利尿藥脫水藥課件

利尿藥及脫水藥Diuretics

and

Dehydrant

Agents1第一節(jié) 利尿藥定義:選擇性作用于腎臟,增加電解質(zhì)及水排泄,使尿量增多的藥物。臨床應(yīng)用：主要用于治療水腫。也可用于高血壓、腎結(jié)石尿崩癥、高鈣血癥的治療；加速毒物的排泄等。2水

腫3水腫的類型：肝性水腫心性水腫腎性水腫一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)4尿液的形成過程：腎小球?yàn)V過，腎小管、集合管的重吸收腎小管、集合管的分泌腎髓質(zhì)、腎皮質(zhì)、腎單位5(一)腎小球正常人原尿量180L/日，終尿量1～2L/日99%原尿被腎小管再吸收6近曲小管髓袢遠(yuǎn)曲小管集合管(二)腎小管78CACA乙酰唑胺依他尼酸呋塞米噻嗪類螺內(nèi)酯阿米洛利氨苯蝶啶髄質(zhì)高滲腎小管的重吸收與藥物作用

部位920

3030

4050

6080

90100100℃逆流交換模式圖H2OH2OH2OH2ONa+2H

ONaClNaClNaClNa+2Cl-

K+皮質(zhì)內(nèi)髓外髓H2ONaCl尿素尿素尿素尿素濃縮10濃縮稀釋1.近曲小管通過Na+-K+-ATP酶和H+-Na+交換子再吸收原尿中的Na+----65%-70%。抑制碳酸酐酶（CA）使H+減少，H+-Na+交換降低；但由于以下各段對Na+的再吸收代償性增多，所以抑制此段的Na+的再吸收并不能產(chǎn)生明顯的利尿效果—故稱低效能利尿藥。11ProximaltubuleLumenurineInterstitiumbloodATPNa+Na+HCO3-H+Na+Cl-K+H+3HCO

-2H

CO3HCO3-

+H2CO3H2O

+CO2CO2

+

H2OCACACA

carbonic

anhydraseDiureticsProximaltubuleBase122.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部13再吸收原尿中約30%-35%

Na+,依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子。在細(xì)胞內(nèi)的

K+擴(kuò)散返回管腔，形成K+的再循環(huán)，造成管腔內(nèi)正壓，驅(qū)動Mg2+、Ca2+再吸收。此段對水不通透，隨著NaCl的再吸收，原尿滲透壓逐漸降低－稀釋功能

；Thick

acsendinglimbcellLumenurineInterstitiumbloodATPNa+K+Cl-K+K+2Cl-Na+Ca2+Mg2+K++-10mVBasolateral

Cl-

channelsROMKRecyclingDiuretics14轉(zhuǎn)運(yùn)到髓質(zhì)間液中的NaCl在逆流倍增機(jī)制的作用下，與尿素一起共同形成髓質(zhì)高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)集合管時，在高滲區(qū)在抗利尿激素調(diào)節(jié)下，大量的水被再吸收－濃縮功能。作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部的藥物影

響尿液形成的稀釋和濃縮功能－利尿作用強(qiáng)。153.遠(yuǎn)曲小管16遠(yuǎn)曲小管近端再吸收原尿Na+10%，通過Na+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子。－氫氯噻嗪的作用部位，產(chǎn)生中度的利尿作用

。Ca2+被重吸收。Distal

convolutedtubuleLumenurineInterstitiumbloodATPNa+K+Cl-Cl-Na+K+Basolateral

Cl-

channelsDiureticsCa2+17Ca2+Na+4.集合管18遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管再吸收原尿Na+的2%-5%，通過頂質(zhì)膜側(cè)分離的通道轉(zhuǎn)運(yùn)Na+和排出K+，Na+再通過基側(cè)膜Na+-K+-ATP酶進(jìn)入血循環(huán)—作用此部位的藥物稱保鉀利尿藥。Na+

channelinhibitorsLate

distal

tubule

and

Collecting

ductLumenurineInterstitialspaceATPRNa+ADHK+K+Na+(depolarization)K+ROMKPrincipalcellH2OWater

channelmoleculesR1aldosterone19Spironolactone利尿藥效能和作用部位分三類：高效能利尿藥：呋塞米、依他尼酸中效能利尿藥：氫氯噻嗪、氫氟噻嗪低效能利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶20二、常用利尿藥21（一）高效能利尿藥（袢利尿藥）呋噻米furosemide（速尿，呋喃苯胺酸），依他尼酸ethacrynic

acid（利尿酸），布美他尼bumetanide，托拉塞米torsemide呋噻米22布美他尼23〔體內(nèi)過程〕24顯效快（呋噻米口服30分，靜注10分鐘），t?1h，腎功不全可延長

10h，66%以原形從尿中排出；排泄快，不易引起蓄積中毒。藥理作用251、利尿作用：迅速、強(qiáng)大，持續(xù)時間短。*

使腎小管對Na+的重吸收降低約20％左右，持續(xù)給予大劑量可使成人24h排尿50-60L。作用機(jī)制：作用部位：髓袢升支粗段，

①抑制Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子-尿中Na+、K+、Cl-排出

–稀釋功能 ；髓質(zhì)高滲壓

-濃縮功能

-水重吸收

②K+的重吸收↓→管腔膜正電位↓→Mg2+、Ca2+再吸收↓；26③輸送到遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na+↑，又促進(jìn)K+-Na+交換↑→K+排出↑；④大劑量抑制近曲小管碳酸酐酶，HCO3-排出↑最終排出大量低滲尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+隨尿排出。272、擴(kuò)血管*直接擴(kuò)張血管床影響血流動力學(xué)，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血；*

降低腎血管阻力，增加腎血流量*促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。28Fig.

Tubular

transport

systems

of

diuretics

and

dehydrants高效能利尿藥29〔臨床應(yīng)用〕30嚴(yán)重水腫心、肝、腎性水腫的治療；布美他尼的作用強(qiáng)度>呋噻米40～50倍，要代替呋噻米治療嚴(yán)重水腫。急性肺水腫和腦水腫利尿→血容量及細(xì)胞外液↓→回心血量↓擴(kuò)張靜脈→回心血量↓→肺水腫減輕；利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。急慢性腎功能衰竭：急性腎衰時，尿量和K+排出↑，減少腎小管的委縮和壞死。高鈣血癥，高血壓危象的輔助治療。加速毒物排泄。31不良反應(yīng)32I.水電解質(zhì)紊亂

低血容量，低血鈉，低氯性堿中毒，低鉀血癥。低鉀可增加強(qiáng)心苷的心臟毒性，在晚期肝硬化者易誘發(fā)肝昏迷。注意補(bǔ)鉀和合用留鉀利尿藥。肝昏迷的原因：33當(dāng)血鉀低時，細(xì)胞內(nèi)的K+向細(xì)胞

外移動，細(xì)胞外的H+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞外低H+

，此時NH3?NH4反應(yīng)進(jìn)行障礙，血氨↑，肝功正常時血氨轉(zhuǎn)化為尿素排出，肝功低下時，氨的轉(zhuǎn)化↓，氨通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，影響ATP合成→能量↓

→昏迷。耳毒性

耳鳴、聽力下降或暫時性耳聾。腎功不全或應(yīng)用其他耳毒性藥物時易發(fā)生。高尿酸血癥

呋噻米與有機(jī)酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少；同時細(xì)胞外液容積減少導(dǎo)致近曲小管對尿酸鹽重吸收增加，導(dǎo)致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風(fēng)。其他

消化道癥狀，白細(xì)胞、血小板減少，過敏反應(yīng)（皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、間質(zhì)性腎炎等）。34高效能利尿藥作用原理、藥理作用抑制髓袢升支粗段

Na+/K+/2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子腎稀釋、濃縮功能破壞K+

Na+

Cl-Ca2+Mg2+排出↑高效利尿擴(kuò)張血管可能促進(jìn)前列腺素的合成35高效能利尿藥藥理作用、臨床應(yīng)用抑制髓袢升支粗段

Na+/K+/2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子腦水腫嚴(yán)重水腫急性肺水腫排毒高鈣血癥高效利

腎稀釋、濃縮功能破壞尿擴(kuò)張血管應(yīng)用腎血流量↑治療急慢性腎衰治療36高效能利尿藥37癥“四低一高”不良反應(yīng)耳毒性其他低鉀血癥低血容量低鈉血癥低氯性堿中毒高尿酸血胃腸道反應(yīng)過敏反應(yīng)（二）中效能利尿藥38噻嗪類：氯噻嗪

chlorothiazide氫氯噻嗪

hydrochlorothiazide氫氟噻嗪

hydroflumethiazide卞氟噻嗪

bendroflumethiazide環(huán)戊噻嗪

cyclopenthiazide氯噻酮

chlortalidon吲噠帕胺

indapamide美托拉宗

metolazone體內(nèi)過程39口服吸收迅速，1-2小時起效，4-6小時血藥濃度達(dá)高峰，3-6小時排出體外。藥理作用1.利尿作用

增加NaCl和水的排出，溫和持久。作用部位:遠(yuǎn)曲小管近端作用機(jī)制：①抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl再吸收。②遠(yuǎn)曲小管Na+，促進(jìn)K+-Na+交換，排出Na+、K+、Cl-增多；40③輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略增加；④促進(jìn)基質(zhì)膜Na+-Ca2+交換→Ca2+重吸收↑，減少尿鈣含量。

⑤促進(jìn)腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。41中效能利尿藥Fig.

Tubular

transport

systems

of

diuretics

and

dehydrants422. 抗利尿作用

明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴；機(jī)制不明。433. 降壓作用

早期通過利尿作用；長期應(yīng)用通過擴(kuò)血管效應(yīng)。臨床應(yīng)用44水腫輕、中度心臟性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合用螺內(nèi)酯；高血壓基礎(chǔ)降壓藥；尿崩癥特發(fā)性高尿鈣伴有腎結(jié)石者。不良反應(yīng)45電解質(zhì)紊亂

低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥；高尿酸血癥

細(xì)胞容量減少致使近曲小管對尿酸的再吸收增加，痛風(fēng)者慎用。代謝變化

高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清膽固醇和LDL-cho，并伴有HDL的減少。過敏反應(yīng)

皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、血小板減少。胃腸道反應(yīng)。氯噻酮口服后吸收和排泄均慢，利尿作用持久，可達(dá)48～60h，較少引起低血鉀。可致畸胎和死胎，固孕婦和哺乳期婦女禁用。46中效能利尿藥作用原理、藥理作用、臨床應(yīng)用K+、Na+、Cl-

排出↑促進(jìn)PTH的作用2+Ca

排出↓-HCO3

排出↑降壓抗利尿中抑制遠(yuǎn)曲小管近端效Na+/Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子利尿

抑制碳酸酐酶治療水腫治療高尿鈣原發(fā)性高血壓治療尿崩癥47治療中效能利尿藥48“四低三高”不良反應(yīng)過敏反應(yīng)低鉀血癥低血容量低鈉血癥低氯性堿中毒高尿酸血

癥高血糖高脂血癥（三）低效能利尿藥作用弱，少單用，一般不作首選。

包括保鉀利尿藥和碳酸酐酶抑制藥。醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯保鉀利尿藥Na+通道阻滯藥氨苯蝶啶阿米洛利碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺49螺內(nèi)酯

spironolactone

（安體舒通antisterone）其化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似50藥理作用是醛固酮的競爭性拮抗藥，競爭遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的K+-Na+交換過程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出減少－留鉀利尿藥。特點(diǎn)：僅在體內(nèi)有醛固酮存在時才發(fā)揮作用，排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長。臨床應(yīng)用51治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫，肝硬化和腎病綜合征水腫；充血性心力衰竭。低鉀血癥的預(yù)防不良反應(yīng)52輕，少數(shù)有頭痛、困倦、精神紊亂；

久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時；性激素樣副作用，如男子乳腺發(fā)育，婦女多毛癥等。氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）藥理作用相同。作用于遠(yuǎn)曲小管末端和集合管，阻滯鈉通道而減少對Na+的再吸收，又因Na+的減少使管腔的負(fù)電位降低，使K+分泌的驅(qū)動力↓，產(chǎn)生了排鈉保鉀的

利尿作用－留鉀利尿藥。通常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫。53低效能利尿藥螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比較螺內(nèi)酯 氨苯蝶啶、阿米洛利54作用原理與醛固酮競爭集合管上的醛固酮受體而排

Na+保K+直接抑制遠(yuǎn)曲小管、集合管的Na通道而排

Na+保K+臨床應(yīng)用醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫充血性心力衰竭與噻嗪類合用治療頑固性水腫不良反應(yīng)高鉀血癥高鉀血癥禁

忌

癥 腎衰、高血鉀患者腎衰、高血鉀患者乙酰唑胺acetazolamide（醋唑磺胺

diamox）55〔作用及機(jī)制〕抑制碳酸酐酶→H+和H+-Na+交換↓，Na+、水和重碳酸鹽排出↑→利尿，很弱。抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內(nèi)壓。用于青光眼和腦水腫的治療。乙酰唑胺(acetazolamide，醋唑磺胺)56作用機(jī)制3抑制碳酸酐酶的活性，HCO

-的排出↑，K+的排出↑作用利尿臨床應(yīng)用青光眼急性高山病其他減少房水和腦脊液的生成堿化尿液第二節(jié) 脫水藥osmotic

diuretics－滲透性利尿藥57２０％甘露醇(mannitol)

２５％山梨醇(sorbitol)

５０％葡萄糖(hypertonic

glucosesolution)共同特點(diǎn)：①靜注后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織；②易經(jīng)腎小球?yàn)V過；不被或少被腎小管重吸收；③在腎小管幾乎不代謝；④除脫水、利尿外，無其它明顯藥理作用。58甘露醇

mannitol（20%高 液）藥理作用脫水作用

迅速提高血漿 透壓→組織間的水分向血漿轉(zhuǎn)移利尿作用①組織脫水→血容量及腎小球?yàn)V過率↑②在腎小管中幾乎不吸收→原尿 透壓↑

→使近曲小管和髓袢降支細(xì)段對水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+

→髓質(zhì)高 區(qū)的

透壓↓

→抑制集合管對水的再吸收。59臨床應(yīng)用負(fù)荷，禁用。60腦水腫、青光眼

降低顱內(nèi)壓的首選藥；預(yù)防急性腎功能衰竭

脫水可減輕腎間質(zhì)水腫；阻滯水分在腎小管的再吸收，維持足夠的尿量，稀釋有害物質(zhì)，保護(hù)

腎小管免于壞死。不良反應(yīng)少，注射過快有一過性頭痛，旋暈，視力模糊，CHF患者可增加心臟山梨醇sorbitol

（25%高液）作用同mannitol，因在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元作用較弱。葡萄糖glucose（50%