安徽醫(yī)科大學(xué)研究生答辯

初診多囊卵巢綜合征患者血清內(nèi)源性Ghrelin、PYY變化及焦慮、抑郁狀況分析安徽醫(yī)科大學(xué)

好學(xué)力行造就良醫(yī)單位：安醫(yī)大一附院內(nèi)分泌科Contents：研究背景123討論4結(jié)論5致謝6結(jié)果材料與方法一、研究背景

多囊卵巢綜合征（Polycysticovarysyndrome，PCOS）是育齡期女性常見的生殖內(nèi)分泌兼代謝紊亂性疾病，患病率為5%～10%，超過50%的PCOS患者伴有肥胖和胰島素抵抗的特點(diǎn)。Ghrelin——被稱為“饑餓素”；在加強(qiáng)食欲、促進(jìn)攝食、維持能量平衡方面發(fā)揮重要作用；其濃度在空腹時(shí)較高，餐后下降。中樞刺激下丘腦弓狀核食欲中樞胃腸道加速胃排空、消化液分泌、攝食量增加脂肪組織促進(jìn)白色脂肪組織攝取甘油三脂和G；抑制棕色脂肪組織氧化，促進(jìn)肥胖的形成。試驗(yàn)研究人體：皮下或靜脈注射Ghrelin，增強(qiáng)饑餓感、增加攝食量；動(dòng)物：長期注射Ghrelin，肥胖模型，加重IR。?肥胖和IR的PCOS患者是否有更高濃度的“饑餓素”？？？一、研究背景內(nèi)源性PYY水平空腹時(shí)較低，進(jìn)餐后升高，其厭食效應(yīng)持續(xù)數(shù)小時(shí)以上；PYY的釋放等比于熱卡的攝取，也受到脂肪、蛋白質(zhì)及碳水化合物等食物構(gòu)成比的影響。PYY在中樞興奮弓狀核的阿片-黑素-促皮質(zhì)（POMC）神經(jīng)元，抑制食欲、增加飽感和能量支出；在外周抑制胃腸動(dòng)力、延緩胃腸道排空，抑制消化液的分泌，增強(qiáng)飽脹感。PYY36-氨基酸腦腸肽回結(jié)腸L-細(xì)胞?PYY基因敲除小鼠有肥胖和高胰島素血癥的特點(diǎn)；PCOS患者內(nèi)源性PYY水平是否異常卻鮮有報(bào)道。“厭食素”一、研究背景20世紀(jì)70年代，恩格爾提出的生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式逐漸取代了純粹的生物醫(yī)學(xué)模式，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的主流。PCOS因?yàn)椴辉胁挥屯庑蔚奶攸c(diǎn)，在人際交往中表現(xiàn)的較為敏感、不自信、廣泛的焦慮和抑郁，存在社會(huì)心理壓力。糖尿病、高脂血癥及心血管事件等也給PCOS患者帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）下降和嚴(yán)重的社會(huì)心理障礙PCOS患病率已高達(dá)5%-10%，關(guān)注PCOS患者的心理健康狀況，刻不容緩。本研究通過對PCOS患者進(jìn)行SAS、SDS的問卷調(diào)查，提高大家對PCOS婦女精神及心理層面的認(rèn)識(shí)。二、材料與方法研究對象①PCOS組

BMI≥或＜25kg/m2超重/肥胖（PCOS-Obesity）亞組26例體重正常（PCOS-Lean）亞組22例依據(jù)2003年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)（ESHRE）和美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）鹿特丹工作組制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選PCOS組48例，平均年齡（25.35±2.81）歲。二、材料與方法研究對象②對照組入選健康體檢者及在校女研究生32例。對照組平均年齡（25.50±1.88）歲。BMI≥或＜25kg/m2超重/肥胖（CON-Obesity）亞組17例體重正常（CON-Lean）亞組15例二、材料與方法研究方法①采集基本信息

出生年月、文化程度、初潮年齡、月經(jīng)周期、婦科B超，既往血糖、血壓、血脂、家族史等相關(guān)信息，并詢問妊娠生育史，統(tǒng)計(jì)生育及未生育人數(shù)；b)由專人測量身高（m）、體重（kg）、腰圍（cm）、臀圍（cm），計(jì)算體重指數(shù)（BMI）和腰臀比(WC)；c)同時(shí)予以焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）等自評表評價(jià)受試者的焦慮及抑郁情況；評分越高，表明受試者的焦慮及抑郁傾向越明顯。二、材料與方法研究方法②血標(biāo)本的采集和檢測a）性激素：月經(jīng)規(guī)律者于月經(jīng)周期第3~5天采集晨空腹肘靜脈血，月

經(jīng)稀發(fā)及閉經(jīng)者行陰道或盆腔B超檢查無優(yōu)勢卵泡時(shí)采血。放射免疫法檢測睪酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、

雌二醇（E2）、孕激素（PRO）和泌乳素（PRL）性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）和雄烯二酮（A2）。b）口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）:葡萄糖氧化酶法檢測血糖（BG）、化學(xué)發(fā)光法測定胰島素（FINS）。二、材料與方法研究方法②血標(biāo)本的采集和檢測c）ELISA法檢測血清Ghrelin及PYY濃度：0minGhrelin30minGhrelin0minPYYΔ-Ghrelin30minPYYΔ-PYY二、材料與方法研究方法③主要的儀器設(shè)備電子天平;酶標(biāo)儀；電熱恒溫水浴鍋；酶聯(lián)免疫反應(yīng)加速儀；全自動(dòng)快速洗板機(jī)；低俗臺(tái)式離心機(jī)；電熱恒溫水槽；放射免疫γ計(jì)數(shù)器；化學(xué)發(fā)光儀器；葡萄糖分析儀；-80°C超低溫冰箱；二、材料與方法研究方法計(jì)算公式BMI=體重（kg）/身高2（m2）WHR=腰圍（cm）/臀圍（cm）HOMA-IR=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5LH/FSH=LH（mU/L）/FSH（mU/L）HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)二、材料與方法研究方法⑤統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：

兩組均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)，4個(gè)亞組間的比較采用ANOVA/LSD法，指標(biāo)間關(guān)系判定采用Pearson線性相關(guān)和多元逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPSS13.0軟件完成統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以ˉx±s表示，F(xiàn)INS、HOMA-IR和HOAM-β經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后符合正態(tài)分布。

三、結(jié)果1.PCOS組和對照組一般資料的比較對照組PCOS組例數(shù)(n)3248年齡(y)25.50±1.8825.35±2.81BMI（kg/mm）24.51±2.7325.76±2.75*WC(cm)79.22±6.2685.96±7.30*WHR0.86±0.090.88±0.07FPG(mmol/L)5.06±0.535.33±0.52*FINSln2.46±0.322.98±0.35*HOMA-IRln0.97±0.381.54±0.37*HOMA-βln5.08±0.395.42±0.46*三、結(jié)果2.PCOS組與對照組性激素的比較對照組PCOS組例數(shù)(n)3248LH（IU/L)6.17±1.4912.73±5.44*FSH(IU/L)6.61±1.266.46±1.36LH/FSH0.95±0.211.58±0.60*T(nmol/L)0.99±0.371.61±0.42*A2(ng/ml)1.67±0.312.73±0.50*SHBG(nM)69.42±10.7450.51±6.99*三、結(jié)果3.PCOS組及對照組Ghrelin水平變化組別0minGhrelin30minGhrelin對照組92.48±7.2446.99±4.13PCOS84.66±6.28*47.18±4.75POCS組空腹Ghrelin水平低于對照組；OGTT中，對照組Ghrelin下降較PCOS組更加顯著。三、結(jié)果4.PCOS組及對照組PYY水平變化組別0minPYY30minPYY對照組137.89±9.38184.97±14.47PCOS組127.61±9.88*157.02±15.20*POCS組空腹PYY水平低于對照組；OGTT中，對照組PYY水平升高較PCOS組更加顯著。三、結(jié)果5.PCOS-Obesity和PCOS-Lean亞組空腹Ghrelin及PYY水平組別(group)例數(shù)(n)空腹Ghrelin(ng/L)空腹PYY(ng/L)PCOS-Obesity2680.17±4.00121.13±6.07PCOS-Lean22

89.96±3.86*135.26±7.85*PCOS-Lean亞組空腹PYY及Ghrelin水平均高于PCOS-Obesity亞組。三、結(jié)果GhrelinWCWHRTPearson相關(guān)性分析顯示，PCOS組空腹血清Ghrelin濃度與BMI、WC、WHR、FINSln、HOMA-IRln

、

HOMA-βln及T呈負(fù)相關(guān)。

FINSlnHOMA-IRlnHOMA-βlnBMI三、結(jié)果6.相關(guān)性分析PCOS組空腹Ghrelin水平與BMI、WC、FINSln相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖。三、結(jié)果6.相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，PCOS患者空腹血清PYY水平與WC、BMI（r=-0.556、-0.482，P＜0.01)呈負(fù)相關(guān)，與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。WCBMIPCOS組空腹PYY三、結(jié)果7.焦慮及抑郁狀況分（SDS、SAS）SASSDS對照組n=3238±3.527±3.1PCOS組n=4866±11.7*52±10.4*①對照組n=32PCOS組n=48VS②PCOS-Obesityn=26PCOS-Leann=22VS③未生育組n=28已生育組n=20VSPCOS組三、結(jié)果7.焦慮及抑郁狀況分析（SDS、SAS）**PCOSObesityn=26人PCOSLean

n=22人**未生育組n=28人已生育組n=20人PCOSObesity與PCOSLean亞組SAS、SDS標(biāo)準(zhǔn)分的比較四、討論——高雄激素血癥高雄激素血癥的臨床和/或生化證據(jù)是診斷PCOS的標(biāo)準(zhǔn)之一。PCOS組具有較高的T和A2水平，但SHBG水平顯著低于對照組。3.卵巢：①IGF-1+受體卵泡膜細(xì)胞、顆粒細(xì)胞LH合成，②胰島素與IGF-1具有很高的同源性，高胰島素血癥導(dǎo)致部分胰島素與IGF-1受體結(jié)合，IGF-1受體激活

高T/LH血癥。2.腎上腺：高胰島素血癥腎上腺皮質(zhì)對促腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性反應(yīng)。

1.肝臟：IR抑制肝臟SHBG合成，結(jié)合狀態(tài)的雄激素下降，具有生物學(xué)活性的游離睪酮增多，造成PCOS高雄激素血癥的臨床和/或生化表現(xiàn)。4.PCOS起源假說：Dumesic發(fā)現(xiàn)妊娠期恒河猴注射雄激素，誘導(dǎo)PCOS動(dòng)物模型。胚胎期暴露于宮內(nèi)的高雄激素水平可導(dǎo)致子代產(chǎn)生與PCOS類似的生殖及代謝特點(diǎn)，宮內(nèi)高雄激素血癥在PCOS發(fā)病機(jī)制中占有重要作用，也正是PCOS疾病呈現(xiàn)家族聚集性及遺傳性的原因之一。四、討論——GhrelinGhrelin①PCOS組較對照組、PCOSObesity亞組較PCOSLean亞組，具有低血清Ghrelin水平；②PCOS組空腹Ghrelin與BMI、WC、WHR呈負(fù)相關(guān)；③研究顯示：Ghrelin與內(nèi)臟脂肪及皮下脂肪面積呈負(fù)相關(guān)。1）Ghrelin雖然能夠促進(jìn)脂肪及能量的攝取，但肥胖PCOS患者中并不存在高Ghrelin水平；2）Ghrelin濃度隨BMI和腹型肥胖指標(biāo)（WC、WHR）的升高而下降，可能是機(jī)體以一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)的形式降低食欲、減少攝食，以控制BMI和脂肪組織進(jìn)一步增加，是機(jī)體的保護(hù)性反應(yīng)。3）Ghrelin在神經(jīng)性厭食癥、惡病質(zhì)患者中升高而肥胖人群中下降，隨體重變化發(fā)生代償性改變,以適應(yīng)不同能量狀態(tài)的需求。四、討論——GhrelinGhrelinGhrelin與FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)Ghrelin在空腹↑，餐后↓，胰島素釋放節(jié)律相反PCOS注射INS后，Ghrelin下降40%，胰島素可能是調(diào)控Ghrelin水平的生理性或動(dòng)態(tài)性指標(biāo)。HOMA-IR相同體質(zhì)指數(shù)的肥胖人群中Ghrelin：IR＜SGhrelin與空腹胰島素水平負(fù)相關(guān)，高胰島素血癥和胰島素抵抗對Ghrelin的影響?yīng)毩⒂贐MI。FINS研究顯示

筆者推測PCOS患者空腹血清Ghrelin水平的降低，可能和疾病本身胰島素抵抗和高胰島素有關(guān)，三者之間相互影響。四、討論——PYYPYY與WC、BMI負(fù)相關(guān)低PYY削弱其增加飽脹感和減少能量攝取的作用能量攝入增加+Batterham研究：肥胖者內(nèi)源性PYY水平亦低于非肥胖者，兩者在注射了PYY后，自助餐中熱卡攝入量均下降約30%并推測肥胖人群中并不存在PYY抵抗，內(nèi)源性的PYY合成或分泌不足可能是導(dǎo)致肥胖的誘因?？崭?fàn)顟B(tài)PCOS組較對照組PYY上升幅度較低、反應(yīng)更遲鈍食欲中樞：抑制作用外周：胃腸道排空、分泌抑制作用餐后狀態(tài)能量攝入增加??四、討論——SDS+SAS1.從外形上：PCOS患者的肥胖、多毛癥狀損害女性特征，絕大多數(shù)PCOS患者對自己外形不滿意，失去吸引力，加重心理負(fù)擔(dān)。心理應(yīng)激角度分析，應(yīng)激及精神壓力均導(dǎo)致腎上腺雄激素水平升高，與多毛癥狀互相影響。2.從生育上：女性生育是傳宗接代、延續(xù)香火的重要問題，尤其是農(nóng)村等經(jīng)濟(jì)文化落后地區(qū)，導(dǎo)致部分PCOS不孕癥患者視不孕為自身缺陷，擔(dān)心社會(huì)家庭地位下降或自覺羞恥，成為影響中國PCOS患者心理健康水平的重要因素。3.精神心理壓力：PCOS患者處于長期的精神緊張、情緒低落、恐懼、焦慮及抑郁狀態(tài)，可能會(huì)造成大腦皮層功能失調(diào)，引起下丘腦-垂體-卵巢功能紊亂，導(dǎo)致卵泡成熟障礙甚至閉經(jīng)。而規(guī)律的月經(jīng)來潮是女性實(shí)現(xiàn)自我評價(jià)及認(rèn)同感的重要指標(biāo)。?初潮建立規(guī)律的月經(jīng)周期月經(jīng)周期的紊亂4.