替丁類藥物的合成工藝

淺談治療胃病的藥物中間體

——替丁類藥物的合成1整理ppt位置2整理ppt胃病實(shí)際上是許多病的統(tǒng)稱。它們有相似的病癥，如上腹胃脘部不適、疼痛、飯后飽脹、噯氣、返酸，甚至惡心、嘔吐等等。臨床上常見的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃十二指腸復(fù)合潰瘍、胃息肉、胃結(jié)石、胃的良惡性腫瘤，還有胃粘膜脫垂癥、急性胃擴(kuò)張、幽門梗阻等。人們常說的胃病，一般是指胃炎和胃潰瘍、十二指腸潰瘍病。胃炎是胃粘膜炎癥的總稱。經(jīng)常發(fā)生于40～50歲之間，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遺傳、環(huán)境、飲食、藥物、細(xì)菌感染等，以及吸煙、酗酒。我國胃病患者占總?cè)丝诘钠骄壤_(dá)42%。3整理ppt4整理ppt5整理ppt

消化性潰瘍主要發(fā)生在胃和十二指腸暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。當(dāng)黏膜的防御機(jī)制健全時(shí)，與黏膜上皮能對抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌過多或黏膜防御機(jī)制本身出現(xiàn)問題，就可能形成潰瘍。6整理ppt1、抗酸藥：CaCO3、MgO、Mg〔OH〕2、NaHCO3等；2、抑酸藥：〔1〕H2受體拮抗劑：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；〔2〕質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等；〔3〕胃泌素受體阻斷藥：丙谷胺3、胃黏膜保護(hù)藥：米索前列醇、硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍等；4、抗幽門螺桿菌藥：甲硝唑、阿莫西林、甲基紅霉素等治療藥物分類7整理ppt

平面的極性基團(tuán)易曲撓的鏈堿性芳雜環(huán)根本結(jié)構(gòu)8整理ppt按芳環(huán)分類9整理ppt分類：第一代H2受體拮抗劑開發(fā)公司：史克公司上市時(shí)間：1976年上市，1977年6月獲FDA批準(zhǔn)臨床用途：主要用于消化性潰瘍、上消化道出血和急性胰腺炎的治療特點(diǎn)：該藥在體內(nèi)分布廣，藥理作用復(fù)雜，不良反響較多，尤其是抑制肝藥酶的活性。西咪替丁10整理ppt西咪替丁合成路線直線順序法會(huì)聚法

反環(huán)合法11整理ppt西咪替丁---直線順序法--咪唑環(huán)的合成也可以先亞硝化肟后再與HCHO、NH3環(huán)合，二步收率為72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4復(fù)原成羥基。咪唑母環(huán)的合成，一般均從乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再與HCONH2環(huán)合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯，環(huán)合收率為56%。另一種方法，將〔3〕在ZnO-Al2O3催化下，與H2/CO化合，產(chǎn)率為57.3~69.1%，然后在甲醛/HCl下引入4為羥甲基，這步收率為80%。12整理ppt西咪替丁--直線順序法—接側(cè)鏈路線a：〔2〕先于半胱胺鹽酸鹽縮合，得咪唑硫醚縮合物〔4〕，收率為80~90%，然后與氰基亞胺基二硫代碳酸二甲酯〔5〕縮合得〔6〕，收率為80~85%；再經(jīng)甲胺化得〔1〕，收率為85%。路線b：〔5)先用甲胺取代得甲氰脒〔7〕，收率86%~95%，然后與〔4〕縮合成〔1〕，收率為78%，由于主干線縮短，總收率可以到達(dá)55%。13整理ppt路線C：〔4〕直接與〔8〕在三乙胺存在下于乙醇中縮合成1，收率高達(dá)98%，總收率為70%?！?〕可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果這些原料來源可以解決，可以使現(xiàn)在工藝路線不做大改變根底上，使產(chǎn)率提高25%。

14整理ppt路線b、c由于先制好側(cè)鏈片段〔7〕和〔8〕，使主干線反響步驟縮短一部，對提高產(chǎn)率和減少〔2〕的單耗有利。15整理ppt西咪替丁--會(huì)聚法--分別合成母環(huán)和側(cè)鏈然后再行連接路線d：〔2〕和〔9〕在2-氟-1-甲基吡啶對甲苯磺酸鹽存在下，收率83%，總收率67%。〔9〕是由半胱胺與〔7)在甲醇中縮合成，收率幾乎定量。路線e：〔2〕和亞硫酰氯率化成〔10〕，在與〔9〕反響，一般縮合率為70~85%。路線f：5-甲基咪唑在HBr存在下，與聚甲醛進(jìn)行Gattermann-Koch反響，直接生產(chǎn)(11),收率高達(dá)96%，再與〔9〕反響得到1，此布收率為65%，總收率為62%。16整理ppt路線g側(cè)鏈的合成是由β-氯乙胺與〔5〕縮合得到〔12〕產(chǎn)率可達(dá)90~94%，再于甲胺反響得到〔13〕?！?0〕與H2S反響，高收率生成〔14〕，然后再與〔13〕反響得到〔1〕，收率為60~70%。17整理ppt路線h5-甲基咪唑與甲醛、六氫吡啶進(jìn)行Mannich反響〔91.6%〕再與碘甲烷生成季銨鹽得〔15〕〔94.8%〕。再與〔9〕縮合即得〔1〕，此步產(chǎn)率為85.1%?？偖a(chǎn)率為74%。18整理ppt西咪替丁--后環(huán)合法--將制好的側(cè)鏈與構(gòu)成的咪唑母環(huán)的局部逐一連接，最后成環(huán)路線j：半胱氨酸與〔16〕縮合，再進(jìn)行甲基化，最后與KSCN加氫環(huán)合，總收率高達(dá)73%。路線i：將1-氯丁二酮與側(cè)鏈〔9〕縮合，收率為60%，而后再與甲醛、氨水環(huán)合成〔1〕，但環(huán)合收率僅為28.8%，二步總收率為17.9%。19整理ppt西咪替丁合成路線總結(jié)在上述的各路線中，直線順序法為最先報(bào)道的工藝路線，其優(yōu)點(diǎn)是工藝較成熟，反響條件也較為溫和，各步收率穩(wěn)定且較高，國內(nèi)主要采取此法生產(chǎn)。但其最大缺點(diǎn)是總體收率低，且咪唑環(huán)〔2〕的單耗高，而〔2〕的本錢較高，在西咪替丁合成中占較大比例。為此，國外開發(fā)了會(huì)聚法，大大提高了收率。至于環(huán)合法，報(bào)道尚不多。20整理ppt雷尼替丁

分類：第二代H2受體拮抗劑開發(fā)公司：葛蘭素公司上市時(shí)間：1981年上市臨床用途：主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍等特點(diǎn)：抑制胃酸作用較西咪替丁強(qiáng)，半衰期較西咪替丁長，無肝藥酶抑制活性。

自從1976年P(guān)rice等首次發(fā)表雷尼替丁的合成方法后，關(guān)于藥物合成路線已有十條之多。本文參照相關(guān)文獻(xiàn)，介紹六條鹽酸雷尼替丁的合成路線。21整理ppt合成路線分析2--呋喃甲醇經(jīng)Mannich反響得5--二甲氨基甲基--1--呋喃甲醇，收率較高。1,1--二甲硫基--2--硝基乙烯〔2〕是硝基甲烷和二硫化碳在堿性溶液中反響，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反響制得1--甲硫基--1--甲氨基--2--硝基乙烯〔3〕，粗品收率可以到達(dá)80%。2也可以和先雙氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反響條件溫和，并且無1,1--二甲氨基--2--硝基乙烯的副產(chǎn)物生成。22整理ppt雷尼替丁--路線一〔3〕和2,2’--二硫雙乙胺鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液中，0~4℃反響2h，同時(shí)快速通入空氣，即得到〔5〕。〔4〕和〔5〕反響可以得到〔1〕，收率為6.5%，且反響時(shí)間長，難以別離。23整理ppt雷尼替丁--路線二〔3〕和半胱氨鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液反響得到1--〔2--巰乙基)氨基--1--甲氨基--2--硝基乙烯〔6〕。也可以先將〔2〕和半胱氨鹽酸鹽反響得到取代噻唑烷〔此步收率61.3%〕，然后再甲胺化得到〔6〕，此步收率為83.3%。〔6〕和〔4〕反響即可得到〔1〕，收率大概為14.7%，同樣和上個(gè)合成路線一樣反響時(shí)間長，難以別離。24整理ppt雷尼替丁--路線三〔4〕和二氯亞砜氯化得到2--氯甲基--5--二甲氨基甲基呋喃〔7〕，產(chǎn)率可達(dá)90%。(7)和〔6〕在氫氧化鈉溶液中反響制得〔1〕，產(chǎn)率可達(dá)71%。25整理ppt雷尼替丁--路線四溫度提高到45℃可提高收率26整理ppt雷尼替丁--路線五〔11〕和〔8〕在氫氧化鈉存在得到〔1〕，反響可在水或者乙腈溶液中進(jìn)行，如果用DMF做溶劑，收率可達(dá)88%?！?1〕和〔3〕反響制得〔12〕，收率為81%，再和環(huán)乙胺反響制得〔1〕?！?1〕和〔9〕及碳酸鉀，于氮流中室溫反響5天，經(jīng)處理得〔1〕，收率為25.5%。如將碳酸鉀參加已熱至45℃的〔11〕和〔9〕混合溶液中，再在此溫度下反響2.5h，然后室溫15h，收率可到達(dá)45.7%。27整理ppt雷尼替丁--路線六〔13〕和〔3)在溶液中于45~50℃反響3.5h，再回流半小時(shí)即可得到〔1〕，收率為80.7%?！?3〕和〔2〕在二氯乙烷中于70~75℃反響6h，制得〔14〕，收率為40%，〔14〕和甲胺反響即得〔1〕。如果〔13〕和2在丙酮溶液中于—15℃~10℃反響10h，減壓蒸去溶劑后，殘留物與甲胺溶液于40℃反響8h，在減壓蒸餾蒸去溶劑，用異戊醇——鹽酸處理，得產(chǎn)物，收率為35.4%。如果〔13〕和〔2〕在乙腈溶液回流14h，減壓蒸去溶劑，殘留物與甲胺溶液回流8h，制得〔1〕，收率可達(dá)80%。28整理ppt雷尼替丁合成小結(jié)綜上所述，各路線均勻其優(yōu)缺點(diǎn)。其中從〔4〕開始乙?；频谩?〕，然后和半胱氨反響制得〔13〕，收率為54.3%。再和〔3〕反響制取〔1〕，收率在80%左右，總收率較高，操作較簡單，且住環(huán)和側(cè)鏈合成條件無特殊要求，原料國內(nèi)有供給，適合我國國情。29整理ppt法莫替丁

分類：第三代組胺H2受體拮抗劑開發(fā)公司：由日本山之內(nèi)研制開發(fā)，1986年10月默克公司獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市時(shí)間：1985年在日本首市，同年被FDA批準(zhǔn)在美國上市，1994年首先在英國作為非處方藥銷售臨床用途：用于治療胃、十二指腸潰瘍和急性胃腸道疾病。特點(diǎn)：法莫替丁是一特異性更高的H2受體拮抗劑，其抑酸作用強(qiáng)度比西咪替丁大30～100倍，較雷尼替丁強(qiáng)6～10倍，作用時(shí)間長約30%。30整理ppt法莫替丁--合成路線US428340831整理ppt羅沙替丁分類：第四代H2受體阻斷劑開發(fā)公司：日本帝國臟器公司開發(fā)上市時(shí)間：1986年首先獲日本厚生省批準(zhǔn)上市特點(diǎn)：與其他H2受體阻斷劑比較，羅沙替丁具有對H2受體選擇性更高，抑制胃酸分泌作用更強(qiáng)，并具有其他H2受體所不具備的黏膜保護(hù)作用。與質(zhì)子泵抑制劑比較，治療成效相當(dāng)，但平安性高、制劑更穩(wěn)定，且性價(jià)比更高。32整理ppt羅沙替丁--合成路線EP0024510;JP81115750;US4293557哌啶〔1〕與3-羥基苯甲醛在硼氫化鈉的乙醇溶液中得到3-〔1-哌啶基甲基〕苯酚〔3〕，然后〔3〕與N-〔3-溴丙基〕鄰苯二甲酰亞胺〔4〕在DMF的NaH溶液反響得到N-[3-[3-〔1-哌啶基甲基〕苯氧基]丙基]鄰苯二甲酰亞胺〔5〕。〔5〕用肼水解得到3-[3-〔1-哌啶基甲基〕苯氧基]丙胺〔6〕，〔6〕然后與羥基乙酸在200℃?；玫絅-[3-[3-〔1-哌啶基甲基〕苯氧基]丙基]羥基乙酰胺〔8〕，最后，該化合物在100℃下用乙酸酐乙酰化。33整理ppt拉呋替丁分類：第四代H2受體阻斷劑開發(fā)公司：由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā)上市時(shí)間：2000年首次在日本上市。特點(diǎn)：本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，口服生物利用度低，但作用時(shí)間長。臨床適應(yīng)證包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍類胃炎。34整理ppt拉呋替丁--合成路線一EP02820772-溴-4-〔哌啶基-1-甲基〕吡啶〔1〕在NaH的THF溶液中與4-羥基-2〔Z)-丁烯-1-胺〔2〕反響得到4-[4-〔哌啶-1-基甲基〕吡啶-2-基氧基]-2〔Z〕-丁烯-1-胺〔3〕。然后在EDCD的二氯甲烷溶液中與2-〔2-呋喃甲基硫?；骋宜帷?〕得到拉呋替丁。35整理ppt拉呋替丁--合成路線二EP05823042-氯-4-〔哌啶基-1-甲基〕吡啶〔5〕在鈉氫的THF溶液中與4-〔四氫吡喃氧基〕-2〔Z〕-丁烯-1-醇〔6〕縮合得到4-〔哌啶基-1-甲基〕-2-[4-〔四氫吡喃氧基〕-2〔Z〕-丁烯基氧基]吡啶(7)。然后用4-甲基苯磺酸溶液脫保護(hù)得到自由的丁醇稀〔8〕，接著〔8〕在甲苯中甲磺酰氯?；玫较鄳?yīng)的甲磺酸?；铩?〕，最后與2-〔2-呋喃甲基磺基〕乙酰胺〔11〕〔是由4-硝基苯甲酯〔10〕氨化得到〕在甲苯中的叔丁醇鉀得到拉呋替丁。36整理ppt拉呋替丁--合成路線三ChemPharmBull1998,46(4),61637整理ppt由于H2受體拮抗劑的芳環(huán)大體含有含有四種不同的結(jié)構(gòu)，因此他們的芳環(huán)合成