第十四章-縮合

第14章縮合反應CondensationReaction縮合反應：兩個分子作用，失去一個小分子，生成較大的分子。本章主要討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應一.反應機理底物＋試劑底物的性質E＋E－Nu親電性親電性：底物的中心碳原子帶有部分的正電荷。Nuδ-E－Nu親核性親核性：底物中心碳原子帶有部分負電荷。羰基的親核加成反應機理：堿催化：慢①試劑進攻羰基上C原子，生成氧負離子的一步是決定反應速率的一步。②為使親核試劑的負電荷裸露出來，增加親核性，常需堿催化：酸催化：羰基質子化，可以提高羰基的反應活性羰基質子化后，氧上帶有負電荷，很不穩(wěn)定，π電子發(fā)生轉移，使碳原子帶有正電荷。決定反應速率的一步，是Nu-進攻中心碳原子的一步。酸除了活化羰基外，還能與羰基形成氫鍵：質子性溶劑也起到同樣作用：使羰基活化二.羰基的活性底物(1)電子效應(2)空間效應試劑的親核性1.底物反應活性取決于羰基的中心碳原子帶有正電荷的多少。(1)電子效應當羰基與具有+I或+C的基團直接相連時，由于增加了中心碳原子的電子云密度，故使反應活性降低。當Y:時，基團具有+C效應，羰基活性降低。①Cl3C是強吸電子基團，使羰基帶有更多的正電荷；②產物中形成分子內氫鍵，使產物穩(wěn)定，平衡向右移動。(2)空間效應與羰基相連的基團空間效應越大，越不利于反應進行。2.試劑的親核性①對于同一羰基化合物，試劑的親核性越強，反應的平衡常數(shù)越大。試劑的親核性依次減弱如：②試劑的可極化度越大，則利于親核加成反應的進行。③空間效應具有較小體積的親核試劑，利于反應進行。

對于羰基的親核加成反應，碳負離子作為進攻試劑，親核性最強，予以著重介紹。主要內容α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應β-羥烷基、β-羰烷基化反應亞甲基化反應α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應）環(huán)加成反應Claisen

酯縮合反應腈的親核加成14.1α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應13.1.1α-羥烷基反應13.1.2α-鹵烷基反應13.1.3α-氨烷基化反應14.1.1α-羥烷基反應Aldol縮合（羥醛縮合）不飽和烴α羥烷基化(1,3-丙二醇縮醛）芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應一Aldol縮合（羥醛縮合）含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成β羥基醛或β羥基酮的反應（醛、酮之間的縮合）烯醇負離子AnalkoxideionStep2Step1

無機堿:NaOH,Na2CO3

有機堿:EtONa,NaHa：堿催化

機理

Step3StrongerbaseWeakbase堿催化利于醛的縮合，而不利于酮的縮合。酸催化：羰基質子化及烯醇的生成烯醇進攻質子化的羰基酮的縮合反應常在酸催化下進行。H2SO4

HCl

TsOH討論在酸性及強堿性條件下易失水，一般的堿性條件，加熱時失水。所以，如要制備

-羥基醛、-羥基酮，通常采用弱堿性催化劑，溫度較低的反應條件。烯醇負離子是一個兩位負離子，在羥醛縮合反應中，主要是烯醇負離子的C-端去進攻。羥醛縮合反應是一個可逆反應，溫度低有利于正向反應，而加熱回流有利于逆向反應。*自身縮合分子間縮合*交叉縮合甲醛的羥甲基化反應克萊森-斯密特反應*分子內縮合羥醛縮合反應的分類自身縮合（一般用堿性催化劑）

2-乙基己醇（異辛醇）的生產酮的自身縮合

含α-H的酮在堿性條件下也可發(fā)生自身縮合，生成β-羥基酮，進而脫水生成α,β-不飽和酮。

然而，若兩種不同的醛，其中有一種醛不含α-H，那么這種交叉縮合就有實用價值。例如：

兩種不同的含有α-H的醛，在稀堿作用下縮合，將發(fā)生交叉縮合，生成四種產物的混合物，難以分離，因此實用意義不大。交叉羥醛縮合α位上不含活潑H的醛與含α-H醛酮的反應a、甲醛與含α-H醛酮的反應（羥甲基化Tollens反應）應用b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(Claisen-Schimidt)）二、不飽和烴α羥烷基化(1,3-丙二醇/縮醛）如果用HCl作催化劑則生成三、芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮

機理關鍵：如何來制造一個碳負離子當R為吸電子基團時有利于反應但不能生成對稱的α-羥基酮,能與苯甲醛反應生成不對稱的α-羥基酮.四、Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應醛或酮與α-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應,經水解后得到β-羥基酸酯。

機理14.1.2α-鹵烷基反應機理:苯環(huán)上有供電子基有利于反應,因為此為親電反應Blanc反應，氯甲基化反應作用與意義Blanc氯甲基化反應可用于延長碳鏈14.1.3α-氨烷基化反應（Mannich反應）

含有α-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應，結果一個α-活潑氫被胺甲基取代，此反應又稱為胺甲基化反應，所得產物稱為Mannich（曼尼奇）堿機理影響因素:抗瘧疾藥常洛林Mannich反應改性聚丙烯酰胺陽離子絮凝劑14.2β-羥烷基、β-羰烷基化反應一、芳烴的β-羥烷基化二、β–羰烷基化反應(Michael

加成反應)α，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進行共軛加成，稱為Micheal加成一個親電的共軛體系和一個親核的碳負離子進行共軛加成Micheal

加成的反應體系：底物：Z:含雜原子的不飽和鍵且與雙鍵共軛的基團碳負離子接受體：不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿試劑：能夠產生C-

的試劑：電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等反應機理

1,4－加成1,2－加成羰基活性大，試劑的親核性強時，兩者空間位阻都小時，一般按1，2－加成；反之按1，4－加成醛－1，2-加成，酮－1，4-加成反應實例14.3

亞甲基化反應Wittig試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應，形成烯烴一.羰基烯化反應：（Witting反應）Witting試劑硫和磷與碳結合時，碳帶負電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結構的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結構可表示如下：

制備RX：RBr溶劑：Et2O苯DMFDMSO堿：NaNH2

RONa

n-BuLi

Witting反應機理

Witting反應的應用（增長碳鏈）二.羰基α-位的亞甲基化堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機堿)存在下縮合得到α,β-不飽和化合物?；钚詠喖谆衔锏膩喖谆↘noevenagel反應=克乃文納蓋爾反應）位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好①酸性很強-活潑②活性稍弱于①③用醇鈉強堿作催化劑丙二酸與醛的自身縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一14.4α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應）通式：R1、R2最好有一個是芳基或是醛、酮在強堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）機理:14.5Claisen

酯縮合反應及相關反應兩個酯分子至少有一個酯分子是含有α－氫在強堿的作用下，相互縮合成β－羰基酯反應機理：第一步第二步第三步：由于是可逆反應，至少需要2分子的酯分子作為親核試劑，使平衡向右移動。反應需要過量的強堿含一個α-氫原子的酯縮合反應需在非常強的堿作用下兩種不同酯僅一個含α-氫含α－氫的醛、酮、腈都能酯發(fā)生縮合反應。一般選用無α－氫的酯作為底物：分子內也能發(fā)生酯縮合反應－

Dieckmann反應：Claisen-Schmidt反應

一個無α-氫原子的醛與一個帶有α-氫原子的脂肪族醛或酮在稀氫氧化鈉水溶液或醇溶液存在下發(fā)生縮合反應,并失水得到α,β-不飽和醛或酮:反應機理14.6腈的親核加成(CH3)2C=O+HCN-