷移等實(shí)驗(yàn)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校，英國阿拉巴馬大學(xué)，美國整理課件VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)整理課件上海同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院，骨科索拉非尼—根底研究A圖實(shí)驗(yàn)組：20μM索拉非尼加入骨肉瘤細(xì)胞系

（MG63），抑制細(xì)胞分裂增殖B圖對照組：DMSO加入骨肉瘤細(xì)胞系（MG63），細(xì)胞進(jìn)行正常分裂增殖CellBiochemBiophys(2021)69:151–156整理課件堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、威奇托州立大學(xué)，美國臨床標(biāo)本檢測-VEGF表達(dá)與骨肉瘤開展成正相關(guān)InternationalOrthopaedics(SICOT)(2021)36:2307–2313放大倍數(shù)：100X回顧性病例系列研究病例數(shù)：54人標(biāo)本來自于患者的組織石蠟切片染色：蘇木精&伊紅注：結(jié)論：高級別骨肉瘤組織中VEGF染色密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于低級別骨肉瘤組織整理課件目的：探索索拉非尼在復(fù)發(fā)或者不可切除的骨肉瘤患者的活性。IF=9.27索拉非尼研究一：單藥二線II期研究AnnalsofOncology,2021,23:508–516整理課件索拉非尼研究一：單藥二線II期研究索拉非尼單藥二線治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤單臂II期臨床研究主要終點(diǎn)：4個(gè)月的PFS〔結(jié)果46%〕次要終點(diǎn)：PFS〔4m〕,OS〔7m〕,CBR〔臨床獲益率，結(jié)果29%，定義為6個(gè)月時(shí)無疾病進(jìn)展〕治療直至PD或不可耐受的毒性標(biāo)準(zhǔn)多模式治療失敗后的復(fù)發(fā)和不可切除的高惡性級別骨肉瘤患者(N=35)索拉非尼400mgbidAnnalsofOncology,2021,23:508–516結(jié)論：

索拉非尼作為首個(gè)靶向治療藥物在骨肉瘤二線或三線治療中表現(xiàn)出一定活性，但療效持續(xù)時(shí)間短，可進(jìn)行進(jìn)一步的探索研究。整理課件索拉非尼研究二：聯(lián)合用藥二線II期研究IF=26.51目的：研究索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的不可手術(shù)的晚期骨肉瘤進(jìn)展的患者的療效LancetOncol2021;16:98–107整理課件索拉非尼研究二：聯(lián)合用藥二線II期研究LancetOncol2021;16:98–107主要終點(diǎn)：6個(gè)月時(shí)的PFS〔結(jié)果45%〕次要終點(diǎn)：PFS〔5m〕、OS〔11m〕、ORR〔10%〕索拉非尼聯(lián)合依維莫司二線治療骨肉瘤單臂非隨機(jī)II期臨床研究結(jié)論：索拉非尼聯(lián)合依維莫司雖然表現(xiàn)出活性，但未優(yōu)于索拉非尼單藥〔非頭對頭比較〕；確定了biomarker，P-ERK1/2和P-RPS6高表達(dá)的患者，PFS表現(xiàn)顯著更佳。治療直至PD或不可耐受的毒性標(biāo)準(zhǔn)多模式治療失敗后的復(fù)發(fā)和不可切除的高惡性級別骨肉瘤患者(N=38)索拉非尼400mgbid依維莫司5mgqd整理課件中國研究：恩度-重組人血管內(nèi)皮抑制素IF=3.74目的：評估恩度聯(lián)合化療治療骨肉瘤患者的臨床療效Bone57(2021)111–115中國人民解放軍總醫(yī)院，北京墨菲特癌癥研究中心，美國整理課件中國研究：恩度-重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療初診為高級別骨肉瘤患者的對照研究主要終點(diǎn)：OS、Event-FreeSurvival、轉(zhuǎn)移率初診為骨肉瘤且無明顯轉(zhuǎn)移的年齡≤40歲的高級別骨肉瘤患者(N=116)*化療〔2周期〕+恩度〔15mg/day2周/周期〕(N=54)*患者自行選擇治療方案*免疫組化目的：檢測VEGF和CD31的表達(dá)*化療〔2周期〕(N=62)手術(shù)〔*組織免疫組化〕化療〔2周期〕+恩度〔15mg/day2周/周期〕化療〔2周期〕手術(shù)〔*組織免疫組化〕ESTreatmentGroupControlGroupVEGF染色88%90%5y-OS76%73%5y-EFS70%56%轉(zhuǎn)移率24%34%Bone57(2021)111–115整理課件Bone57(2021)111–115結(jié)論：化療增加了骨肉瘤組織里VEGF的表達(dá)和微血管的存在恩度有效抑制了化療誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)和微血管的存在恩度聯(lián)合化療：

增加了患者無事件生存率

減少了骨肉瘤患者發(fā)