腎病科腎性氨基酸尿診療規(guī)范2023版

腎性氨基酸尿診療規(guī)范2023版腎性氨基酸尿(renalaminoaciduria)是一組以腎小管對氨基酸轉運障礙為主的腎小管病。一、生理性氨基酸尿血漿中氨基酸可自由通過腎小球濾過膜而進入原尿，絕大部分氨基酸在通過近端腎小管時被重吸收。重吸收率一般達98%~99%。在24小時尿中游離氨基酸總量為1.lg，結合氨基酸2.Og，后者水解后主要生成甘氨酸、門冬氨酸和谷氨酸。尿中氨基酸排量與組成的個體差異主要同血漿中氨基酸濃度及腎小管重吸收功能有關。此外，年齡、膳食、妊娠、遺傳等因素亦有影響。尿中氨基酸超過濾過負荷5%，被認為異常。腎臟本身也參與許多氨基酸的代謝，包括腎單位所有細胞的基側膜重吸收血中的氨基酸用于細胞本身的代謝；近端小管細胞的谷氨酰胺代謝產生氨，參與體內酸堿平衡的調節(jié)；瓜氨酸的代謝為機體提供精氨酸等。腎小管對氨基酸的重吸收主要在S1和S2段，余下部分在S3段。目前已發(fā)現在頂端膜和基側膜上存在與氨基酸重吸收有關的轉運體。根據氨基酸的不同理化特性，分為中性氨基酸、陽離子及陰離子氨基酸轉運系統(tǒng)。與頂端膜中性氨基酸重吸收有關的轉運分子有：①B°ATI，與鈉1：1耦合，能轉運幾乎所有的中性氨基酸，特別大的脂肪族氨基酸。主要分布在S1和S2段，在小腸上也有分布。②IMINO11，轉運脯氨酸、輕脯氨酸、N-甲基化氨基酸，為鈉、氯依賴。③PAT2(氫氨基酸轉運子2)，轉運亞氨基酸及甘氨酸，與氫共轉運，分布在S1段近腎小球。④TauT，轉運?；撬帷?-丙氨酸、廿氨基丁酸，為2Na*：ICE：1牛磺酸轉運。與基側膜中性氨基酸轉運有關的轉運分子有TAT1及4F2hc/LAT2。與陽離子氨基酸轉運有關的轉運體有：頂端膜側的rBAT/b°"AT及基側膜的4F2hc/y+LATl。此外，某些堿性氨基酸的重吸收還可能通過被動擴散。陰離子氨基酸、頂端膜的EAAT3及基側膜的AGT1參與了轉運，與谷氨酰胺的轉運有關。二、 病理性氨基酸尿(-)溢出性亦稱為飽和性氨基酸尿，是由于氨基酸代謝異常，血內濃度升高，超過腎閾而溢流排出。主要由肝病和某些遺傳性代謝病引起。腎性氨基酸在體內的代謝正常，由于氨基酸轉運有關的基因發(fā)生突變，或腎小管本身受損，致腎小管的轉運功能障礙，尿中丟失氨基酸。根據不同腎小管氨基酸轉運缺陷，分為五種類型：①中性氨基酸（中性單氨基及單竣基氨基酸）轉運系統(tǒng)缺陷，如Hartn-up??；②二堿基氨基酸（賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸和胱氨酸）轉運系統(tǒng)缺陷，如典型的胱氨酸尿、二堿基氨基酸尿、高胱氨酸尿等；③亞氨基甘氨酸（包括脯氨酸、輕脯氨酸及甘氨酸）轉運系統(tǒng)缺陷，如亞胺基甘氨酸尿；④二竣基氨基酸（包括天門冬氨基酸、谷氨酸）轉運系統(tǒng)缺陷，如二竣基氨基酸尿；⑤P-氨基酸（包括?；撬帷⒈彼帷?-氨基異丁酸）轉運系統(tǒng)缺陷。（三） 普遍性氨基酸丟失腎性氨基酸也可表現為“全氨基酸尿”，即各組氨基酸轉運系統(tǒng)都有障礙。常是繼發(fā)性損傷的結果，且常伴有葡萄糖、HCO?、鈉、鉀、鈣等轉運異常，從而引起氨基酸尿、糖尿、磷尿等。臨床上稱為Fanconi綜合征。（四） 競爭性氨基酸轉運系統(tǒng)可由特異性稍差而出現組間交叉轉運，如中性氨基酸可以競爭抑制甘氨酸的重吸收，與堿性氨基酸也有互相競爭抑制作用。此外，某些溢出性氨基酸尿，因轉運系統(tǒng)飽和而影響了同組其他氨基酸的重吸收。三、遺傳性腎性氨基酸尿（一）胱氨酸尿是一種家族性常染色體隱性遺傳病。本病少見，發(fā)病率為1：7000，不同國家和地區(qū)差異較大，兩性無差別，但男性癥狀常較重。難溶解的胱氨酸易在泌尿道形成結石，為導致本病的主要基礎，易發(fā)生感染及腎衰竭。雖出生即發(fā)病，往往在20~30歲時因突然結石發(fā)作才獲診斷。本病系近端腎小管對胱氨酸轉運缺陷，為rBAT及b°'+AT兩個亞單位的基因變異所致，同時也導致其他二堿基氨基酸重吸收受損，包括鳥氨酸、精氨酸和賴氨酸。純合子患者尿中大量排出這些氨基酸，雜合子患者程度較輕或無排出。正常人尿中胱氨酸排量僅18mg/g肌軒。而胱氨酸尿患者則常達（630±64）mg/g肌酹，或0.5~1.8g/d，為正常人的30倍。胱氨酸溶解度很低，在pH為5~7時，每升尿中僅能溶解0.3~0.4g，易析岀結晶形成結石，占所有腎結石的1%~2%。結石呈鹿角樣更應考慮該病的可能。此前，胱氨酸尿癥是根據患病兒童雙親的胱氨酸排泄量進行分類（表型分類）。若患者雙親胱氨酸排泄量正常，則為I型；若顯著增加則為II型；中度增加則為DI型。隨著對導致本病的基因識別，已采用胱氨酸尿癥的基因分型：A型為染色體上2pl6.3-21的SLC3A1基因變異，編碼S3段的rBAT氨基酸轉運體，目前已報道＞100種變異，其中M467T的點突變最多。大多為I型表型；B型為染色體上19ql2-13.1的SLC7A9基因變異，編碼b°'+ATl亞單位，已有〉90種基因變異。大多為II型或皿型表型；AB型很少，目前僅發(fā)現SLC3A1及SLC7A9各一種變異，遺傳特征不清。常見的臨床癥狀有腰痛、排石和血尿。相關疾病包括高尿酸血癥、血友病、肌張力減退、視網膜色素變性、21-三體綜合征（唐氏綜合征）、胰腺炎等。大多數患胱氨酸尿的小兒生長不受影響，部分表現為雜合子的患者可以沒有明顯臨床癥狀，或只有暫時性胱氨酸尿。氤化硝普鹽試驗陽性（顯示尿為特征性的品紅色）表明尿胱氨酸濃度＞75mg/Lo尿鏡檢可見特征性的六角形胱氨酸結晶。離子交換色譜測定可發(fā)現過多的尿胱氨酸和陽離子氨基酸排出而血漿濃度正常。腎臟病理可見胱氨酸晶體堵塞了BeUini氏管；內髓集合管和Henle祥細段內可發(fā)現磷酸鈣結晶；局灶性區(qū)域腎小管擴張，伴隨不同程度的周圍間質纖維化。本病常因腎衰竭而死亡，故應爭取早期發(fā)現，減少合并癥。治療主要為積極降低尿中胱氨酸濃度，防治結石。具體措施是：①多喝水，特別是夜間也要保證一定入量，保持每天尿量〉3L；②堿化尿液，提高尿中溶解度：攝入枸椽酸鉀或碳酸氫鉀高達3~4mmol/（kg?d），分3~4次使用，使pH＞7.0；③控制飲食中鈉（＜100mmol/d）和蛋白質［0.8~1.0g/（kg?d）］攝入以減少胱氨酸排泄；④內服D-青霉胺（二甲基半胱氨酸），可與胱氨酸形成溶解度很大的L-半胱氨酸D-青霉胺二硫化物，日服0.5~2g，分3~4次給藥?？墒鼓蛑杏坞x胱氨酸減少50%。本藥不僅有預防作用，且可溶解已形成的結石。但常有血清病樣反應、一過性粒細胞減少、蛋白尿及可逆性腎病綜合征等不良反應，故不宜作為常規(guī)應用藥物。⑤硫普羅寧（2-疏基丙酰甘氨酸）療效與青霉胺相似，400~1200mg/d，分3次使用，可減少高達70%患者的胱氨酸排泄和結石復發(fā)。不良反應與D-青霉胺類似，但發(fā)生率比青霉胺低。對癥處理包括：控制繼發(fā)感染，手術解除梗阻癥狀，有指征時手術取石，治療腎功能不全等。（二） 二堿基氨基酸尿目前稱為賴氨酸尿蛋白不耐受癥，為非常罕見常染色體隱性遺傳性疾病，系空腸及腎小管對二堿基氨基酸轉運障礙，腎排出賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸增加，而對胱氨酸轉運正常。該病常累及呼吸、血液、腎臟和消化等多個系統(tǒng)，肺間質病變常常是該病突出的臨床表現，并伴有生長與智力減退及發(fā)育遲緩，嚴重骨質疏松、貧血、肝脾大等癥狀和體征，同時實驗室檢查如血氨、尿乳清酸等升高，血賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸降低。其臨床表現有兩型：I型為無癥狀性二堿基氨基酸尿，純合子可有智力減退；II型病例的二堿基氨基酸尿的程度較I型嚴重，血中相應氨基酸多降低。y+LATl蛋白的功能是與細胞表面4F2HC（CD98）結合，負責二堿基氨基酸轉運編碼。而SLC7A7基因突變導致y+LATl蛋白缺陷是本病的基因分子機制。I型病例無須治療，純合子可給補充精氨酸與賴氨酸，因有腸道轉運障礙，口服常無效。II型病例則應當給患者補充賴氨酸、精氨酸或瓜氨酸，特別是后者在肝臟可轉化為精氨酸。并予適當蛋白，以促生長發(fā)育，但需防止高氨血癥。（三） 中性氨基酸尿（Hartnup病）本病尿中排出大量中性氨基酸即單氨酸或單竣基氨基酸，其中最重要的是色氨酸。國外新生兒發(fā)病率為1：26000。為常染色體隱性遺傳疾病，系空腸黏膜與近端腎小管上皮細胞對單氨基單竣基氨基酸轉運障礙沖性氨基酸轉運子B（O）AT1（SLC6A19）突變可導致本病發(fā)生。由于色氨酸在空腸及腎小管重吸收不全，體內煙酰胺不足，而導致光感性糙皮病樣皮疹。腸道內大量色氨酸、苯丙氨酸及酰氨酸大量降解，產生胺類過多，超過肝臟解毒功能而引起中樞神經系統(tǒng)中毒癥狀。分為三型：I型腎和小腸均有病變；II型僅腎有病變；II型僅小腸有病變。典型的尿氨基酸譜可與其他氨基酸尿如Fanconi綜合征相區(qū)別。常于兒童期發(fā)病，癥狀常間歇發(fā)作，但成年后可自動緩解。主要表現為：大便中有大量色氨酸及其他支鏈氨基酸、苯丙氨酸等。尿中有大量阿跺代謝產物如眄際基-3-乙酸、尿藍母。尿藍母在尿中呈藍色，小兒可表現為藍尿布綜合征。其他表現包括光感性糙皮病樣皮疹，皮疹呈紅色、干燥有鱗屑或起泡滲出，見于暴露部位，暴曬后加重。偶有陣發(fā)性小腦共濟失調，如眼震、復視、步態(tài)不穩(wěn)、動作震顫、四肢不自主舞蹈動作等，重者可有昏厥，偶有精神癥狀，多短期發(fā)作，緩解后不留后遺癥。營養(yǎng)障礙，身材矮小，但智力正?；蛏允軗p。本病無特殊治療，患者隨年齡增長可自行緩解。補充煙酰胺可緩解粗皮病癥狀。給予碳酸氫鈉可促進阿嗥代謝產物排出，減少腸道支鏈氨基酸的脫竣作用。如有小腦共濟失調及精神病發(fā)作，禁用高蛋白飲食、靜脈滴注葡萄糖補充熱量?？煽诜旅顾貧缒c道細菌。嚴重者還可清潔灌腸，以減少毒素的形成與吸收。推薦閱讀SAHOTAA.TISCHFIELDJA，GOLDFARBDS，etal.Cystinuria：genet-icaspects，mousemodels，andanewapproachtotherapy[J].Urolithiasis，2019，