腎性貧血治療現(xiàn)狀及特征(羅沙司他)

腎性貧血的治療現(xiàn)狀及特征ERA-EDTA的發(fā)展與使命歐洲腎臟協(xié)會(huì)和歐洲透析與移植協(xié)會(huì)(ERA-EDTA)成立于1963年,是一個(gè)擁有7000多名會(huì)員的組織1963年2020年2020年第57屆ERA-EDTA大會(huì)于2020年6月6-9日在意大利米蘭舉行ERA-EDTA的使命ERA-EDTA的宗旨是通過(guò)促進(jìn)腎臟病，透析，腎移植，高血壓和相關(guān)主題領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床進(jìn)展來(lái)促進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展2020年ERA-EDTA發(fā)表的研究方向腎臟生理學(xué)遺傳性疾病、發(fā)育、妊娠、兒科腎病腎小球疾病與普通臨床腎病慢性腎臟疾病終末期腎病與透析居家治療、腹膜透析移植與免疫學(xué)高血壓、糖尿病、血管疾病急性腎損傷與重癥監(jiān)護(hù)腎病2020年ERA-EDTA大會(huì)：CKD貧血的治療：從鐵劑，ESA到HIF-PHIPhillipA.KalraESKD患者大劑量靜脈鐵劑治療臨床研究ElizabetaNemeth鐵穩(wěn)態(tài)在健康和疾病中的作用–鐵的多種作用PetervanderMeer糾正貧血-鐵劑療法對(duì)心腎患者的臨床益處FrancescoLocatelli促紅細(xì)胞生成素刺激劑(ESAS)應(yīng)用30年：ESA之間有區(qū)別嗎？Kai-UweEckardt低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)是否比ESA更安全？JonathanBarratt羅沙司他治療非透析CKD貧血患者：——3期，隨機(jī)開放標(biāo)簽，陽(yáng)性對(duì)照研究YasirSepah羅沙司他治療透析依賴性CKD患者貧血的眼科療效觀察:——一項(xiàng)3期，隨機(jī)，多中心，雙盲，雙模擬，陽(yáng)性對(duì)照轉(zhuǎn)換研究貧血治療從ESA聯(lián)合鐵劑治療到2018年HIF-PHI低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑帶來(lái)腎性貧血治療新突破，全新機(jī)制HIF-PHI羅沙司正在進(jìn)行全球Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床研究DorienGroenendaal-vandeMeent嚴(yán)重腎損害或終末期腎病(ESRD)對(duì)口服HIF-PHI羅沙司他的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的影響羅沙司他的作用機(jī)制羅沙司他的藥代藥效動(dòng)力學(xué)特征主要內(nèi)容全球CKD平均患病率13.4%中國(guó)10.8%1美國(guó)14.8%2印度13.1%5加拿大12.5%3撒哈拉以南非洲13.9%4伊朗17.95%5澳大利亞14.7%5日本13.7%5歐洲18.38%5盧森堡6.3%41ZhangL,etal.Lancet2012.379(9818):815-22.2USRenalDataSystem:USRDS2017Annualdatareport.3AroraPetal.CMAJ.2013Jun11;185(9):E417-23.4ThomasB,etal.JAmSocNephrol.2017Jul;28(7):2167-2179.5HillNR,etal.PLoSOne.2016Jul6;11(7):e0158765.CKD慢性腎臟病貧血是CKD常見(jiàn)合并癥，伴隨疾病進(jìn)展愈加嚴(yán)重貧血定義為女性Hb水平Hb≤12g/dL，男性Hb水平≤13g/dL，CKD分期定義遵循國(guó)家腎臟病基金會(huì)標(biāo)準(zhǔn).CKD=慢性腎臟病;NHANES=國(guó)家健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查.StaufferMetal.PLoSOne.2014./10.1371/journal.pone.0084943.AccessedSeptember25,2018.美國(guó)不同分期CKD患者的貧血患病率

2007–2008年及2009–2010年間，針對(duì)NHANES數(shù)據(jù)庫(kù)中>18歲的CKD患者的橫斷面研究(N=2125)患者數(shù)(%)8CHF=充血性心力衰竭;CKD=慢性腎臟病;DM=糖尿病.CollinsAJ.AdvStudMed.2003;3:S194-S197.

美國(guó)醫(yī)保數(shù)據(jù)庫(kù)中，未進(jìn)入ESRD階段，患有貧血或合并其他疾病的患者的兩年死亡風(fēng)險(xiǎn)2002年美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)分析

單患貧血或合并包括CKD在內(nèi)的其他疾病均增加死亡風(fēng)險(xiǎn)

貧血是CKD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)乘數(shù)1.武其文.醫(yī)學(xué)與哲學(xué).2008;29(14):77-802.MacdougallIC,etal.AdvChronicKidneyDis2009;16:117?130.KarlLandsteiner發(fā)現(xiàn)ABO血型，標(biāo)志著現(xiàn)代輸血醫(yī)學(xué)的開端1ESA聯(lián)合鐵劑治療帶來(lái)第一次腎性貧血治療的革新2HIF-PHI將帶來(lái)腎性貧血治療新突破1901年

輸血治療2018HIF-PHI低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑1989年紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）+鐵劑輸血治療EPO治療HIF-PHI治療腎性貧血治療的歷史演變郝傳明等.腎臟病與透析腎移植雜志2018;27(2):151-152劉珊，丁國(guó)華.缺氧誘導(dǎo)因子與腎性貧血.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2016;13(34):50-54MoleDR,etal.AntioxidRedoxSignal.2010;12:445-458什么是低氧誘導(dǎo)因子（HIF）?低氧誘導(dǎo)因子（HIF）是一種由低氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子

CKD患者氧感應(yīng)機(jī)制受損，腎臟對(duì)貧血引起的缺氧刺激無(wú)法產(chǎn)生足夠的應(yīng)答。羅沙司他可模擬低氧作用，抑制脯氨酸羥化酶，激活HIF通路。羅沙司他羅沙司他抑制脯氨酰羥化酶，激活HIF通路，綜合調(diào)控紅細(xì)胞生成羅沙司他的作用機(jī)制羅沙司他的藥代藥效動(dòng)力學(xué)特征主要內(nèi)容羅沙司他通過(guò)間隔給藥，短暫激活HIF系統(tǒng)，使紅細(xì)胞生成相關(guān)基因表達(dá)第1天第2天第3天第4天第5天給藥給藥給藥ResetResetPHD2/PHD3蛋白水平PHD2/PHD3蛋白水平HIF蛋白水平HIF蛋白水平間隔給藥未觀察到藥物蓄積現(xiàn)象短暫/可逆抑制HIF-PHD酶1,2，有助于限制HIF靶基因數(shù)量的過(guò)度上調(diào)HIF一旦激活，紅細(xì)胞再生相關(guān)的基因最早且最容易被表達(dá)（如EPO、EPO受體及Fe代謝相關(guān)）3，減少EPO和鐵穩(wěn)態(tài)以外的其他HIF靶基因表達(dá)可以長(zhǎng)期維持，不導(dǎo)致治療敏感性下降HIF靶基因的數(shù)量羅沙司他短暫激活HIFHIF激活的時(shí)間周期HIF激活的時(shí)間周期1.LocatelliF,etal.AmJNephrol.2017;45(3):187-199.2.DelVecchioL,LocatelliF.ExpertOpinInvestigDrugs.2018;27(7):613-621.3.慢性腎臟病貧血413羅沙司他藥物吸收特征——快速吸收2項(xiàng)在中國(guó)健康志愿者中進(jìn)行的I期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究(n=85)。4組共10例志愿者，按8:2的比例接受單次口服羅沙司他(40mg、100mg、160mg和200mg)或安慰劑羅沙司他中位達(dá)峰時(shí)間：tmax=2-3小時(shí)研究A3組共15例志愿者，按13:2的比例接受羅沙司他(40mg,160mg,或200mg)或安慰劑TIW治療2周研究B在30例CKD貧血患者中進(jìn)行的隨機(jī)單臂安慰劑對(duì)照研究。羅沙司他達(dá)峰時(shí)間：tmax=1.8小時(shí)患者接受羅沙司他1-4mg/kg，每周2或3次治療，共4周。每個(gè)劑量納入2組：PK(n=12,Hb<13g/dL)和治療(n=18;Hb<11g/dL)poster:Yu,etal.NephrolDialTransplant2013;28(Suppl1):i358-i365.Abstractsuppl(MP204)EDTA2020：羅沙司他在不同腎功能人群中的藥代數(shù)據(jù)腎功能正常組腎功能嚴(yán)重受損組終末期腎臟病透析前終末期腎臟病透析后時(shí)間（h）羅沙司他平均血漿濃度（ng/mL）與腎功能正常的受試者相比，重度腎功能損害或接受HD或HDF的ESRD受試者的Roxadustat暴露量約為腎功能正常受試者的兩倍，Cmax不受影響；透析前后的Roxadustat暴露量無(wú)明顯變化這項(xiàng)是一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)，共納入了33例受試者，其中腎功能正常12例，腎功能嚴(yán)重受損9例，接受透析（HD/HDF）的終末期腎病12例。觀察受試者血漿和尿液中羅沙司他及其循環(huán)代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)ParameterNormalKidneyFunction(n=12)SeverelyImpairedKidneyFunction(n=9)ESRDonHDorHDF,Period1透析前(n=12)aESRDonHDorHDF,Period2透析后(n=12)bCmax(ng/mL)6780（1460）6730（1310）6950（1850）6910（1290）AUCinf(ng·h/mL)39800（8780）82500（18300）77400（29500）76600（28200）KidneyFunctionDialysisGeometricleast-squaremeanratio(90%Cl),%ParameterSeverelyImpairedKidneyFunction/NormalESRDonHD/HDF,(Period1)/NormalPeriod2/Period1Cmax(ng/mL)107(87,133)102(84,123)102(91,114)AUCinf(ng·h/mL)223(185,268)195(165,229)99(92,106)

DorienGroenendaal-vandeMeent,etal.NephrolDialTransplant2020;(Suppl1):iii58Abstractsuppl(SO052)FG-4592濃度（ng/mL）時(shí)間（小時(shí)）透析對(duì)羅沙司他的血藥濃度無(wú)明顯影響可在任何時(shí)候服用羅沙司他，包括透析期間透析對(duì)羅沙司他的PK曲線影響較小poster:Yu,etal.NephrolDialTransplant2013;28(Suppl1):i358-i365.Abstractsuppl(MP204)透析前/后2mg/kg透析前/后1mg/kg1mg/kg透析后2mg/kg透析后1mg/kg透析前2mg/kg透析前2項(xiàng)在中國(guó)健康志愿者中進(jìn)行的I期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究(n=85)。研究A:4組共10例志愿者，按8:2的比例接受單次口服羅沙司他(40mg、100mg、160mg和200mg)或安慰劑。研究B:3組共15例志愿者按13:2的比例接受羅沙司他(40mg,160mg,或200mg)或安慰劑TIW治療2周。Nominal_TimeMean（mIU/mL）MeanvsNominal_Time40mg100mg160mg200mgPlaceboAUCE(0-48)（mIU·h/mL）bFG-4592劑量（均值）AUCE(0-48)（mIU·h/mL）aFG-4592劑量（均值）b羅沙司他快速吸收與起效——促進(jìn)內(nèi)源性EPO的表達(dá)（健康人群）poster:Yu,etal.NephrolDialTransplant2013;28(Suppl1):i358-i365.Abstractsuppl(MP204)中國(guó)II期臨床數(shù)據(jù)：在提供知情同意后，74名終末期腎病受試者，共計(jì)3組根據(jù)體重接受不同劑量的羅沙司他，體內(nèi)EPO水平呈劑量依賴性升高。[1]羅沙司他快速吸收與起效——促進(jìn)內(nèi)源性EPO的表達(dá)（CKD人群）ARandomizedActive-ControlledPhase2TrialofFG-4592,aNovelHypoxia-InducibleFactorProlylHydroxylaseInhibitor,orAnemiaTherapyinSubjectswithEndStageRenalDiseaseonHemodialysisTreatment.2013ASNposterDorienGroenendaal-vandeMeent,etal.NephrolDialTransplant2020;(Suppl1):iii58Abstractsuppl(SO052)羅沙司他口服后被快速吸收羅沙司他快速提高體內(nèi)EPO水平具有劑量依賴性EDTA2020：與腎功能正常組相比，腎功能嚴(yán)重受損及終末期腎病患者使用羅沙司他后血清EPO峰濃度及AUC均升高，而達(dá)峰時(shí)間在不同腎功能分組中均相似。[2]羅沙司他在中國(guó)人、日本人和高加索人中引起相似的EPO應(yīng)答血漿EPO是羅沙司他的藥效學(xué)指標(biāo)臨床有效劑量范圍是：1-2mg/kg超出臨床劑量時(shí)，羅沙司他水平與EPO反應(yīng)之間存在非線性關(guān)系種族/民族之間無(wú)明顯差異劑量（mg/kg）poster:ChenX.etal.(2013)EuropeanHematologyAssociationJune142013[Poster#P413].Abstractsuppl(Pg189)800070006000300020001000050004000054321016高加索人043中國(guó)人201日本人EPOCmax(mIU/mL)羅沙司他增加血紅蛋白水平，糾正貧血NanChen.Phase2studiesoforalhypoxia-induciblefactorprolylhydroxylaseinhibitorFG-4592fortreatmentofanemiainChina.NephrolDialTransplant(2017)1–14羅沙司他在CKD-NDD、CKD-DD患者中均可有效糾正貧血羅沙司他糾正貧血呈劑量依賴性047研究048研究在中國(guó)進(jìn)行的2項(xiàng)II期臨床研究047NDD研究中，91例患者被隨機(jī)分配至低（1.1-1.75mg/kg）、高（1.50-2.25mg/kg）起始羅沙司他劑量組或安慰劑組。048DD研究中，87例患者被隨機(jī)分配至低（1.1-1.8mg/kg）、中（1.5-2.3mg/kg）、高（1.7-2.3mg/kg）起始羅沙司他劑量組和繼續(xù)使用EPO治療組在兩項(xiàng)研究中只允許口服補(bǔ)鐵羅沙司他對(duì)其他常見(jiàn)血液學(xué)指標(biāo)的影響NanChen.Phase2studiesoforalhypoxia-induciblefactorprolylhydroxylaseinhibitorFG-4592fortreatmentofanemiainChina.NephrolDialTransplant(2017)1–14羅沙司他在CKD-NDD、CKD-DD患者中RBC、MCV等指標(biāo)顯著上升其他重要指標(biāo)如血小板、WBC等指標(biāo)保持穩(wěn)定**DCytB：十二指腸細(xì)胞色素BDMT1：二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1FPN：膜轉(zhuǎn)鐵蛋白TF：轉(zhuǎn)鐵蛋白TFR：轉(zhuǎn)鐵蛋白受體Hepcidin：鐵調(diào)素Hemeglobin：血紅蛋白Heme：血色素HIF調(diào)節(jié)鐵代謝的多靶點(diǎn)，上調(diào)鐵吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因表達(dá)，抑制鐵調(diào)素KnutsonMD.JBiolChem2017,292(31):12735-12743小腸膳食鐵~15mg血紅素非血紅素腸上皮細(xì)胞前紅細(xì)胞成熟紅細(xì)胞紅細(xì)胞生成骨髓肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（肝，脾，骨髓）巨噬細(xì)胞鐵儲(chǔ)存肝細(xì)胞衰老紅細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞炎癥網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞鐵釋放25mg/天DCytB促進(jìn)食物中Fe3+還原成Fe2+TFTFTFFPNFPNFPNFPNTFTFTFDMT1TFRHemeglobinHemeBMP6HIFHIF羅沙司他降低鐵調(diào)素水平AnemiaCorrectionwithRoxadustatLowersHepcidininChronicKidneyDisease(bothCKDandESRD)PatientsinPhase2Studies.poster.FibroGen,Inc.,SanFrancisco,California,USAⅡ期臨床中鐵調(diào)素水平變化不同基線鐵調(diào)素水平的變化羅沙司他組鐵調(diào)素水平在不同的研究中均有不同程度的下降不同基線鐵調(diào)素下降幅度不同基線鐵調(diào)素高分位組患者的下降幅度最大HepcidinatBL（ng/ml）292.8（±179.8）120.3（±107.0）303.9（±172.9）91.1（±90.0CFBduringTreatment（ng/ml）-158.4（±179.2）-45.6（±87.7）-40.1（±186.8）-57.4（±68.5）羅沙司他增加可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)共有6項(xiàng)羅沙司他的臨床研究對(duì)可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體進(jìn)行檢測(cè)在所有研究中，用羅沙司他治療后sTfR顯著增加。在糾正低Hb的研究中（即，糾正研究017、041、047和053），其增加幅度要大于側(cè)重于Hb糾正和轉(zhuǎn)化和維持的研究（040和048）?；€低分位組患者的可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體上升幅度最大不同sTfR基線水平的變化值A(chǔ)nemiaCorrectionwithRoxadustatIncreasesSolubleTransferrinReceptorinChronicKidneyDisease(CKD)PatientsinPhase2Studies.poster.sTfRatBL（mg/L）1.35（±0.56）3.77（±1.54）3.58（±1.69）3.33（±1.47)3.57（±1.41)3.31（±1.64)sTfRduringTreatment（mg/L）+70.4（±85.1）+68.1（±56.9）+101.5（±72.2）+31.1（±60.1）+32.1（±54.6）+119.8（±89.6）43（46％）名可評(píng)估療效的患者在基線時(shí)未補(bǔ)充鐵（即鐵蛋白>100ng/mL且TSAT>20％）。在研究期間，只有不到三分之一的患者（n=27）正在服用口服鐵劑，其中25位在隨機(jī)分配之前已經(jīng)服用了口服鐵劑。每天只有不到一半的口服鐵劑使用者服用全部規(guī)定劑量的200mg元素鐵5；在研究期間，有2例患者開始服用，其中2例停止了口服鐵劑。每個(gè)方案均禁止使用靜脈注射鐵劑從基線到治療結(jié)束的總平均鐵蛋白和TSAT值降低鐵蛋白：與基線相比，第17周：-99.3±97.1ng/mL，p<0.0001；第24周-99.2±150ng/mL，p<0.0001）TSAT：與基線相比，第17周：-3.8±7.79％，p<0.0001；第25周：-1.0±8.61％，p<0.37）注：僅分析041研究中ABCD隊(duì)列數(shù)據(jù)不同基線水平的鐵蛋白和TSAT變化值鐵蛋白治療時(shí)間（周）轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度AnemiaCorrectionwithRoxadustatLowersCholesterolinChronicKidneyDisease(CKD)PatientsinPhase2Studies.poster治療時(shí)間（周）使用羅沙司他后鐵蛋白和TSAT的變化健康志愿者中，羅沙司他的PK無(wú)顯著食物效應(yīng)血漿FG-4592濃度（ng/mL）給藥后時(shí)間（h）重點(diǎn)美化ShibataTetal.ClinPharmacolDrugDev.2019;8:304-313食物對(duì)羅沙司他藥代動(dòng)力學(xué)的影響如下在進(jìn)食和空腹條件下平均血漿濃度-時(shí)間曲線是相似的。進(jìn)食/空腹情況下羅沙司他的濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCs)的90%置信區(qū)間(CI)在80%-125%的無(wú)效界值內(nèi)。AUCinf進(jìn)食/空腹條件下的GMR(90%CI)94.44%(89.93-99.18%)94.11%(89.67-98.78%)AUClast進(jìn)食vs空腹組平均Cmax(8.46vs10.60μg/mL)較低，平均tmax(3.0vs2.0h)較長(zhǎng)。用尿液和腎臟清除中的藥物原型的量來(lái)表示尿排泄參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)食和空腹條件下尿排泄參數(shù)相似。平均血漿濃度-時(shí)間曲線面積平均血漿FG-4592濃度隨時(shí)間變化情況CelerionProjectAA99409Program:/AA99409/ECR/sas_prg/pksasmeagraph.sas14JAN201311:07104968880726456484032241680110100100010000FG-4592Tablet(空腹)FG-4592Tablet(餐后)FG-4592Capsule(空腹)羅沙司他體內(nèi)分布特征Vd≈5L表示藥物大部分分布于血漿Vd≈10~20L表示藥物分布于細(xì)胞外液Vd≈40L表示藥物分布于全身體液Vd>100L表示藥物集中分布至某個(gè)組織器官或大范圍組織內(nèi)姜紅譯.藥學(xué)情報(bào)通訊1990年第8卷第1期《藥物的分布與結(jié)合》SveinQie（美國(guó)加州大學(xué)藥學(xué)院）羅沙司他說(shuō)明書羅沙司他在體內(nèi)多次給藥后，所觀測(cè)表觀分布容積分布范圍為16.5-23.6L當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值稱為表觀分布容積。表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）動(dòng)物試驗(yàn)顯示：大鼠：86-100%；猴：62%生物利用度羅沙司他對(duì)人血漿蛋白（主要為白蛋白）具有較高結(jié)合率：約為99%結(jié)合率健康受試者NDD患者DD患者半衰期8-11小時(shí)~12小時(shí)10-12小時(shí)：：：羅沙司他在循環(huán)中主要以原型形式存在羅沙司他主要在體內(nèi)發(fā)生I相羥化和II相葡萄糖醛酸化，主要由CYP2C8和UGT1A9介導(dǎo)代謝產(chǎn)物主要有羅沙司他-O-葡萄糖醛酸和羥化-羅沙司他P：血漿，U：尿液，B：膽汁，F(xiàn)：糞便Gluc：葡萄糖醛酸；Glu：葡萄糖UGT1A9UGT1A9CYP2C8羅沙司他體內(nèi)代謝特征——肝臟內(nèi)代謝羅沙司他說(shuō)明書肝損對(duì)羅沙司他PK的影響研究目的：評(píng)價(jià)中度肝功能損害對(duì)羅沙司他藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)的影響研究人群：開放標(biāo)簽，8名中度肝功能損害患者（肝硬化Child–Pugh評(píng)分7-9分）與8名肝功能正常受試者，分別接受單劑100mg羅沙司他治療羅沙司他血漿濃度Cmax,ng/ml羅沙司他半衰期t1/2EPO濃度Emax,mU/ml正常肝功能849814.7154.7中度肝功能損害697512.6113.9中度肝損正常肝功能中度肝損患者單次給予100mg羅沙司他后，平均Cmax降低16%，平均AUCinf升高23%與健康受試者相比，平均未結(jié)合羅沙司他的Cmax和AUCinf分別升高了16%和70%與健康受試者相比，EPO的AUC和Emax分別下降31%和48%無(wú)明顯臨床意義ClinDrugInvestig(2016)36:743–751.DOI10.1007/s40261-016-0422-y1501401301201101009080706050403020100072006800640060005600520048004400400036003200280024002000160012008004000220200180160140120100806040201501401301201101009080706050403020100RoxadustatPlasmaconcentration(ng/mL)Time（h）口服羅沙司他100mg后，正常與中度肝功能損害患者中血漿羅沙司他藥物濃度Time（h）中度肝損正常肝功能口服羅沙司他100mg后，正常與中度肝功能損害患者中血漿EPO濃度EPOPlasmaconcentration(ng/mL)什么是藥物相互作用（DDI）藥物相互作用是由另一種藥物或膳食補(bǔ)充劑引起的特定藥物治療效果、不良反應(yīng)程度的增加或減少。按機(jī)制可分為藥代動(dòng)力學(xué)相互作用與藥效學(xué)相互作用1MayM,etal.TherAdvEndocrinolMetab2016.7(2):69-83.KulkarniV,etal.TherAdvDrugSaf2013,4(4):141.分布吸收代謝排泄作用部位的藥物濃度藥理作用臨床療效毒性影響藥代動(dòng)力學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用藥物血漿濃度的升高或降低藥物血漿濃度的升高或降低DDI較常見(jiàn)2HisakaA,etal.DrugMetab

Pharmacokinet.2010;25(1):48-61.(美)亞瑟·J.阿特金森著,魏偉譯.臨床藥理學(xué)原理,科學(xué)出版社,2008.藥物相互作用(DDI)發(fā)生的部位1藥物代謝物CYP450

肝臟小腸DDIDDICYP450

代謝物DDIDDI

門靜脈膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白DDI主要發(fā)生于肝、腸內(nèi)的代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)階段。以原型活性口服藥物為例，藥物在小腸粘膜處吸收，除小部分藥物在小腸細(xì)胞內(nèi)代謝，絕大部分由門靜脈輸送至肝臟。在肝臟內(nèi)，部分藥物經(jīng)肝臟代謝后，以代謝物形式從膽管排出(首過(guò)消除)；部分以原型從膽管排入小腸以被再次吸收(腸肝循環(huán))；部分藥物進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮效力。肝、腸內(nèi)的代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)階段中，CYP450酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是參與DDI發(fā)生的主要途徑。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白肝臟、小腸是藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)藥物相互作用的主要部位羅沙司他主要肝臟代謝酶藥代數(shù)據(jù)Giacomini,etal,“Membranetransportersindrugdevelopment,”Nat.RevDrugDiscov.9:2152124236,

2010FDA.行業(yè)指導(dǎo)原則:藥物相互作用研究———試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析、劑量提示和說(shuō)明書建議.2012CYP2C8、2B6和2C9的Ki數(shù)值最低（強(qiáng)效）根據(jù)指南和羅沙司他的體內(nèi)Cmax推薦體內(nèi)DDI研究者手冊(cè)直接抑制時(shí)間依賴性抑制預(yù)培養(yǎng)0分鐘預(yù)培養(yǎng)30分鐘潛在的時(shí)間依賴性抑制b酶CYP反應(yīng)IC50（μM）500μM時(shí)最大抑制作用（%）aKi（μM）抑制作用類型IC50（μM）500μM時(shí)最大抑制作用（%）aCYP1A2非那西丁O-去乙基化>50045NDND34087是cCYP2A6香豆素7-羥基化30054340非競(jìng)爭(zhēng)性130100是cCYP2B6安非他酮羥基化23090110混合型21094很少或無(wú)CYP2C8紫杉醇6α-羥基化279816混合型2098很少或無(wú)CYP2C9雙氯芬酸4'-羥基化32067140混合型34065很少或無(wú)CYP2C19S-美芬妥英4'-羥基化>50032NDND>50036很少或無(wú)CYP2D6右美沙芬O-去甲基化>500NANDND>500NA很少或無(wú)CYP2E1氯唑沙宗-6羥基化>500NANDND>500NA很少或無(wú)CYP3A4/5睪酮6β-羥基化>50019NDND45057是dCYP3A4/5咪達(dá)唑侖1'-羥基化>50038460非競(jìng)爭(zhēng)性35082是e根據(jù)指南要求進(jìn)行體外研究（底物/抑制作用）抑制作用數(shù)據(jù)：OATP1B1和BCRP的IC50數(shù)值最低（強(qiáng)效）底物數(shù)據(jù)：BCRP、OATP1B1、OTA1和OAT3也被確定為底物根據(jù)FDA指南和羅沙司他的體內(nèi)Cmax推薦體內(nèi)DDI關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）膽汁酸鹽輸出泵（BSEP）多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制潛能底物潛能IC50（μM）吸收或清除率>2Km估算值（μM）BCRP3.05Yes18.1BSEP86.7NoNDMRP2NDNoNDOATP1B12.59Yes49.4OATP1B361.1NoNAOCT1>200NoNDOCT3>300NoNDOAT120.4Yes4.7OAT315.0Yes4.1MATE1>300NDNDMATE2K>200NDND有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）

有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT）多藥及毒素外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MATE）NA：不適用ND：實(shí)驗(yàn)未進(jìn)行OCT1(E)BSEP(E)MRP2(E)MATE1MATE2K(E)

特定于EMA指南小腸上皮細(xì)胞P-gpBCRPOATP1B1OATP1B3OAT1OAT3OCT2a肝細(xì)胞b血液小腸近端腎小管c血腦屏障d血液尿腦血液羅沙司他體外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制作用/底物數(shù)據(jù)所有可導(dǎo)致羅沙司他AUC、Cmax下降的藥物，與羅沙司他服用間隔至少1小時(shí)藥物的相互作用碳酸司維拉姆合并用藥，可致羅沙司他AUC下降67%，Cmax下降66%醋酸鈣合并用藥，可致羅沙司他AUC下降46%，Cmax下降52%碳酸鑭（例外），對(duì)羅沙司他AUC及Cmax未顯示有臨床意義的影響磷結(jié)合劑硫酸亞鐵合并用藥，羅沙司他AUC下降75%，Cmax下降84%含鎂/鋁抗酸劑或其他多價(jià)陽(yáng)離子藥物和礦物質(zhì)合用，降低羅沙司他AUC、Cmax口服鐵劑奧美拉唑合并用藥，對(duì)羅沙司他AUC及Cmax未顯示有臨床意義的影響口服活性炭（Kremezin）合并用藥，對(duì)羅沙司他AUC及Cmax未顯示有臨床意義的影響奧美拉唑/活性炭UGT和OAT1/OAT3抑制劑羅沙司他與丙璜舒合用情況下在健康受試者中AUCinf和Cmax分別升高了2.3和1.4倍丙璜舒CYP2C8和OATP1B1抑制劑羅沙司他與吉非羅齊合用情況下在健康受試者中AUCinf和Cmax分別升高了2.3和1.4倍吉非羅齊CYP2C8、2C9及2B6的底物羅沙司他在體內(nèi)對(duì)羅格列酮/安非他酮/華法林無(wú)明顯抑制作用羅格列酮/安非他酮/華法林羅沙司他說(shuō)明書藥物的相互作用羅沙司他對(duì)BCRP(IC50：3.05uM)以及OATP1B1(IC50：2.59uM)具有抑制作用BCRP和OATP1B1在他汀類藥物的腸道及肝臟攝取流出過(guò)程中都發(fā)揮了重要作用羅沙司他與他汀類藥物合用均導(dǎo)致他汀類藥物AUC和Cmax不同程度的升高他汀類藥物建議的最大劑量（mg/天）阿托伐他汀40辛伐他汀5瑞舒伐他汀5普伐他汀40佛伐他汀20匹伐他汀1洛伐他汀20為了避免他汀類藥物過(guò)量和對(duì)骨骼肌的可能影響，建議合用時(shí)減少他汀類藥物的劑量，并密切檢測(cè)對(duì)于其他他汀類藥物或OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)底物，如格列苯脲合用，預(yù)期也會(huì)由相互作用羅沙司他說(shuō)明書研究者手冊(cè)他汀類藥物（HMG-CoA還原酶抑制劑）對(duì)隨機(jī)分配接受羅沙司他治療的受試者，他汀類藥物的每日建議最大劑量羅沙司他在體內(nèi)主要經(jīng)過(guò)膽道和腎臟排泄，腎臟排泄比例低，腎功能受損患者腎臟排泄比例進(jìn)一步降低在腎功能正?；驀?yán)重受損的受試者中，羅沙司他主要是以其代謝產(chǎn)物的形式排泄在尿液中與腎功能正常的患者相比，腎功能受損者的平均血藥濃度AUC曲線顯示吸收和分布/消除階段速度減慢研究者手冊(cè)羅沙司他說(shuō)明書動(dòng)物數(shù)據(jù)大鼠單次口服給藥后，從糞便及尿液重回收放射性活性劑量分別為占總劑量的77-79%和16-17%食蟹猴給藥168內(nèi)通過(guò)糞便和尿液排泄的放射性劑量占總劑量的73.9%和24.9%。食蟹猴72小時(shí)內(nèi)通過(guò)膽道排泄的劑量達(dá)到了總劑量的51.7%，尿液中收集的劑量達(dá)到總劑量的30.9%人體數(shù)據(jù)（健康受試者）健康受試者200mg劑量單次口服后，從糞便和尿液中回收的放射性劑量占總劑量的46%和50%。羅沙司他原型藥物是糞便中的主要組分，約占總劑量的28%在腎功能正常的受試者中，以原型經(jīng)尿液排泄的羅沙司他<1%；羅沙司他藥物消除特征——經(jīng)過(guò)膽道和腎臟排泄與腎功能正常的患者相比，腎功能受損者的平均血藥濃度AUC曲線顯示吸收和分布/消除階段速度減慢羅沙司他及其代謝產(chǎn)物的暴露不受HD/HDF的影響在腎功能正?；驀?yán)重受損的受試者中，羅沙司他主要是以其代謝產(chǎn)物的形式排泄在尿液中，而羅沙司他本身的排泄量很低各腎功能組血漿三種代謝產(chǎn)物水平均較低，平均MPR<10%人體數(shù)據(jù)（CKD患者）EDTA2020

DorienGroenendaal-vandeMeent,etal.NephrolDialTransplant2020;(Suppl1):iii58Abstractsuppl(SO052)對(duì)照對(duì)照HIF-PHI（FG-4497）HIF-PHI（羅沙司他）羅沙司他不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)BeckJ,etal.IntJToxicol.2017Nov/Dec;36(6):427-439.SeeleyTWetal.SendtoHypoxia(Auckl).2017Mar10;5:1-9.MalesFemalesRoxadustatdose,mg/kg02.551002.5510Numberexamineda4544465252485251Pituitary(neoplasticandnonneoplastic)1615212143323835Braintumor(miscellaneous)62231021Lymphoma21010101Histiocyticsarcoma/pleomorphicsarcoma32332110Mammarytumor(adenoma/adenocarcinoma)00001134Miscellaneoustumors(I/animal)14230102Zymbalglandtumor(adenocarcinoma)10000200小鼠和大鼠動(dòng)物模型研究：口服灌胃每周3次給小鼠高達(dá)60mg/kg和大鼠10mg/kg的FG-4592，長(zhǎng)達(dá)2年（104周）觀察期中，未發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠有腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。研究一NeuYD小鼠自7周齡開始每周給予FG-4497或FG-4592治療3次（40mg/kg或80mg/kg）直至研究結(jié)束。FG-4592治療增加了NeuYD小鼠的紅細(xì)胞生成標(biāo)志物，但對(duì)腫瘤發(fā)生和現(xiàn)有腫瘤表型沒(méi)有影響。研究二NeuYD乳腺癌小鼠模型結(jié)果無(wú)腫瘤比例（%）無(wú)腫瘤比例（%）腫瘤翻倍時(shí)間（天）腫瘤翻倍時(shí)間（天）每個(gè)動(dòng)物模型的瘤栓個(gè)數(shù)鼠齡（天）鼠齡（天）羅沙司他（mg/kg）FG-4497（mg/kg）FG-4497（mg/kg）VehicleRoxadustat,40mg/kgRoxadustat,80mg/kgVehicleFG-4497,20mg/kgFG-4497,40mg/kg100500010050010050100500840620402020100155080402510015520040劑量增加和減少：按預(yù)設(shè)的劑量階梯增加（↑）和減少（↓）劑量。劑量階梯如下：20,40,50,70,100,120,150,200,250mg。最小劑量是20mg。最大劑量為2.5mg/kg。在過(guò)去的4周內(nèi)

血紅蛋白水平的變化（g/dL）在劑量調(diào)整訪視時(shí)的血紅蛋白水平(g/dL)<10.510.5to<12.0

>=12.0to13.0>=13.0<-1↑↑無(wú)變化暫停給藥，每周檢查血紅蛋白水平，當(dāng)血紅蛋白水平<12.0g/dL時(shí)，減低一個(gè)階梯的劑量，恢復(fù)給藥-1to1↑無(wú)變化↓>1無(wú)變化↓↓羅沙司他通過(guò)“劑量滴定”給藥20mg40mg50mg70mg100mg120mg150mg200mg250mg最小劑量例：一個(gè)40mg用藥劑量的患者需要減少2個(gè)階梯劑量，則新的劑量調(diào)整為20mgABC例：如果在70mg劑量的基礎(chǔ)上增加一次劑量，則新劑量為100mg例：如果在150mg劑量的基礎(chǔ)上減少一次劑量，則新劑量為120mg規(guī)范用藥，保證劑量按階梯調(diào)整羅沙司他說(shuō)明書特殊人群用藥肝功能損害患者兒童患者老年患者65歲以上患者無(wú)需調(diào)整起始劑量18歲以下患者中使用羅沙司他的安全性和有效性尚未確立輕度或中度肝功能損害患者無(wú)需調(diào)整起始劑量目前尚未在嚴(yán)重肝功能損害的患者中研究羅沙司他的安全性與有效性禁用羅沙司他羅沙司他尚未在孕婦中開展臨床試驗(yàn)?zāi)壳吧胁恢_沙司他能否通過(guò)人乳分泌妊娠期和哺乳期女性羅沙司他說(shuō)明書總結(jié)01羅沙司他抑制脯氨酰羥化酶，激活HIF通路，綜合調(diào)控紅細(xì)胞生成02羅沙司他口服給藥，快速吸收，高血漿結(jié)合率，經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)膽道和腎臟排泄03羅沙司他生理濃度提升EPO，改善鐵代謝，不受基線炎癥及鐵狀態(tài)影響改善貧血，降低膽固醇水平，同時(shí)不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)Thanksforyourattention!

研究設(shè)計(jì)結(jié)果健康志愿者ChenXetal2項(xiàng)在中國(guó)健康志愿者中進(jìn)行的I期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究(n=85)。研究A:

4組共10例志愿者，按8:2的比例接受單次口服羅沙司他(40mg、100mg、160mg和200mg)或安慰劑。研究B:3組共15例志愿者按13:2的比例接受羅沙司他(40mg,160mg,或200mg)或安慰劑TIW治療2周。EPO和羅沙司他的血漿樣本分別在研究A的單次給藥后和研究B的第一次和第六次給藥后收集。單劑或多劑羅沙司他治療后Cmax(μg/ml;平均[SD])：40mg：3.48(0.81)(n=21)

100mg：8.11(1.65)(n=8)

160mg：13.65(2.93)(n=21)

200mg：14.81(2.65)(n=21)

羅沙司他中位tmax=2-3小時(shí)羅沙司他t1/2=7.4-8.5小時(shí)羅沙司他血漿暴露量(AUC0-t

和Cmax)按劑量比例增加(劑量范圍40-200mg)研究B中，2周羅沙司他TIW治療后沒(méi)有明顯的藥物蓄積。血漿EPO暴露參數(shù)與羅沙司他劑量的關(guān)系圖顯示出指數(shù)-線性劑量反應(yīng)，且單劑量和多劑量之間的差異很小。在研究B的第8天和第21天期間，與安慰劑相比，羅沙司他160mg(p=0.054)和200mg(p=0.034)的Hb自基線變化明顯升高。YuHetal2項(xiàng)針對(duì)日本(n=30)和白種人