氫溴酸高烏甲素聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥對癌性神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛療效比較

氫溴酸高烏甲素聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥對癌性神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛療效比較

病理性理性疼痛是腫瘤患者常見的腫瘤疼痛。鎮(zhèn)痛藥阿片類鎮(zhèn)痛藥治療效果不佳。因此，腫瘤科學(xué)家對神經(jīng)損傷的理性治療成為研究的難點之一。氫溴酸高烏甲素為毛茛科植物高烏頭根中提取的生物堿衍生物(lappaconitehydrobromide),有抗心律失常及明顯鎮(zhèn)痛作用,而且沒有藥物成癮性。我們分析探討氫溴酸高烏甲素聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥與單藥阿片類鎮(zhèn)痛藥對癌性神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛療效比較。數(shù)據(jù)和方法1.不同性別患者單用阿片類鎮(zhèn)痛藥2003年1月至2007年12月間我院腫瘤科收治神經(jīng)病理性癌痛患者83例,所有病例均行腫瘤臨床晚期止痛治療,病歷數(shù)據(jù)完整,符合分析要求者共63例。男34例,女29例。年齡29～71歲,平均(46.2±1.2)歲。62例患者隨機分為兩組,A組鎮(zhèn)痛采用氫溴酸高烏甲素聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥,男17例,女14例;年齡49～68歲,平均(49.3±1.9)歲;B組單用阿片類鎮(zhèn)痛藥,男16例,女15例;年齡29～70歲,平均(47.0±2.0)歲。疼痛評估采用視覺模擬評分法(visualanaloguescal,VAS),A、B組的基線值差異無顯著性(P=0.452)。2.化療后的化療所有患者都診斷為惡性腫瘤;明確診斷為神經(jīng)病理性疼痛,有確切的神經(jīng)壓迫、腫瘤直接侵犯周圍或者中樞神經(jīng)、化療導(dǎo)致的神經(jīng)病變、燒灼樣和放射性疼痛;并且為姑息止痛治療;未行放療、化療以及其他特殊抗腫瘤治療;Karnofsky評分50～80分,患者順應(yīng)性好,并且有完整的臨床疼痛評價資料。3.化療后療效評價預(yù)期患者生存時間<2個月,Karnofsky評分<50分;正在行特殊抗腫瘤治療(如放、化療);出現(xiàn)新的不同性質(zhì)的疼痛;不能耐受止痛藥的副反應(yīng);治療過程不能耐受藥物的副反應(yīng);對治療藥物過敏。4.阿片藥品用量的測定評價兩組病例疼痛緩解的程度,疼痛評估采用VAS評分,治療效果與治療前VAS比較,以第3天及第10天VAS下降程度來評定(t檢驗);統(tǒng)計兩組阿片藥品的用量;評價兩組因為止痛藥物的帶來副反應(yīng)。5.阿片類藥品的使用方法A組氫溴酸高烏甲素針使用8mg,與250ml生理鹽水或者5%葡萄糖靜脈滴注,阿片類藥品使用方法按照WHO三階梯止痛原則治療;B組單獨使用阿片類止痛藥,按照WHO三階梯止痛原則治療。由于入組病例皆為臨床晚期病例,疼痛都為中重度,而且為神經(jīng)病理性疼痛,所以都是從弱阿片類藥開始起步。曲馬多片及阿片類藥物使用單次給藥63例癌性神經(jīng)病理性疼痛患者均為腫瘤臨床晚期止痛治療病例。A、B具體疼痛分類數(shù)量情況見表1。因為腫瘤治療帶來的神經(jīng)病理性疼痛僅占較小比例(表2)。2.A、B兩組治療后平均VAS的變化:見圖1。3.阿片的藥品消耗量比較:A組患者入組時阿片類藥物初始劑量:14例曲馬多片為(400±0)mg/d;11例芬太尼貼劑為(68.18±46.22)μg/48h;7例嗎啡控釋片(90±60)mg/d。入組患者第4天11例使用曲馬多片為(500±50)mg/d,其中3例改用嗎啡類藥品,13例使用芬太尼貼(70.51±34.53)μg,8例使用嗎啡控釋片(102±58.48)mg/d。到了第10天11例使用曲馬多片為(500±50)mg/d,13例使用芬太尼貼(90.26±48.47)μg,8例使用嗎啡控釋片(114.25±39.27)mg/d。B組中,阿片類藥物初始劑量:22例曲馬多片為(400±0)mg/d;11例芬太尼貼劑為(100±50)μg/48;6例嗎啡控釋片(90±60)mg/d。在病程中,依據(jù)WHO三階梯止痛原則,所有使用曲馬多片患者最后轉(zhuǎn)為使用強的阿片類(芬太尼貼劑或者嗎啡控釋片)。入組患者第4天已無人使用曲馬多片,8例使用芬太尼貼(70.45±44.47)μg,23例使用嗎啡控釋片(102.0±58.48)mg/d。到了第10天,8例使用芬太尼貼(128.13±86.47)μg,23例使用嗎啡控釋片(121.25±71.48)mg/d。4.不良反應(yīng)的比較:見表3。阿片類止痛藥和輔助類藥物的聯(lián)合應(yīng)用在癌癥的眾多臨床表現(xiàn)中,癌癥疼痛越來越引起人們的重視,疼痛經(jīng)常在癌癥的進展期及轉(zhuǎn)移期出現(xiàn),在生命的最后時期,癌癥患者心中最懼怕的事即是頑固性的疼痛。神經(jīng)病理性疼痛是最常見的難治性疼痛。國際疼痛學(xué)會將神經(jīng)病理性疼痛定義為神經(jīng)系統(tǒng)損傷或功能紊亂所引起的疼痛。神經(jīng)病理性疼痛受累神經(jīng)可能是外圍神經(jīng),也可能是中樞神經(jīng)。典型的神經(jīng)病理性疼痛包括:幻肢痛、脊髓損傷痛、皰疹病毒性疼痛、頭頸癌所致的顱神經(jīng)痛、化療藥所致的外周神經(jīng)痛。用于神經(jīng)病理性疼痛治療的藥物包括非阿片類、阿片類、輔助止痛藥。非阿片類止痛藥治療神經(jīng)病理性疼痛的作用十分有限。阿片類止痛藥作為中重度疼痛的基礎(chǔ)用藥,其鎮(zhèn)痛作用機制是多方面的,包括:①作用于傳入神經(jīng)元末梢上的阿片受體抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放如P物質(zhì)的釋放;②作用于二級神經(jīng)元突觸后膜上的阿片受體;③抑制脊髓丘腦束上傳神經(jīng)元;④作用于大腦和腦干的疼痛中樞,發(fā)揮下行疼痛抑制作用。然而,單用阿片類止痛藥治療重度神經(jīng)病理性疼痛的有效率也不理想,而且副反應(yīng)多,常見不良反應(yīng)有:①便秘;②惡心、嘔吐等消化道癥狀;③呼吸抑制,嗜睡和過度鎮(zhèn)靜;④尿潴留;⑤精神錯亂及中樞神經(jīng)毒性反應(yīng);⑥阿片類藥物過量和中毒。患者往往難以耐受。而阿片類止痛藥與輔助類藥物聯(lián)合用藥,可以在兩類藥的劑量都較低的情況下提高療效。因此,個體化選擇輔助類藥物是治療難治性神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵技術(shù)。氫溴酸高烏甲素主要通過阻滯電壓依從性的鈉離子通道,抑制神經(jīng)傳導(dǎo),抑制突觸前膜對去甲腎上腺素的重攝取,使突觸的去甲腎上腺素增加,從而抑制傳入纖維β物質(zhì)的釋放,而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。其鎮(zhèn)痛強度與杜冷丁鎮(zhèn)痛效果相同,起效較慢但維持時間長,體內(nèi)無蓄積。與現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛藥單純鎮(zhèn)痛相比,該藥具有多種藥理作用,在消除疼痛的同時,有消炎、解熱作用,可促進肢體腫脹、發(fā)熱癥狀的減輕或消退,而較強的局部麻醉也可減弱或阻斷外周傷害性刺激傳入中樞。近年研究表明,腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)在疼痛的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演了重要的角色,可能是這些細胞因子的級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致痛覺過敏或痛覺超敏的發(fā)生,而這些細胞因子的產(chǎn)生,與最初的單個核細胞因子κB(NF-κB)的激活有關(guān)。氫溴酸高烏甲素為毛茛科植物高烏頭根中提取的生物堿衍生物(lappaconitehydrobromide),有抗心律失常及明顯鎮(zhèn)痛作用,是國內(nèi)首創(chuàng)沒有藥物成癮性的鎮(zhèn)痛新藥。有學(xué)者在研究氫溴酸高烏甲素對大鼠神經(jīng)病理性疼痛的研究中發(fā)現(xiàn),氫溴酸高烏甲素能明顯緩解坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷大鼠的熱痛覺過敏現(xiàn)象,達到鎮(zhèn)痛效果,但治療窗較窄,效果最佳的劑量為腹腔注射氫溴酸高烏甲素4mg/kg,無明顯毒性反應(yīng)的發(fā)生同時能使NF-κB的表達減少,其可能通過抑制軸突損傷引起的異位放電和抑制NF-κB的表達產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,提示氫溴酸高烏甲素具有治療神經(jīng)病理性疼痛的作用,這為臨床應(yīng)用該藥鎮(zhèn)痛提供了基礎(chǔ)。因此,本研究基于氫溴酸高烏甲素具有治療神經(jīng)病理性疼痛的作用,同時已經(jīng)應(yīng)用于臨床,安全有效。探討該藥聯(lián)合阿片類藥物治療神經(jīng)病理性癌痛(neuropathiccancerpain)的效果,具有較大的臨床意義。從本研究結(jié)果來看,分析入組神經(jīng)病理性癌痛病理資料較全面,包括腦神經(jīng)痛、脊神經(jīng)痛、臂叢神經(jīng)痛、神經(jīng)根性疼痛、腰骶神經(jīng)疼痛、骶神經(jīng)叢疼痛、單一神經(jīng)病變、中樞神經(jīng)痛以及因為腫瘤治療帶來的神經(jīng)病理性疼痛。從疼痛的緩解程度來看,VAS評分下降程度A組要好于B組,有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),因為疼痛緩解,患者的生活質(zhì)量得到提高;從阿片類藥物的消耗來看,B組明顯要多于A組,這樣相應(yīng)減輕了臨床醫(yī)師對毒麻藥品管理的工作壓力;因為阿片不良反應(yīng)B組多于A組,主要表現(xiàn)便秘、頭昏頭暈、惡心嘔吐,對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生一定負面影響。有報道提示,氫溴酸高烏甲素存在過敏反應(yīng),但是本組使用該藥的患者沒有過敏發(fā)生,但是臨床應(yīng)用