非霍奇金淋巴瘤診療規(guī)范2022版

非霍奇金淋巴瘤診療規(guī)范2022版【流行病學(xué)】非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)占所有新診斷癌癥的4%,在癌癥死亡中的構(gòu)成也有4%。隨著年齡的增加，發(fā)病率顯著增加,診斷時的中位年齡為60歲。NHL的發(fā)病率在美國、歐洲和澳大利亞最高,而在亞洲的發(fā)病率也呈升高趨勢,我國淋巴瘤的病理類型分布與歐美國家有所不同，在所有淋巴瘤中，T細胞型NHL占21.38%,B細胞型NHL占66.31%o【病因?qū)W】確切病因不明，目前的研究發(fā)現(xiàn)很多相關(guān)危險因素o【病理學(xué)特征】NHL是源于免疫系統(tǒng)的細胞在分化的不同階段發(fā)生突變,淋巴結(jié)病變常表現(xiàn)為多中心起源或越過鄰近淋巴結(jié)向遠處淋巴結(jié)跳躍式播散。侵襲性NHL常累及結(jié)外組織,發(fā)展迅速。NHL的淋巴結(jié)的切面外觀呈魚肉樣。鏡下正常淋巴結(jié)構(gòu)破壞，淋巴濾泡和淋巴竇可以消失。增生或浸潤的淋巴瘤細胞成分單一、排列緊密。不同來源的NHL細胞的免疫表型、染色體核型、異常基因及臨床表現(xiàn)不同，從而形成各種NHL亞型。2008年,WHO淋巴腫瘤分類結(jié)合了形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)和臨床的特征，將NHL分為B細胞腫瘤、T/NK細胞腫瘤兩大類,2016年,WHO對淋巴瘤的分類進行了更新（表16-5-3-1,表16-5-3-2）o在我國，彌漫大B細胞型淋巴瘤占37.5%,濾泡淋巴瘤占9%oT/NK細胞腫瘤在亞洲多見，疾病的確診主要依據(jù)臨床特點、病理形態(tài)學(xué)、免疫組化和TCR基因重排等。【臨床表現(xiàn)】最常見的臨床表現(xiàn)是淺表淋巴結(jié)腫大，受累淋巴結(jié)質(zhì)地韌、無觸痛。縱隔或后腹膜淋巴結(jié)腫大可出現(xiàn)壓迫或浸潤癥狀,如胸痛、咳嗽、上腔靜脈綜合征、腹痛、背部疼痛、脊髓壓迫等;輸尿管受壓可致腎功能不全。部分NHL可伴全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗和原因不明的體重減輕。還可有非特征性的癥狀，如乏力、皮膚瘙癢等。NHL幾乎可以累及任何器官而岀現(xiàn)相應(yīng)癥狀。骨髓受累及可致血細胞減少，表現(xiàn)為感染、出血和貧血。NHL也可并發(fā)各種免疫異常,如自身免疫性溶血性貧血和免疫性血小板減少性紫瘢是小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病、彌漫大B細胞淋巴瘤，以及其他亞型B細胞淋巴瘤較常見的并發(fā)癥。周圍神經(jīng)病變與單克隆免疫球蛋白增高有關(guān)，主要見于淋巴漿細胞性淋巴瘤。NHL相關(guān)的腫瘤伴發(fā)性綜合征可影響神經(jīng)系統(tǒng)（如脫髓鞘性多神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征、外周神經(jīng)病變等），皮膚（如天皰瘡），腎臟（如腎小球腎炎）和多器官損害（如血管炎、皮肌炎和膽汁淤積性黃疸）。表16-5-3-1WHO關(guān)于成熟B淋巴系腫瘤的分類（2016）慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤單克隆B淋巴細胞增多癥B細胞幼淋巴細胞白血病毛細胞白血病毛細胞白血病變異型脾臟B細胞邊緣區(qū)淋巴瘤脾臟B細胞淋巴瘤/白血病，無法分類脾臟彌漫紅髓小B細胞淋巴瘤淋巴漿細胞性淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥意義未明的單克隆丙種球蛋白病,IgM意義未明的單克隆丙種球蛋白病,IgG/A重鏈病漿細胞骨髓瘤骨骼孤立性漿細胞瘤骨外漿細胞瘤黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤濾泡淋巴瘤兒童型濾泡淋巴瘤伴有IRF重排的大B細胞淋巴瘤原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤套細胞型淋巴瘤彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型慢性炎癥相關(guān)性彌漫大B細胞淋巴瘤富含T細胞/組織細胞大B細胞淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細胞淋巴瘤原發(fā)皮膚大B細胞淋巴瘤，腿型EBV陽性大B細胞淋巴瘤，非特指型EBV陽性皮膚黏膜潰瘍慢性炎癥相關(guān)的彌漫大B細胞淋巴瘤淋巴瘤樣肉芽腫病原發(fā)縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤ALK陽性大B細胞淋巴瘤漿母細胞淋巴瘤源于HHV8相關(guān)多中心性Castleman病的大B細胞淋巴瘤原發(fā)滲出性淋巴瘤HHV8陽性彌漫大B細胞淋巴瘤，非特指型伯基特淋巴瘤伴"g異常的伯基特樣淋巴瘤伴有MYC與BCL2和/或BCL6重排的高級別B細胞淋巴瘤高級別B細胞淋巴瘤，非特指型具有介于彌漫大B細胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤特征的B細胞淋巴瘤，未分類型

T細胞幼淋巴細胞白血病原發(fā)皮膚T細胞幼淋巴細胞白血病原發(fā)皮膚CD30陽性T細胞淋巴增殖性疾病T細胞大顆粒淋巴細胞性白血病淋巴瘤樣丘疹病NK細胞慢性淋巴增殖性疾病原發(fā)性皮膚Y6T細胞淋巴瘤侵襲性NK細胞白血病原發(fā)性皮膚CD8陽性侵襲性親表皮細胞毒性T細胞淋巴瘤兒童系統(tǒng)性EB病毒陽性T細胞淋巴瘤原發(fā)性皮膚肢端CD8陽性T細胞淋巴瘤牛痘水泡樣淋巴增殖性疾病原發(fā)性皮膚CD4陽性小/中等大小T細胞淋巴增殖性疾病成人T細胞白血病/淋巴瘤外周T細胞淋巴瘤，非特指型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤腸病相關(guān)性T細胞淋巴瘤濾泡型T細胞淋巴瘤單形上皮樣小腸T細胞淋巴瘤伴有TFH表型淋巴結(jié)性外周T細胞淋巴瘤肝脾T細胞淋巴瘤間變大細胞性淋巴瘤.ALK陽性皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤間變大細胞性淋巴瘤,ALK陰性蕈樣霉菌病乳房植入物相關(guān)的間變大細胞淋巴瘤Sezary綜合征表16-5-3-2WHO關(guān)于成熟T和NK系成熟細胞腫瘤的分類（2016）NHL的診斷依賴于腫大淋巴結(jié)或受累的器官組織活檢標(biāo)本的病理學(xué)檢查。病變部位較深時，粗針穿刺對于診斷具有定價值;不推薦細針穿刺用于淋巴瘤的診斷。各階段B淋巴細胞免疫表型的特點在亞型診斷中有很大的價值，免疫組化染色是分型診斷的重要依據(jù)（表16-5-3-3）o細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)對于疑難病例的診斷很有幫助。如t（8；14）的存在支持Bur-kitt淋巴瘤的診斷，而t（ll；14）伴cyclinD1的過度表達可確定套細胞淋巴瘤的診斷（擴展閱讀16-5-3-2）o部分患者骨髓檢查可找到淋巴瘤細胞，晚期可并發(fā)淋巴瘤細胞白血病或伴發(fā)噬血細胞綜合征?？傊瑢θ魏涡略\斷的NHL均應(yīng)進行系統(tǒng)而全面的評估?！九c淋巴瘤易于混淆的疾病】IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-relateddisease,IgG4-RD)又稱IgG4陽性多器官淋巴增殖綜合征(IgG4-positivemultiorganlymphoproliferativesyndrome,IgG4*MOLPS),是近年來新發(fā)現(xiàn)的疾病實體，以血清中IgG4水平升高、受累組織有IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化、阻塞性靜脈炎為特征。Castleman病(Castlemandisease)是一種原因不明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病，可無癥狀而偶然發(fā)現(xiàn),有癥狀者可表現(xiàn)為局部巨大淋巴結(jié)、肝脾大，常伴發(fā)熱、盜汗、體重減輕和乏力等。伴有全身癥狀的Casdeman病往往與IL-6的過度產(chǎn)生有關(guān),HIV感染者岀現(xiàn)Castleman病常與HHV-8感染有關(guān)。臨床表現(xiàn)有局灶型和多中心型，確診依據(jù)病理學(xué)檢查，有透明血管型和漿細胞型,部分病例可轉(zhuǎn)化為淋巴瘤。透明血管型和局灶型無全身癥狀，多中心型和漿細胞型常伴全身癥狀及多器官受累，預(yù)后不及前者。病變局限者可行手術(shù)切除或放療，有全身病變者應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素可能有效。過度產(chǎn)生IL-6者，應(yīng)用IL-6抗體常常有效。如果其他方法無效,患者接受聯(lián)合化療、自體或異基因造血干細胞移植有時有效。Rosai-Dorfman綜合征(Rosai-Dorfmansyndrome)也稱為竇性組織細胞增生伴巨大淋巴結(jié)病，是一種良性局限性淋巴結(jié)增生，表現(xiàn)為兒童和青年出現(xiàn)無痛性巨大淋巴結(jié)，多數(shù)累及頭頸部，約40%病例累及淋巴結(jié)外部位。其病理特征為淋巴樣增殖，伴較厚的纖維包膜，淋巴竇膨脹，漿細胞聚集和體積較大，常為不典型的組織細胞增殖,淋巴竇內(nèi)充滿吞噬性組織細胞。疾病具有自限性,可伴自身免疫性溶血性貧血，腫大淋巴結(jié)可在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)自行消退。Kikuchi病(Kikuchidisease)又稱組織細胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histocyticnecrotizinglymphadenitis)，病因不明，最常發(fā)生于年輕女性。最常見的癥狀包括疼痛性頸部淋巴結(jié)腫大，常伴有發(fā)熱、流感樣癥狀和皮疹。對癥治療，癥狀一般在數(shù)周至數(shù)月緩解。淋巴結(jié)活檢顯示有壞死性組織細胞灶。腎上腺皮質(zhì)激素療效甚佳。組織細胞和樹突狀細胞腫瘤(dendriticcellneoplasms)來源于組織細胞或單核巨噬細胞，包括組織細胞肉瘤、指突樹突狀細胞肉瘤和濾泡樹突狀細胞肉瘤等，病變可累及淋巴結(jié),亦易與淋巴瘤混淆?！九R床分期】病理確診后應(yīng)進一步檢查腫瘤累及的范圍，以明確疾病的分期和判斷預(yù)后,為選擇治療方案及療程提供依據(jù)。除詳細詢問病史與仔細體格檢查外，還需要進行實驗室的檢查，包括血常規(guī)、血清乳酸脫氫酶和P2微球蛋白、骨髓涂片和活檢病理學(xué)檢查等;影像學(xué)檢查包括胸、腹、盆腔增強CT等。PET/CT可以顯示淋巴瘤尤其侵襲性淋巴瘤的病變部位，優(yōu)于CT及其他影像學(xué)檢查，可提供全身病變的完整信息,無論是在腫瘤的分期還是在判斷療效、預(yù)后方面同樣有重要價值，在放射性核素濃集的部位進行穿刺，可以大大提高活檢病理診斷的陽性率。NHL的分期采用Cotswold改良的AnnArbor分期系統(tǒng)。【治療】不同組織學(xué)類型的NHL生物學(xué)特征存在差異，腫瘤的生物學(xué)行為還與病變的部位、腫塊大小及患者的體能狀態(tài)等有關(guān)。因其多中心發(fā)生的傾向，治療策略應(yīng)以化療為主。手術(shù)對于NHL的治療作用不大。放療常單獨或與化療聯(lián)合應(yīng)用于病灶局限的NHL,有時用于巨塊型NHL化療后的鞏固治療，也可用于淋巴瘤復(fù)發(fā)部位的照射以緩解癥狀。(-)化療惰性淋巴瘤B細胞惰性淋巴瘤包括小淋巴細胞淋巴瘤、漿細胞樣淋巴細胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤和濾泡細胞淋巴瘤等;T細胞惰性淋巴瘤包括蕈樣肉芽腫/Sfaary綜合征等。惰性淋巴瘤發(fā)展較慢，化、放療有效,但不易緩解。I期和n期患者放療或化療后存活可達10年左右，部分患者可自發(fā)性腫瘤消退。ID期和IV期患者化療后雖可能多次復(fù)發(fā),但中位生存時間也可達10年。故在疾病早期主張觀察和等待的姑息性治療原則。惰性B細胞淋巴瘤若病情進展，可釆用R-CVP方案、R-FC方案、R-CHOP方案(表16-5-3-4)、BR方案(苯達莫司汀+利妥昔單抗)或/方案(來那度胺+利妥昔單抗)治療。表16-5-3-4NHL常用化療方案方案劑量給藥時間給藥周期苯丁酸氮芥6~8mg/(m2?d),口服第1?3或1~5天每21天CHOP(R)每21天環(huán)磷酰胺750mg/(m2?d)，靜脈注射第1天多柔比星50mg/(m2-d)，靜脈注射第1天長春新堿1.4mg/(m2-d),靜脈注射，總劑量不超過2mg第1天潑尼松固定劑量,100mg/d,口服第1~5天利妥昔單抗375mg/(m2-d)，靜脈注射第1天

續(xù)表方案劑量給藥時間給藥周期CVP(R)每21天環(huán)磷酰胺1000mg/(m2-d)，靜脈注射第1天長春新堿1.4mg/(m2-d),靜脈注射,總劑量不超過2mg第1天潑尼松固定劑量,100mg/d,口服第1~5天利妥昔單抗375mg/(m2-d),靜脈注射第1天FC(R)每28天氟達拉濱25mg/(m2-d)，靜脈注射第1~3天:環(huán)磷酰胺250mg/(m2-d)，靜脈注射第1~3天利妥昔單抗375mg/(m2-d),靜脈注射第1天ICE每21天異環(huán)磷酰胺5OOOmg/(m2-d),靜脈滴注同時用美司鈉第2天卡鉗AUC=5(最大800mg/d)，靜脈滴注第2天依托泊昔100mg/(m2-d)，靜脈滴注第1~3天GDP每21天吉西他濱1OOOmg/(m2?d),靜脈滴注第1、8天地塞米松40mg/d,口服第1~4天順鉗75mg/(m2-d)，靜脈滴注第1~4天ESHAP每21天依托泊昔40mg/(m2-d)，靜脈滴注第1~4天甲潑尼松500m附d,靜脈滴注第1~4天順鉗25mg/(m2?d)，靜脈滴注第1~4天阿糖胞昔2OOOmg/(m2?d),靜脈滴注第5天苯達莫司汀90mg/(m2?d)，靜脈滴注第1~2天每21天DHAP每21天地塞米松40mg/d,靜脈滴注第1~4天阿糖胞昔2OOOmg/m',靜脈滴注海12小時1次，共2次第2天順鉗lOOmg/(m2?d)第1天R-EPOCH每21天利妥昔單抗375m&/(m2-d),靜脈滴注第1天多柔比星10mg/(m2-d),靜脈滴注持續(xù)第2~4天長春新堿0.4mg/(m2?d)，靜脈滴注持續(xù)第2~4天依托泊昔50mg/(m2?d)，靜脈滴注持續(xù)第2~4天環(huán)磷酰胺750mg/(m2-d),靜脈注射第5天潑尼松60mg/(m2?d),口服第1~5天侵襲性淋巴瘤B細胞侵襲性淋巴瘤包括套細胞淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤等,T細胞淋巴瘤除皮膚型這一組外大多均為侵襲性。侵襲性淋巴瘤不論分期，均應(yīng)以化療為主，對化療殘留腫塊、局部巨大腫塊等可行局部放療作為化療的補充。CHOP方案為侵襲性NHL的標(biāo)準治療方案。5年無病生存率達41%~80%o挽救性治療可選用ICE方案、GDP方案、DHAP或ESHAP方案等，對淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病、Burkitt淋巴瘤等高度惡性淋巴瘤，采用治療急性淋巴細胞白血病的化療方案。（-）免疫和靶向治療CD20陽性的B細胞淋巴瘤加用CD20單抗（利妥昔單抗、奧濱尤妥珠單抗）治療,可明顯提高完全緩解率和延長無病生存時間;免疫調(diào)節(jié)劑（如來那度胺）、BTK抑制劑（如伊布替尼）、PI3K抑制劑（如Idelalisib）、Bcl-2抑制劑（如維奈托克）、抗CD19CAR-T等對治療B細胞淋巴瘤顯示了良好的療效。針對T細胞淋巴瘤的新療法，包括CD30單抗、CD52單抗、PD-1單抗及組蛋白去乙?；敢种苿ㄈ缥鬟_本胺），也在一定程度上改善了疾病的預(yù)后。（三）造血干細胞移植詳見本篇第十一章“造血干細胞移植”?！绢A(yù)后】1993年建立的國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評估系統(tǒng)被廣泛用于評價NHL的預(yù)后。DLBCL的IPI與經(jīng)年齡調(diào)整IPI危險分組與預(yù)后關(guān)系見表16-5-3-5。表16-5-3-5DLBCL國際預(yù)后指數(shù)分組與預(yù)后的關(guān)系分類國際預(yù)后指數(shù)得分（危險因素個數(shù)）/分完全緩解率/%5年無復(fù)發(fā)生存率/%5年總生存率/%所有患者A低危0或1877073低中危2675051中高危3554943高危4或5444026經(jīng)年齡調(diào)整,年齡W60歲*低危0928683低中危1786669中高危2575346高危3465832注:A對于所有患者，不良預(yù)后因素：年齡>60歲、LDH增高、體力狀態(tài)2~4、1個以上的結(jié)外病變、AnnArbor分期皿或IV期；*對于W60歲恿者:LDH増高、體能狀態(tài)2~4、AnnArbor分期HI或IV期。【常見類型淋巴腫瘤】（-）前體淋巴組織腫瘤包括B淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤和T淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤兩類。腫瘤累及淋巴結(jié)或其他實體組織，腫瘤細胞在形態(tài)與免疫學(xué)上與B細胞或T細胞急性淋巴細胞白血病的幼稚細胞相同。當(dāng)患者有明顯的淋巴結(jié)病變而骨髓病變較輕或沒有累及時,被劃分為淋巴母細胞性淋巴瘤，當(dāng)骨髓中的腫瘤細胞比例大于25%時，則診斷為淋巴細胞白血病。兒童比成人更常見。B淋巴母細胞性淋巴瘤常表現(xiàn)為實體腫瘤，伴隨皮膚和骨骼受累及，而T淋巴母細胞性淋巴瘤的典型表現(xiàn)為年輕男性出現(xiàn)縱隔腫塊。常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及。淋巴母細胞性淋巴瘤約90%為T細胞來源，而急性淋巴細胞性白血病85%為B細胞表型。不良預(yù)后因素包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、分期為IV期和乳酸脫氫酶升高等。治療可參照急性淋巴細胞性白血病的化療方案，包括誘導(dǎo)、鞏固、維持治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防。（-）成熟B細胞腫瘤慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chroniclymphocyticleukemia/smalllymphocyticlymphoma,CLL/SLL）小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）是指淋巴結(jié)或其他組織器官被腫瘤細胞浸潤，這些細胞在形態(tài)和免疫學(xué)上與慢性淋巴細胞白血?。–LL）相同,CD5+,CD23+,CD19+,CD10-,cyclinDI>患者可無癥狀或僅有乏力等，常有淋巴結(jié)或脾大，易于感染。當(dāng)疾病進展時，可出現(xiàn)全身癥狀。預(yù)后不良因素包括腫瘤細胞高表達CD38和ZAP-70,免疫球蛋白無重鏈基因重排，細胞遺傳學(xué)異常如del（17p）和del（llq）。約2%~3%的患者可轉(zhuǎn)化為彌漫大B細胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤（Richter綜合征），一旦轉(zhuǎn)化,預(yù)后差。無不良預(yù)后特征的患者的中位生存時間超過10年,無癥狀、血細胞減少或臟器功能受累者,可等待觀察。對于進展迅速、岀現(xiàn)癥狀性淋巴結(jié)腫大、血細胞減少者,可按惰性淋巴瘤治療。黏膜相關(guān)淋巴樣組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（extranodalmarginalzonelymphomaofmucosa-associatedlymphoidtissue,MALTlymphoma）屬惰性淋巴瘤，占B細胞淋巴瘤的7%~8%o最常累及胃腸道、腮腺、乳腺、甲狀腺、眼眶、結(jié)膜、皮膚和肺。原發(fā)于胃的MALT淋巴瘤約占胃淋巴瘤的50%。組織學(xué)特征為異型性小B淋巴細胞，腫瘤細胞包繞反應(yīng)性濾泡，可呈星空狀,侵犯上皮組織，形成淋巴上皮樣病變。免疫學(xué)表型:CD20+,CD79+,CD5\CD10*,CD23-。細胞遺傳學(xué)可出現(xiàn)t（ll；18）,+3等。大多數(shù)患者在確診時為I期或II期。無癥狀者可密切監(jiān)測,有癥狀的局限性病灶，放療可以取得很高的治愈率。30%的患者病變播散至骨髓或其他部位，呈彌漫性病變，參照濾泡淋巴瘤治療。胃MALT淋巴瘤常與幽門螺桿菌感染有關(guān)，淺表病變經(jīng)抗生素治療可使50%以上的患者獲得完全緩解,但容易復(fù)發(fā)，應(yīng)每3個月復(fù)查胃鏡，共1.5年。如果病變侵襲較深、淋巴結(jié)播散或染色體檢查提示t（ll；18）存在，應(yīng)予利妥昔單抗單藥或聯(lián)合化療。濾泡淋巴瘤（follicularlymphoma,FL）是一種惰性淋巴瘤，最常見無痛性淋巴結(jié)腫大，或因咳嗽、呼吸困難或胸腔積液,腹痛或腹脹發(fā)現(xiàn)深部淋巴結(jié)腫大而就診;少數(shù)患者有發(fā)熱、盜汗或體重減輕等全身癥狀。組織學(xué)特征是有濾泡存在，外套區(qū)消失，細胞形態(tài)呈小至中等大小的生發(fā)中心細胞和大的無核裂中心母細胞組成。WHO造血系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準依據(jù)中心母細胞的數(shù)量分為1級、2級、3a級和3b級。1級、2級和3a級FL呈惰性病程，不易治愈，而3b級濾泡的FL有較強的侵襲性。免疫學(xué)表現(xiàn):CD10+,CD19+,CD20+,CD79a+,CD5*,CD43「，BCL-2+。幾乎所有病例均有細胞遺傳學(xué)異常，最常見為t（14；18）及BCL-2重排。3b級FL參照彌漫大B細胞淋巴瘤治療。1級、2級和3a級FL可參照惰性淋巴瘤治療，大約5%~15%的患者在確診時為I~11期，可予受累部位的放療,10年無病生存率大約在50%以上，總的生存率60%~70%。M-1V期的中位生存時間為8~10年。有30%-50%可轉(zhuǎn)化為彌漫大B細胞淋巴瘤。無癥狀者,尤其老年人和伴有其他疾病的患者，可密切隨訪觀察。如出現(xiàn)全身癥狀或進行性淋巴結(jié)腫大、脾大、胸腔積液、腹水或血細胞減少,則需要治療。對于有治療指征、臨床分期I~II期且腫瘤負荷較小者，可采用局部放療或利妥昔單抗單藥治療;對于腫瘤負荷較大者、臨床分期為DI~IV期者，則采用免疫化療。單用利妥昔單抗,可取得50%以上的有效率，療效維持的中位時間為1~2年。利妥昔單抗聯(lián)合CVP方案或CHOP化療,有效率、療效持續(xù)時間及生存時間等均優(yōu)于單純化療;利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司?。˙R）或來那度胺（圧）等，均可獲得良好療效。對于有癥狀、病變局限的患者，放療有效。對于體能狀態(tài)良好的年輕、復(fù)發(fā)患者，進行大劑量化療及自體造血干細胞移植可以獲得持久的緩解。濾泡淋巴瘤的特殊類型包括兒童型濾泡淋巴瘤、十二指腸濾泡淋巴瘤、原位濾泡腫瘤。兒童濾泡淋巴瘤診斷時一般處于疾病的早期,可表達BCL-2，無BCZ-2易位，預(yù)后良好，僅手術(shù)切除即可。十二指腸型濾泡淋巴瘤病變局限于黏膜及黏膜下層，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為濾泡1~2級。病程惰性，預(yù)后良好，臨床上觀察、等待。原位濾泡腫瘤定義為形態(tài)學(xué)正常的淋巴結(jié)或其他淋巴組織中有少量BCL-2陽性的濾泡。部分患者有FL病史或身體其他部位存在FL,也有些患者無其他淋巴瘤的證據(jù),這類患者幾乎不會進展為臨床性濾泡淋巴瘤，推薦隨訪、觀察。套細胞型淋巴瘤（mantlecelllymphoma,MCL）套細胞型淋巴瘤是一種小B細胞腫瘤，占NHL的3%-10%,男性發(fā)病率是女性的2.5倍沖位年齡68歲。多數(shù)病例呈進展型,60%~70%的患者在確診時已達N期,半數(shù)病例在診斷時有骨髓累及。結(jié)外病變以骨髓、咽淋巴環(huán)及胃腸道受累常見，尤以胃腸道多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病具有特征性，因此在確診MCL后初次評估時，應(yīng)進行胃腸道內(nèi)鏡檢查。組織學(xué)上腫瘤細胞為小或中等大小的淋巴細胞，形態(tài)一致，核不規(guī)則，類似有核裂濾泡中心細胞，但無中心母細胞，淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞。:免疫學(xué)表型:sIgM+,CD19+,CD5+,CD43+,CD23-,CD10-,BCL-2+,cyclinDl+,90%患者有t（ll；14）o一些患者外周血和骨髓受累及的臨床表現(xiàn)與CLL相似，兩者淋巴細胞均可CD5陽性，但MCL的CD23陰性。當(dāng)存在t（ll；14）和cyclinD1的過度表達或FISH檢查發(fā)現(xiàn)BCL-l/IgH{CCNDl/IgH）易位時，可以確診MCL；少數(shù)患者cyclinD1陰性，但cyclinD2、cyclinD2、Soxll陽性。套細胞淋巴瘤預(yù)后較差，中位生存時間為3~4年。對于年輕或體能狀態(tài)較好的患者，采取較為強烈化療（如R-Hyper-CVAD、R-CHOP/R-DHAP等）可以改善預(yù)后,而年齡較大的患者可應(yīng)用比較緩和的化療方案，包括BR方案,VR-CAP（硼替佐米、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松），R"利妥昔單抗、來那度胺）等。二線方案包括:BTK抑制劑（如伊布替尼）、BCL-2抑制劑（如維奈托克）單藥或不同組合的使用，也具有良好療效。在化療初次緩解后，行自體造血干細胞移植可改善預(yù)后。異基因造血干細胞移植可治愈本病，但移植相關(guān)的死亡率和病死率高。彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL）是最常見的NHL,約占成人NHL的30%~40%。細胞和遺傳學(xué)特征存在很大的異質(zhì)性。WHO關(guān)于造血系統(tǒng)腫瘤的分類標(biāo)準中，根據(jù)臨床、形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征，將DLBCL分為不同的亞型和疾病實體,如原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL、原發(fā)皮膚DLBCL,?型、EBV陽性DLBCL非特指型，等等；DLBCL的組織學(xué)特征為大B淋巴細胞彌漫浸潤，形態(tài)有較大變異,又可分為中心母細胞型、富含T細胞/組織細胞型、間變細胞型、免疫母細胞型；免疫學(xué)表型：sig*,CD0,CD20+,CD22+,CD79+,CD5_/+,CD3\BCL-2+/-,cyclinD「。分子學(xué)上將DLBCL分為兩種亞型：生發(fā)中心B細胞型和活化B細胞型，前者（CD10+,BCL-6+,Mum-1-）預(yù)后比非生發(fā)中心來源（CD10',BCL-6-,Mum-lJ好。腫瘤細胞同時表達BCL-2（250%腫瘤細胞表達）和MYC{M40%腫瘤細胞核表達）的亞型,稱為雙表型（doubleexpressor）DLBCL,最常見于ABC型DLBCL；應(yīng)用FISH方法可在部分患者的腫瘤組織中檢出MYC和BCL-2/或BCL-6突變,稱為二次打擊（double-hit）淋巴瘤，主要見于GCB亞型的DLBCL,現(xiàn)已將之歸為新的疾病類型，即伴有MYC和BCL-2和/或BCL-6重排的高級別B細胞淋巴瘤。目前.R-CHOP方案是DLBCL的標(biāo)準方案。初診時臨床分期為I期或II期、年齡在60歲以下者,75%可取得完全緩解,5年無病生存率47%,5年總生存率58%0年輕患者采用R-DA-EPOCH方案或R-ACVBP可獲得更好的療效。對于具有不良預(yù)后特征的患者，在進行常規(guī)化療達到緩解后,大劑量化療及自體造血干細胞移植可能有益。近年來的研究顯示，R-CHOP方案聯(lián)合來那度胺、硼替佐米或伊布替尼等治療DLBCL的療效不確定，存在爭議。復(fù)發(fā)難治患者的解救方案包含了順鉗、阿糖胞昔、依托泊苛、卡鉗和異環(huán)磷酰胺，聯(lián)合治療的有效率在50%以上,但只有10%-15%的患者可取得長期無病生存。對于復(fù)發(fā)的DLBCL患者，大劑量化療和自體造血干細胞移植是公認的挽救性治療措施;近年來的臨床研究顯示CAR-T治療復(fù)發(fā)、難治的DLBCL具有較好的療效。原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤（primarymediastinallargeB-celllymphoma,PMLBCL）起源于胸腺，最常見于年輕女性，是DLBCL的一種亞型，具有獨特的臨床、形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征,與經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤相似。突出的表現(xiàn)是縱隔腫塊及由此而引起的咳嗽、胸痛或上腔靜脈綜合征。大多數(shù)患者的病變局限于頸部和胸部，出現(xiàn)巨塊（＞10cm）或惡性胸腔積液者提示預(yù)后不良。治療方案參照DLBCL,也有文獻報道R-EPOCH方案可取得更好的療效，對于巨塊型或化療后殘留病灶，可加做受累野放療。復(fù)發(fā)常常發(fā)生于淋巴結(jié)外區(qū)域，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、胃腸道、肝臟、卵巢和腎臟等。伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma,BL）約占淋巴瘤的1%~2%,是一種高度侵襲性淋巴瘤,兒童和免疫缺陷者如HIV感染者比健康成人更為常見。廣泛累及淋巴結(jié)外區(qū)域。地方性BL最常見于居住于赤道非洲的兒童,下頜骨常受累及，發(fā)病與EB病毒感染有關(guān)。散發(fā)性BL最常見于兒童和年輕成人，表現(xiàn)為腹部腫塊，有時腎臟、卵巢和乳腺可受累及，約1/3的患者病變累及骨髓。腫瘤細胞形態(tài)一致，中等大小B淋巴細胞，胞質(zhì)嗜堿性,易見分裂象。免疫學(xué):sIgM+,CD10+,CD19+,CD20+,BCL-6+,CD5-,CD23-0細胞遺傳學(xué)異常主要有t（8；14）、t（2；8）。該類淋巴瘤常有巨大腫塊，增長迅速,腫瘤細胞對化療極其敏感，可出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征,應(yīng)盡早治療。一般采用包含利妥昔單抗在內(nèi)的強烈化療方案（R-Hyper-CVAD方案等）或R-EPOCH方案，并行預(yù)防性鞘注甲氨蝶吟、阿糖胞昔等。R-CHOP方案療效不佳?；熼_始前即予以水化、堿化。Burkitt淋巴瘤的治愈率大于50%。&淋巴漿細胞性淋巴瘤（lymphoplasmacyticlymphoma,LPL）是一種惰性淋巴瘤，常常累及骨髓、外周血和脾。存在單克隆IgM血癥，也被稱為Waldenstrom巨球蛋白血癥。脾邊緣區(qū)淋巴瘤（splenicmarginalzonelymphoma,SMZL）是一種惰性淋巴瘤，常表現(xiàn)為脾大和淋巴細胞增多，淺表淋巴結(jié)腫大不常見。1/3~1/2的患者有單克隆球蛋白血癥?？砂橛凶陨砻庖咝匀苎载氀兔庖咝匝“鍦p少。外周血可岀現(xiàn)絨毛狀淋巴細胞，絨毛短，集中于細胞的兩端，故稱伴絨毛細胞脾淋巴瘤（SLVL）0切脾治療可改善貧血和血小板減少。蔥環(huán)類藥物單藥化療或以此為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療有效。利妥昔單抗治療可取得良好療效。對HCV陽性、有脾大且無抗病毒禁忌證的患者，應(yīng)予以抗HCV治療。淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（nodalmarginalzonelymphoma,NMZL）是一種惰性淋巴瘤，常出現(xiàn)全身性淋巴結(jié)腫大，臨床過程和預(yù)后與FL相似,兩者的治療也相似。血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤（introvascularlargeB-celllymphoma）是一種少見結(jié)外彌漫大B細胞淋巴瘤,腫瘤細胞浸潤小血管的管腔。臨床表現(xiàn)呈多樣性，累及多器官，可有血栓形成、出血和壞死。具有高度侵襲性，易累及骨髓，患者長期發(fā)=熱，極易誤診。多數(shù)患者最后由尸檢確診。原發(fā)性滲出性淋巴瘤（primaryeffusionlymphoma）與HHV-8病毒有關(guān)，見于HIV感染者和其他免疫缺陷患者。可出現(xiàn)多漿膜腔積液，無淺表淋巴結(jié)腫大，化療療效不佳，預(yù)后=很差。高級別B細胞淋巴瘤（high-gradeB-celllymphoma,HGBL）這是一組侵襲性B細胞淋巴瘤，包括兩型:①伴有MYC與BCL-2和/或BCL-6重排的HGBL,即“二次打擊”或"三次打擊”淋巴瘤;②HGBL,不能分類，具有介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間特征或母細胞樣特征,這組淋巴瘤具有高度侵襲性，易于化療耐藥和早期復(fù)發(fā)。目前沒有標(biāo)準的治療方法.R-CHOP方案大多療效不滿意，優(yōu)先考慮采用如治療伯基特淋巴瘤的強烈免疫化療，但總體療效也不理想，自體造血干細胞移植鞏固治療并未顯示生存獲益，因此僅限于誘導(dǎo)治療未達完全緩解的患者。BCL-2抑制劑、CAR-T治療等臨床研究顯ZR有一定療效，臨床試驗尚在進行中。（三）成熟T細胞和NK細胞腫瘤蕈樣肉芽腫/SGzary綜合征（mycosisfungoides/SWzarysyndrome,MF/SS）俗稱蕈樣霉菌病，是一種惰性腫瘤,最常見于中老年人。疾病進展緩慢，不能治愈。臨床分為三期:紅斑期（皮損無特異性）、斑塊期、腫瘤期。皮膚病變的病理特點為浸潤向表皮性，具有Pautrier微膿瘍。腫瘤細胞為小或中等大小T淋巴細胞，細胞核呈腦回狀。免疫學(xué):CD2+,CD3+,CD5+,CD4+,CD7\CD80細胞遺傳學(xué)：TCR基因重排可呈陽性。S&ary綜合征具有三聯(lián)征:紅皮病，全身淋巴結(jié)腫大,（皮膚、淋巴結(jié)、血液中）存在腦回形細胞核的克隆性T細胞（Sezary細胞）。診斷尚需滿足如下條件之一：S&ary細胞＞1000/p.1,CD4/CD8M10,l個或多個T細胞抗原丟失（包括CD7或CD26）。疾病早期（病灶＜20%體表面積）常釆用紫外線照射、局部應(yīng)用激素或氮芥治療;藥物干預(yù)措施包括貝沙羅汀、a干擾素、類視黃醇、阿倫單抗（抗CD52抗體）、地尼白介素-2和細胞毒性化療藥（阿霉素脂質(zhì)體、甲氨蝶吟、普拉曲沙等）治療。此外，組蛋白去乙酰化藥物如伏立諾他、羅米地辛、西達本胺等治療蕈樣肉芽腫具有較好的療效；自體造血干細胞移植療效差，異基因造血干細胞移植可能對部分患者有效。成人T細胞白血病/淋巴瘤(adultT-cellleukemia/lym-phoma,ATLL)與HTLV-1病毒感染有關(guān)，可通過哺乳、輸血及血制品而傳染。多數(shù)感染者無癥狀，發(fā)生成人T細胞淋巴瘤/白血病的風(fēng)險約為3%。臨床上分為四型:①急性型:最常見，有全身癥狀，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，皮損，白細胞升高，異常淋巴細胞＞10%,高鈣血癥,有或無溶骨性病變;②慢性型：以皮損為主，可有肝大、脾大、淋巴結(jié)腫大、淋巴細胞增多、異常淋巴細胞＞5%、無高鈣血癥、LDH增高;③冒煙型;④淋巴瘤型:有明顯淋巴結(jié)腫大，外周血異常細胞＜l%o急性型和淋巴瘤型腫瘤細胞有明顯核多形性,分葉呈花瓣狀，稱花細胞。病情呈惰性進展者僅需密切觀察而無須治療。病情進展者一般需要聯(lián)合化療,5年生存率低于10%。CD30陽性皮膚淋巴增殖性疾病(CD30positivecutaneouslymphoproliferativedisorders)這類疾病具有相同的組織學(xué)表現(xiàn)和相互重疊的臨床表現(xiàn)。治療方案取決于病變進展情況。腫瘤細胞表達CD30,但不表達間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)蛋白。淋巴瘤樣丘疹病(lymphomatoidpapulosis,LYP):組織學(xué)呈惡性表現(xiàn)的克隆性疾病，表現(xiàn)為皮膚紅斑或與皮膚顏色一致的丘疹,病變部位出現(xiàn)自發(fā)性潰瘍和壞死,病程持續(xù)數(shù)周,最終可能演變?yōu)榱馨土?，但預(yù)后良好。原發(fā)性皮膚間變大細胞淋巴瘤(primarycutaneousanaplasticlargecelllymphoma,PC-ALCL):最常發(fā)生于老年男性,5年生存率大于90%,?？勺园l(fā)性緩解。治療措施以局部治療(手術(shù)或放療)為主，廣泛病變時化療。間變性大細胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)是一種CD30+的侵襲性外周T細胞NHL。過去診斷為惡性組織細胞病(malignanthistiocytosis)的現(xiàn)絕大多數(shù)被證實為間變性大細胞淋巴瘤。WHO分類將ALCL分為ALK陽性與陰性兩類。前者好發(fā)于男性兒童與青年，后者以中老年居多，男女發(fā)病率相仿。ALCL組織病理學(xué)檢查形態(tài)表現(xiàn)多樣化,所謂“標(biāo)志”細胞(hallmarkceU)的特征是胞質(zhì)豐富，呈弱嗜堿性或雙性染色，有一偏心細胞核，呈馬蹄形或腎形,常含多個較小的嗜堿性核仁。腫瘤細胞免疫學(xué)特征:CD30(Ki-1)+,CD3+,CD15和BCL-2表達在ALK+患者通常陽性，而在ALIC患者常陰性。細胞分子遺傳學(xué)檢查:兀K基因重排陽性；75%ALK+患者可檢測到t(2；5)(p23；q35)及相應(yīng)的NPM-ALK融合基因。常表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，皮膚、骨骼和胃腸道可受累及。一線治療可選用CHOP+/-依托泊昔化療。ALIC的年輕患者預(yù)后良好,5年生存率70%~90%；ALK"患者療效差,生存期短。一些新藥如抗CD30的抗體藥物結(jié)合物維布妥昔單抗brentuximabvedotin用于治療復(fù)發(fā)患者，具有良好療效;ALK抑制劑克睦替尼用于治療表達ALK的淋巴瘤有效。外周T細胞淋巴瘤，非特指型(peripheralT-celllymphoma,NOS)是一組高度異質(zhì)性的成熟T細胞腫瘤，占PTCL病例的大多數(shù)。腫瘤細胞CD3陽性,CD5和CD7表達常缺失，約40%表達CD52。CD57高表達提示預(yù)后不良。臨床表現(xiàn)與侵襲性B細胞淋巴瘤相似,B癥狀和淋巴結(jié)外病變常見。最常用的化療方案是CHOP+依托泊昔等方案(＞60歲者不用依托泊昔)，但預(yù)后差。達到完全緩解后采用大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植可提高無病生存(DFS)率。血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)表現(xiàn)為全身淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、肝脾大、皮疹和多克隆球蛋白血癥；常并發(fā)自身免疫性溶血性貧血和純紅細胞再生障礙性貧血。治療方法及療效與外周T細胞淋巴瘤非特指型相似,化療聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿?如西達本胺)可以提高療效。結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型(extranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype)常發(fā)生于淋巴結(jié)外部位,尤其見于鼻腔、腭部和鼻咽部。呈破壞性肉芽腫性病變，腫瘤細胞彌漫浸潤，血管中心性，呈凝固性壞死。免疫學(xué)：CD2+,CD56+,sCD3-,cCD3+o本病呈侵襲性，放療和聯(lián)合化療有效，但進展期患者治療反應(yīng)差，生存期短。含門冬酰胺酶(L-Asparaginase.L-Asp)的方案可顯著提高療效，近年的研究顯示PD-1單抗用于治療復(fù)發(fā)、難治患者,可使部分病例獲益。8.肝脾T細胞淋巴瘤(hepatosplenicT-celllymphoma)系結(jié)外淋巴瘤，腫瘤細胞中等大小，為細胞毒性T細胞。特征性表現(xiàn)為脾、肝和骨髓竇狀隙被腫瘤細胞浸潤,導(dǎo)致肝脾大、全身癥狀和血細胞減少。淋巴結(jié)腫大不常見。典型表現(xiàn)為青年男性，常發(fā)生于曾接受異體移植者或有免疫缺陷者，化療很少能緩解，預(yù)后差。腸病相關(guān)T細胞淋巴瘤(enteropathy-associatedT-celllymphoma)部分患者的病因與麥膠腸病有關(guān),典型表現(xiàn)為腹痛、腹瀉，有時可出現(xiàn)腸穿孔。分為I型和II型,亞洲患者一般為II型。CHOP方案化療有效,但很快復(fù)發(fā),預(yù)后較差。皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(subcutaneouspanniculitislikeT-celllymphoma,SPTLL)是一種罕見的皮膚T細胞淋巴瘤，可見于兒童和成年人。腫瘤細胞為多形性T細胞,在皮下組織浸潤,伴反應(yīng)性巨噬細胞增生，類似結(jié)節(jié)樣脂膜炎,表現(xiàn)為多發(fā)皮下結(jié)節(jié)，可形成潰瘍，常被誤診為脂膜炎。采用化療或免疫抑制劑(如環(huán)抱素A、潑尼松)治療有效。總體預(yù)后良好,但繼發(fā)噬血細胞綜合征時預(yù)后差。【原發(fā)性結(jié)外淋巴瘤】(一)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細胞淋巴瘤(primarydiffuselargeB-celllymphomaofthecentralnervoussystem)占腦部腫瘤的2%~3%,病理類型大多為彌漫大B細胞淋巴瘤。常在免疫缺陷患者(如HIV感染、器官移植后)伴發(fā)，也可發(fā)生于無免疫缺陷者。腫瘤生長迅速，數(shù)周即可出現(xiàn)癥狀，主要為顱內(nèi)壓增高,可累及眼內(nèi)。本病需與硬腦膜淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤、系統(tǒng)性淋巴瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鑒別。腫瘤對糖皮質(zhì)激素敏感,大劑量地塞米松?？裳杆倬徑獍Y狀，在活檢手術(shù)前一般不建議應(yīng)