高血壓前期利尿劑與替米沙坦的成本效果比較

高血壓前期利尿劑與替米沙坦的成本效果比較

高血壓的初始階段是指收縮壓（sdp）為120.139mm，舒張壓（dap）為80.89mm，即從正常血壓到高血壓的過渡階段。研究表明,我國人群高血壓前期的發(fā)生率為38.9%～41.3%,正常血壓和處于高血壓前期的人群10年后發(fā)生高血壓的比例分別為22.2%和52.6%。由此可見,為數(shù)眾多的高血壓前期人群是進展為臨床高血壓患者的極為重要的來源。另一方面,高血壓前期與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān),高血壓前期可導(dǎo)致成年男性心血管疾病發(fā)病風(fēng)險增加1.6倍、成年女性發(fā)病風(fēng)險增加2.5倍。高血壓前期的流行對整個社會都造成較重的疾病負擔。近年來多項大型臨床研究對藥物治療高血壓前期的可行性進行了探索,如2006年Julius等進行的防治高血壓試驗(trialofpreventinghypertension,TROPHY)證明對高血壓前期進行藥物干預(yù)對于預(yù)防和阻止高血壓前期人群發(fā)生高血壓、降低社會高血壓負擔有顯著的效果。對高血壓前期用藥進行成本效果評價具有很大的實際意義。多狀態(tài)Markov模型和經(jīng)典Cox回歸等一般生存分析模型相比,具有能夠處理無法觀測到的狀態(tài)轉(zhuǎn)移時間資料的優(yōu)勢,可以給出更加精確的成本效果評價結(jié)果。本文旨在建立Markov模型,對患者一生的生存狀態(tài)進行逐年MonteCarlo模擬,預(yù)測在中國采用利尿劑和替米沙坦等不同藥物干預(yù)高血壓前期的成本和效果,具體包含以下幾個方面:(1)延長的壽命;(2)延長的質(zhì)量調(diào)整生命年(qualityadjustedlifeyear,QALY);(3)因高血壓并發(fā)癥死亡的死亡率;(4)累計經(jīng)濟成本。由于高血壓相關(guān)疾病是一種老年病,20歲以前幾乎沒有人患高血壓或高血壓前期,所以模擬對象為從20歲開始的健康人群,在高血壓前期發(fā)生的情況下分為不采取任何藥物干預(yù)(對照組)、利尿劑干預(yù)和替米沙坦干預(yù)3組,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。1對象和方法1.1高血壓的本質(zhì)及健康狀態(tài)與高血壓前期相關(guān)的狀態(tài)主要有高血壓前期、高血壓、因病死亡和衰老死亡。本文的健康狀態(tài)僅指血壓在正常范圍的狀態(tài),所以也包括藥物控制下血壓正常的情況。高血壓前期有較大的概率轉(zhuǎn)變?yōu)楦哐獕?在臨床觀察上也有一定的概率轉(zhuǎn)化為健康狀態(tài)。高血壓前期或高血壓都有一定概率因病死亡;這里的健康狀態(tài)僅指沒有患高血壓前期或者高血壓,并不排除其他疾病狀況,所以也有一定的概率因疾病死亡。因此,本文的研究對象就是健康、高血壓前期、高血壓、因病死亡和衰老死亡這5種健康狀態(tài)及他們之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系。1.2健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率本文針對健康、高血壓前期、高血壓、因病死亡和衰老死亡這5種健康狀態(tài),建立他們之間相互轉(zhuǎn)化的Markov模型,建立分析和比較不同用藥方案效果的模型,模擬健康狀態(tài)、高血壓前期、高血壓、因病死亡和衰老死亡這5種狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)化關(guān)系。具體的Markov模型見圖1。雙向箭頭代表可以互相轉(zhuǎn)化,單向箭頭指向兩個吸收態(tài):因病死亡和衰老死亡。模擬中,病人一生的健康狀態(tài)變化都遵循圖1所示的相互轉(zhuǎn)化關(guān)系,以一年為周期進行轉(zhuǎn)化:每過一年都以一定的概率轉(zhuǎn)化為其他狀態(tài)或保持原狀態(tài)。轉(zhuǎn)移概率是年齡的函數(shù)。患者的每一個生理狀態(tài)都對應(yīng)一個健康效用值,以評估處于不同狀態(tài)的人群的生命質(zhì)量。健康狀態(tài)下的健康效用值是1,死亡狀態(tài)下是0,處于患病狀態(tài)則是一個介于0和1之間的數(shù)。若患者在患有高血壓或高血壓前期的同時,還患有其他并發(fā)癥,則健康效用值更低,需要用患病狀態(tài)的健康效用值減去該并發(fā)癥的傷殘比重(disabilityweight,DW)。將患者一生的健康效用值求和,得到的就是QALY。建立Markov模型后,進行MonteCarlo模擬,對患者從20歲完全健康到死亡的一生的健康情況進行逐年隨機模擬,并且記錄壽命、死亡時的狀態(tài)、一生的患病時間、患病狀態(tài)下的累計經(jīng)濟花費等數(shù)據(jù),進行多次模擬求平均值,如平均壽命、QALY、因病死亡率、藥物干預(yù)的經(jīng)濟負擔等。通過對比3個組的結(jié)果,得出結(jié)論。各個狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率的估計在國內(nèi)外已發(fā)表文獻的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進行分析得到。由于文獻中給出的一般是疾病的患病率,所以下面首先給出患病率與發(fā)病率的一個基本關(guān)系:假設(shè):患者由A狀態(tài)向B狀態(tài)轉(zhuǎn)移的概率,與之前處于A狀態(tài)的時間長度無關(guān)(即狀態(tài)轉(zhuǎn)移具有無記憶性),這其實就是Markov性。結(jié)論:設(shè)有一個轉(zhuǎn)移率常數(shù)為r,則n年內(nèi)的轉(zhuǎn)移概率為1-e-nr(1年的轉(zhuǎn)移概率是1-e-r,e為自然對數(shù))。下面的相關(guān)轉(zhuǎn)移概率的推算都依據(jù)上述基本關(guān)系。根據(jù)衛(wèi)生部的統(tǒng)計年鑒,全國18～44歲的人群高血壓患病率為9.1%,45～59歲的高血壓患病率為29.3%,60歲及以上的人患病率為49.1%。由患病率與發(fā)病率的基本關(guān)系,可以得到我國各個年齡段人群由健康到高血壓的轉(zhuǎn)移概率。相關(guān)研究中表明高血壓前期與高血壓的發(fā)病率之比約為1.2∶1.0,由此得到我國各個年齡段人群由健康到高血壓前期的轉(zhuǎn)移概率,見表1。由于本模型的健康狀態(tài)是指未患高血壓前期和高血壓的狀態(tài),所以從健康到因病死亡狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率不為0。根據(jù)中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒和中國統(tǒng)計年鑒得到城市和農(nóng)村的人數(shù)和分年齡段的患病死亡率,由此得到全國人群的因病死亡率,這里的死亡率是所有病的綜合死亡率,結(jié)合分年齡人群患其他疾病的同時患高血壓的比例就可以得到因非高血壓的疾病死亡的比例,即健康狀態(tài)的因病死亡率,見表2。根據(jù)《中國高血壓防治指南》,高血壓患者相對于正常血壓者,總死亡率的危險比(riskratio,RR)為1.48,并且相關(guān)研究表明高血壓前期患者與正常血壓者相比較,總死亡率的RR為1.27,也就可以得到高血壓前期和高血壓因病死亡的轉(zhuǎn)移概率。同時根據(jù)孫佳藝等的研究可以得知高血壓前期、高血壓向健康,高血壓前期和高血壓之間10年的累計轉(zhuǎn)移率,由累計轉(zhuǎn)換率和一年為單位的轉(zhuǎn)移概率之間的基本關(guān)系得到高血壓前期和高血壓向健康的轉(zhuǎn)移概率,高血壓和高血壓前期之間的轉(zhuǎn)移概率,見表3。至此所有的轉(zhuǎn)移概率的估計已經(jīng)完成?；颊叩拿恳粋€生理狀態(tài)都對應(yīng)一個健康效用值,以評估處于不同狀態(tài)的人群的生命質(zhì)量。完全健康的人,健康效用值是1。因為高血壓前期并不是疾病,一般也不會采用藥物或住院治療,對患者的生活影響很小,因此,假設(shè)高血壓前期患者的健康效用值也是1。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù),在患高血壓時,患者的健康效用值會隨年齡的增長而降低,見表4。當患者處于患病狀態(tài)時,可能伴隨其他的并發(fā)癥。罹患不同的并發(fā)癥會導(dǎo)致健康效用值不同程度的降低,降低的程度就是該疾病的DW。心腦血管疾病常見的并發(fā)癥的DW見表5。由于大部分并發(fā)癥的DW都很接近,而并發(fā)癥的種類很多,發(fā)病情況復(fù)雜多變,難以將所有病癥一一列入Markov模型進行模擬,所以本模型取所有并發(fā)癥的DW的平均數(shù),作為并發(fā)癥發(fā)作的DW。健康效用值和DW的估計都依據(jù)WHO的數(shù)據(jù)。高血壓患者的經(jīng)濟負擔主要有用藥和住院兩部分。研究表明,我國高血壓患者年均直接醫(yī)療費用為2275.08元(包括可能的用藥和住院費用)。高血壓前期在不用藥的情況下沒有經(jīng)濟負擔。藥物干預(yù)情況下,高血壓前期向高血壓和健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率會變化。轉(zhuǎn)移概率依據(jù)阜外醫(yī)院所做的中國血壓正常高值伴心血管危險因素者的干預(yù)研究的隨訪數(shù)據(jù)得到。該研究針對社區(qū)高血壓患者人群進行長期隨訪,記錄用藥情況和健康狀況;統(tǒng)計2008-2009年患高血壓前期的患者在使用不同藥物情況下的健康變化情況(其中服用利尿劑的患者505例,服用替米沙坦的患者163例),可以得計算藥物干預(yù)下的轉(zhuǎn)移概率。實際數(shù)據(jù)中不同年齡段在干預(yù)下的轉(zhuǎn)移概率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,所以這里的轉(zhuǎn)移概率不分年齡段。利尿劑干預(yù)和替米沙坦干預(yù)下的轉(zhuǎn)移概率見表6。高血壓前期用藥也會產(chǎn)生經(jīng)濟負擔,成本就是所服藥物的藥費。服用利尿劑,直接醫(yī)療費用就是利尿劑的價格。利尿劑有很多種,價格相近,這里選取比較常用的氫氯噻嗪片,用量為25mg/d,根據(jù)市場價格,一盒氫氯噻嗪片4.1元,可以服用100d,則可以計算得一年的藥價為14.97元。高血壓前期患者服用替米沙坦,直接醫(yī)療費用是替米沙坦的價格,用量為40mg/d,一年的藥價為430.7元。2結(jié)果2.1藥物干預(yù)效果對高血壓前期使用不同藥物進行干預(yù),使用R軟件進行MonteCarlo模擬,對壽命、QALY、因病死亡率及經(jīng)濟負擔的影響見表7。從表7可以看出,對高血壓前期進行不同的藥物干預(yù),可以延長人均壽命0.6～0.7年。從壽命的角度來看,兩種藥的效果非常接近,僅相差0.1年;相比較,替米沙坦的效果稍好一點。不同的藥物干預(yù)可以延長人們的QALY約1.7～1.8年。從QALY的角度來看,利尿劑和替米沙坦的效果也很接近;替米沙坦的效果稍好一點。藥物干預(yù)可以降低人均因病死亡率約1.82%～2.33%,利尿劑的效果不如替米沙坦明顯。關(guān)于經(jīng)濟負擔的結(jié)果比較特殊,在高血壓前期進行藥物干預(yù),反而可以減少經(jīng)濟負擔。然而,這其實是合理的:高血壓前期用藥簡單、藥物便宜,也沒有住院等其他負擔,所以進行藥物干預(yù)的經(jīng)濟成本相對很小;然而,藥物干預(yù)可以大大減少高血壓前期轉(zhuǎn)變?yōu)楦哐獕汉突计渌l(fā)癥的風(fēng)險,而治療高血壓的經(jīng)濟成本很高,這就使得從患者的一生來看經(jīng)濟負擔反而下降了。與服用替米沙坦相比,服用利尿劑降低的經(jīng)濟成本更多,多節(jié)省約2157元/人(時間跨度為患者的一生)。這主要是因為利尿劑相比于替米沙坦便宜很多,而藥效相差不多,所以干預(yù)效果更明顯。2.2靈敏度的變化為了評價平均增量成本和效果的不確定性,進行了單因素靈敏度分析,即每次只改變一個參數(shù),同時保持其他變量固定于均數(shù)或基線值不變,觀察對結(jié)果的影響;結(jié)果的變化量相對于參數(shù)的變化量的比值就是靈敏度。高血壓前期用藥的成本對經(jīng)濟成本影響較大;DW對QALY的影響較大,分別對他們進行靈敏度分析。2.2.1高血壓前期用藥成本對利尿劑價格的影響利尿劑現(xiàn)在的價格很低,只有大約15元/人年,相對于平均每人一生中的32225元的經(jīng)濟成本,可以想象,利尿劑的價格變化對最終結(jié)果基本沒有影響(即便一人一生有50年處于高血壓前期,也不過是750元的經(jīng)濟成本),因此,除非利尿劑的成本突然發(fā)生了很大的變化,否則經(jīng)濟成本基本不會有太大變化。實際的模擬中,高血壓前期使用利尿劑進行干預(yù),對利尿劑的價格產(chǎn)生0～3倍的變化,經(jīng)濟成本基本沒有變化。所以,高血壓前期用藥干預(yù)的經(jīng)濟成本對利尿劑價格不敏感。替米沙坦的價格遠高于利尿劑,約430.7元/人年,模擬顯示,如果它的價格發(fā)生變動,對經(jīng)濟成本的影響會比較顯著。模擬中,高血壓前期使用替米沙坦進行干預(yù),對替米沙坦的價格產(chǎn)生0～3倍的變化,求得靈敏度為0.046,即替米沙坦價格每上升(或下降)1%,經(jīng)濟成本上升(或下降)0.046%。2.2.2利尿劑對dw靈敏度的影響由于本模型沒有細分不同的并發(fā)癥,DW用典型并發(fā)癥的平均數(shù)代替,所以可能出現(xiàn)不準確的現(xiàn)象,需要對DW進行靈敏度分析。對DW產(chǎn)生0.5～1.5倍的變化(基本涵蓋了最小的心絞痛的DW0.137和最大的急性心肌梗死的DW0.403),分別觀察相應(yīng)QALY的變化情況。服用利尿劑時,DW的靈敏度為-0.59,即DW每上升(或下降)1%,使用利尿劑所增加的QALY(原本是1.7年)下降(或上升)0.59%;服用替米沙坦時,靈敏度為-0.64,即,DW每上升(或下降)1%,使用利尿劑所增加的QALY(原本是1.8年)下降(或上升)0.64%。考慮實際情況,當DW值為原來的0.5倍,即DW=0.128時,使用利尿劑所增加的QALY=1.2年;當DW為原來的1.5倍,即DW=0.384時,相應(yīng)的使用利尿劑所增加的QALY=2.2年。在實際情況中,DW不可能達到上述極端情況,但是這一較大的靈敏度提示,QALY對DW的依賴比較大,雖然不會改變結(jié)論,但是在定量評價藥效時,DW應(yīng)當盡可能地精確。3替米沙坦的藥價效果相較于不服藥的對照組,高血壓前期服用利尿劑,預(yù)計人均可以延長壽命0.6年、延長質(zhì)量調(diào)整生命年1.7年、減少1.82%的因病死亡率、并減少經(jīng)濟負擔7704元。服用替米沙坦,預(yù)計人均可以延長壽命0.7年、延長質(zhì)量調(diào)整生命年1.8年、減少2.33%的因病死亡率、并減少經(jīng)濟負擔5547元。服用替米沙坦的治療效果稍好一些,相較與服用利尿劑,療效大約可以提升5.9%(根據(jù)QA