中國年齡相關性黃斑變性臨床診療指南（2023年）

中國年齡相關性黃斑變性臨床診療指南（2023年）摘要：年齡相關性黃斑變性也稱為老年黃斑變性，在老齡化社會日趨增多。中華眼科協(xié)會針對此疾病制定的指南是指導各級臨床醫(yī)生正確治療該病的規(guī)范性的文獻。年齡相關性黃斑變性（AMD）是老年人群低視力乃至失明的主要原因，隨著我國人口老齡化加劇，AMD的患病人數將持續(xù)上升。近十年，眼底影像學檢查技術飛速發(fā)展，為AMD的分型、診斷和隨訪提供了新的視角和途徑，新藥的開發(fā)為AMD尤其新生血管性AMD提供了更為多樣的干預和治療方法，而強調精準個體化治療對眼底病醫(yī)師提出了更高要求。為此，中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組、中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學組與國家眼部疾病臨床醫(yī)學研究中心基于最新循證醫(yī)學證據，結合國際指南和我國社會經濟發(fā)展現狀，圍繞8個臨床問題提出推薦意見，形成了我國的AMD臨床診療指南，以期加強和完善我國AMD診療工作的規(guī)范化，提高我國AMD的診療、預防和隨訪水平。年齡相關性黃斑變性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）是老年人群低視力乃至失明的主要原因［1］，2040年全球AMD患者數量預計將達到2.88億例［2,3］。我國70歲以上人群AMD的患病率為20.2%［3］，隨著我國人口老齡化的加劇，AMD的患者數量也在持續(xù)上升。2013年國際BeckmannAMD分類研究小組根據臨床表現，將AMD分為無明顯年齡性改變、正常年齡性改變、早期AMD、中期AMD和進展期AMD［4］。年齡相關性眼病研究（Age-relatedEyeDiseaseStudy，AREDS）小組的AMD分期標準與Beckmann分期類似［5］。進展期AMD又分為地圖樣萎縮（geographicatrophy，GA）和新生血管性AMD，新生血管性AMD也稱為滲出性或濕性AMD，占AMD的10%~20%［1］。隨著相干光層析成像術（opticalcoherencetomography，OCT）的應用和AMD研究深入，國際AMD命名共識研究組于2020年更新了新生血管性AMD黃斑區(qū)新生血管（macularneovascularization，MNV）的分型，根據OCT圖像中MNV的起源和位置，將其分為1、2和3型［6］。除了AMD相關分型更新，近10年眼底影像學檢查技術和設備也飛速發(fā)展，相干光層析血管成像術（opticalcoherencetomographyangiography，OCTA）等多模影像為AMD的診斷和隨訪提供了新的視角和工具［7,8］；在新生血管性AMD的治療方面，單克隆抗體類和融合蛋白類抗血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）藥物不斷更新和發(fā)展，不同的給藥方案和隨訪間隔也為患者提供了更為多樣的干預策略［9,10,11］。在強調精準、個體化治療的時代，對于疾病的不同階段需要選擇合適的檢查和治療方案，這對眼底病醫(yī)師提出了更高要求，也給臨床工作帶來了新的挑戰(zhàn)。然而，目前我國眼科醫(yī)師對于AMD新的分型、檢查設備和干預策略的認識尚不充分，眼底病醫(yī)師與眼科其他亞專科醫(yī)師對AMD的認知存在差距，各地區(qū)、各層級醫(yī)院AMD的檢查設備等硬件設施以及防治理念和水平等不同，因此AMD的規(guī)范診療亟待加強和完善?；诖耍瑸榱烁玫刂笇覈劭漆t(yī)師開展相關臨床工作，中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組、中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學組與國家眼部疾病臨床醫(yī)學研究中心，基于最新循證醫(yī)學證據，結合國際指南和我國社會經濟發(fā)展現狀，在2013年《中國年齡相關性黃斑變性臨床診斷治療路徑》［12］基礎上，于2023年制訂我國AMD臨床診療指南，以期有助于規(guī)范我國AMD的診斷、治療、預防和隨訪工作。一、指南制訂方法（一）指南制訂的理論依據和方法學本指南由中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組和中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學組發(fā)起制訂，證據質量和推薦意見強度的評價方法采用GRADE（gradingofrecommendations，assessment，developmentandevaluation，推薦分級的評估、制訂與評價）系統(tǒng)（表1）［13,14,15,16］，由寧波諾丁漢GRADE中心提供方法學支持。指南設計與制訂步驟依據世界衛(wèi)生組織（worldhealthorganization，WHO）發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》，參考美國醫(yī)學科學院提出的臨床實踐指南定義［17］以及2016年中華醫(yī)學會發(fā)布的《制訂/修訂＜臨床診療指南＞的基本方法及程序》［18］。本指南已在國際實踐指南注冊平臺（http：//）注冊（注冊號：IPGRP-2021CN111）。GRADE是目前使用最廣泛的證據評價和推薦意見分級系統(tǒng)，包括2個部分。第1部分為證據評價，根據證據中的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，將證據質量分為高、中、低和極低4個水平。第2部分為推薦意見分級，參考醫(yī)學干預的利弊平衡、證據質量、價值觀念與偏好以及成本與資源耗費等因素制訂推薦意見，并將推薦意見分為強推薦和弱推薦（有條件推薦）2種。醫(yī)學干預的利弊差別越大，證據質量越高，價值觀念與偏好越清晰越趨同，成本與資源耗費越小，則越應為強推薦；反之，則應為弱推薦（有條件推薦）［15,16］。強推薦代表絕大多數甚至全部目標群體的醫(yī)學決策應遵循推薦意見；弱推薦代表推薦意見應有條件適用于目標群體，并應考慮醫(yī)患共同決策。（二）指南使用者和目標人群本指南供我國從事眼科專業(yè)的臨床醫(yī)師及與AMD健康管理相關的專業(yè)人員使用。指南推薦意見的主要應用目標人群為我國AMD患者。（三）指南工作組指南工作組由指南指導委員會、指南共識專家組、指南制訂工作組（包括指南學術秘書組和證據評價組）及指南外審專家組構成。參與指南制訂的工作人員均由首席臨床專家和方法學專家推薦。指南共識專家組和指南外審專家組成員由來自全國24個省或直轄市的80余名眼科專家和循證醫(yī)學專家組成。（四）利益沖突說明依據WHO以及國際指南聯(lián)盟的利益沖突管理指導原則，對參與指南制訂的工作人員進行利益沖突管理，均向中華醫(yī)學會眼科學分會提供《個人利益沖突聲明表》（包含財務和專業(yè)相關的利益沖突內容），均不存在利益沖突。（五）臨床問題遴選和確定指南指導委員會和指南共識專家組對AMD診療相關臨床問題進行探討。以最初提出可能相關的臨床問題為基礎，使用在線調查形式對所有指南共識專家組和指南外審專家組成員進行調查。隨后由指南指導委員會、指南共識專家組和指南學術秘書組召開會議，對最初臨床問題進行多輪修改和討論，最終確定擬解決的8個臨床問題，其中1個臨床問題聚焦于AMD診斷，其余7個臨床問題聚焦于AMD治療。指南指導委員會和指南共識專家組通過討論，針對每個臨床問題選取了對推薦意見至關重要（以*表示）及重要的臨床結局（觀測時間點均為1年及以上）。（1）針對診斷臨床問題：診斷方法的靈敏度和特異度*，不良事件發(fā)生率*（包括嚴重的眼部不良事件、嚴重的系統(tǒng)性不良事件等），經濟學指標；（2）針對治療臨床問題：最佳矯正視力（bestcorrectedvisualacuity，BCVA）字母數較基線水平的平均變化值*，至少改善5、10、15個BCVA字母數患者的占比*，至少丟失5、10、15個BCVA字母數患者的占比*，中央視網膜厚度（centralretinalthickness，CRT）較基線水平的變化值，色素上皮脫離（pigmentepithelialdetachment，PED）高度較基線水平的平均變化值，PED消退率，治療次數，治療后OCT檢查顯示無神經上皮內或神經上皮下積液的患者人數，生活質量，嚴重的眼部不良事件發(fā)生率，嚴重的系統(tǒng)性不良事件發(fā)生率，抗血小板研究協(xié)作組事件，經濟學指標。（六）證據檢索1.文獻檢索：指南證據評價組針對最終納入的臨床問題和結局指標，按照人群（population，P）、干預（intervention，I）、對照（comparator，C）、結局（outcome，O）進行解構。對相關研究證據進行系統(tǒng)且全面檢索。檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普論文檢測系統(tǒng)和中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)等中文數據庫，以及PubMed、Embase、WebofScience、theCochraneLibrary等英文數據庫。檢索時間跨度為自建庫至2022年6月1日。除數據庫檢索外，同時檢查國內外相關指南、系統(tǒng)評價中的納入研究，以及指南指導委員會、指南共識專家組和指南學術秘書組成員補充的相關關鍵研究，以最終確定符合納入標準的研究。2.文獻篩查提取與質量評估：事先針對每個臨床問題制訂納入和排除標準，并設計數據提取表格。優(yōu)先納入隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT）；缺乏RCT證據時，根據證據強度補充納入非RCT或非對照研究證據。由2名指南證據評價組成員獨立進行文獻篩查（根據文題、摘要及全文）及數據提取工作，由第3名指南證據評價組成員協(xié)助解決出現的分歧。采用Cochrane偏倚風險評估工具［19］對納入的RCT實施風險偏倚評估；采用Newcastle-Ottawa量表（Newcastle-OttawaScale，NOS）對納入的非隨機對照研究（如隊列研究、病例對照研究、自身前后對照研究）進行風險偏倚評估［20］。（七）證據評價和推薦意見形成在針對每個臨床問題進行證據匯總時，使用GRADEpro指南開發(fā)工具（）構建GRADE證據概要和證據到決策（evidenctodecision，EtD）框架，總結系統(tǒng)評價的結果［13,14，16］。每個臨床問題對應的EtD表格均包括與干預和對照措施相關的有效性和安全性、資源使用（醫(yī)療費用等）、成本效益、患者價值和偏好、對衛(wèi)生公平性的影響、可接受度和可行性等部分。指南指導委員會及指南共識專家組通過多輪線上視頻討論會和線下專家共識會，審閱和討論了指南證據評價組提供的關于AMD診斷、治療等方面的國內外循證醫(yī)學證據概況、證據的質量或可信度以及EtD表格。最終使用GRADE系統(tǒng)進行臨床推薦意見強度評級。指南指導委員會和指南共識專家組以討論和投票相結合的方式，就推薦意見的方向和強度以及相關使用注意事項達成共識。（八）外部評審推薦意見達成共識并形成文字初稿后，提交指南外審專家組進行評審。（九）指南的傳播和實施本指南發(fā)布后，將主要通過以下方式進行傳播、實施和評價：（1）在《中華眼科雜志》發(fā)表本指南全文，包括本指南制訂的具體方法、步驟以及指南工作組的成員和分工。（2）在全國性學術會議中宣講，為從事AMD診療工作的眼科醫(yī)師解讀本指南內容并進行相關培訓；（3）在國內部分?。ㄊ校┯杏媱澖M織針對本指南內容的推廣會議，推動臨床眼科醫(yī)師全面、準確掌握和應用本指南；（4）通過線上多媒體形式推廣本指南內容；（5）在未來2年定期開展相關研究，對國內AMD診斷和治療現狀進行評價，進一步了解本指南實施后的傳播應用價值和對臨床決策的作用。二、AMD的流行病學特征AMD是全球范圍內導致嚴重及不可逆性視力損傷的主要原因之一［2］。全球AMD的總患病率約為8.69%（年齡范圍為45~85歲）。預計到2040年，患者數量將增長至2.88億例［2］。我國AMD的患病率從45~49歲人群的2.44%逐漸提升至85~89歲人群的18.98%。早期AMD的患病率為1.79%~10.05%，進展期AMD的患病率為0.38%~3.88%；在進展期AMD患者中，GA的患病率為0.15%（45~49歲人群）~1.09%（85~89歲人群），新生血管性AMD的患病率為0.24%~2.79%［21］。我國AMD患者數量從1990年的1201萬例增加至2015年的2665萬例，預計到2050年將增加至5519萬例［21］。在地區(qū)分布方面，我國中南部地區(qū)AMD患者數量最多（2010年為752萬例），西北地區(qū)最少（2010年為95萬例）［21］。隨著我國社會老齡化進程發(fā)展，未來AMD導致的社會經濟負擔將進一步加重。2020年，全球50歲及以上人群因AMD致盲人數約為180萬，導致中度及重度視力損傷的人數約為620萬［22］。在我國，AMD也是引起視力損傷的主要原因之一。一項針對1990至2019年我國視力障礙和失明人群的研究結果顯示，由AMD導致的中至重度視力損傷以及致盲的人數分別為228萬及32萬［23］。三、AMD的危險因素（一）年齡AMD發(fā)生和發(fā)展的主要危險因素為年齡。AMD的患病率、發(fā)生率及嚴重程度均隨年齡的增長而增高，幾乎所有進展期AMD均發(fā)生在60歲以上人群中［24］。在BeaverDamEye研究中，75歲及以上人群以下病變的發(fā)生率明顯高于43~54歲人群：較大玻璃膜疣（24%與1.9%）、軟性玻璃膜疣（23%與2.1%）、視網膜色素上皮細胞（retinalpigmentepithelium，RPE）異常（26.6%與7.3%）、MNV（5.2%與0.1%）和GA（2.0%與0）［25］；此外，BlueMountainsEye研究（BlueMountainsEyeStudy，BMES）的結果也顯示，AMD所有典型病變的發(fā)生率隨年齡增長而增加，進展期AMD在55歲以下人群中的發(fā)生率為0，而在85歲及以上人群中為18.5%［26］。一項針對1990至2013年歐洲AMD患者的薈萃分析結果也顯示，早期AMD的患病率從55~59歲人群的3.5%逐漸增加至85歲及以上人群的17.6%，進展期AMD的患病率對應從0.1%增加至9.8%［27］。（二）種族不同種族人群的AMD患病率有差異。研究結果表明，白色人種AMD的患病率高于有色人種［28,29］。一項全球性薈萃分析結果顯示，歐洲人AMD的患病率（12.3%）高于亞洲人（7.4%）和非洲人（7.5%），而亞洲人與非洲人的患病率無明顯差異［2］。歐洲人GA的患病率高于非洲人和亞洲人，而新生血管性AMD在所有種族中的患病率接近［2］。此外，新生血管性AMD的亞型之一，即息肉樣脈絡膜血管病變（polypoidalchoroidalvasculopathy，PCV）的患病率在不同種族間存在明顯差異，亞洲地區(qū)的相關報道較多［30］。BeijingEye研究報道中國PCV的患病率為0.3%±0.1%［31］，在中國PCV占新生血管性AMD的22.3%~43.4%［32,33］。（三）其他危險因素1.遺傳性因素：遺傳學研究證據顯示，AMD家族史可增加AMD的發(fā)生風險［34］。目前研究確認的遺傳因子主要包括補體因子H的Y402H基因、ARMS2基因、HTRA1基因等［35,36,37,38］。以上基因的多態(tài)性與AMD的發(fā)生風險相關，基因與其他風險因素的組合可能進一步增加AMD的患病風險［39］。2.吸煙：吸煙是AMD的重要危險因素，已被證明可顯著增加各種AMD的發(fā)生風險，且可能存在劑量反應關系［34，40］。被動吸煙同樣可能增加AMD的發(fā)生風險，而戒煙則與AMD的進展風險降低相關［40］。3.高血壓：高血壓可增加AMD的發(fā)生風險［41,42］，但部分研究結果顯示收縮壓升高與AMD的發(fā)生風險降低相關［43］。由于研究結論不一致［43］，冠心病等心血管疾病與AMD的關系有待進一步探討。4.飲食：多項研究結果顯示，AMD的發(fā)生風險降低與富含Omega-3長鏈多不飽和脂肪酸食物（如魚類）的攝入量增加有關［44,45］。AMD發(fā)生風險增加與攝入多量飽和脂肪和膽固醇以及體質量指數較高有關［46］。此外，研究結果顯示，富含水果、蔬菜、豆類和魚的地中海飲食與發(fā)展為進展期AMD的風險降低相關［47,48］。四、AMD的病理生理改變AMD的主要病理生理改變是外層視網膜、RPE、Bruch膜及脈絡膜毛細血管層的退行性病變，以黃斑區(qū)細胞外沉積物為典型特征。早期病理表現為基底層沉積物和基底線沉積物［49］。這兩種類型沉積物可能體現了RPE對細胞應激的不同反應，導致了早期AMD的主要表現，即玻璃膜疣和RPE異常［50］。基底層沉積物主要位于RPE與RPE基底膜之間，進行性基底層沉積物沉積最終引起RPE異常?；拙€沉積物主要由位于RPE基底膜與Bruch膜內膠原層之間的彌漫性膜性碎片集合組成［51］，基底線沉積物聚集融合形成軟性玻璃膜疣［51］。根據臨床表現、大小、位置等不同，玻璃膜疣分為4種類型。1.硬性玻璃膜疣：彩色眼底圖像中表現為小的（直徑＜63μm，相當于視盤邊緣視網膜主要靜脈直徑的一半，或1/24視盤直徑）［51］、散在的RPE下黃白色沉積物，邊緣清晰，在黃斑區(qū)及周邊視網膜均可見；熒光素眼底血管造影術（fundusfluorescenceangiography，FFA）圖像中表現為輕度強熒光，吲哚青綠血管造影術（indocyaninegreenangiography，ICGA）圖像中表現為強熒光；組織學檢查表現為圓形、邊界分明、充滿均質透明物質［51］。硬性玻璃膜疣可以是視網膜組織衰老的表現，也可出現于AMD。2.軟性玻璃膜疣：位于后極部，尤其黃斑區(qū)，彩色眼底圖像中表現為較大的黃白色沉積物，中心顏色更白；OCT圖像中表現為較大的RPE下沉積，呈高反射；FFA圖像中通常表現為晚期強熒光，ICGA圖像中表現為強熒光；組織學檢查表現為充滿膜性碎片。其發(fā)生和發(fā)展可能與RPE脫離和彌漫性Bruch膜異常改變有關，可進一步導致脈絡膜新生血管（choroidalneovascularization，CNV）、RPE細胞死亡和GA［52］。Ferris等［4］在研究中發(fā)現單眼和雙眼黃斑區(qū)軟性玻璃膜疣伴有雙眼黃斑區(qū)RPE異常者，5年內發(fā)展為進展期AMD的風險分別為25.6%和47.3%，黃斑區(qū)軟性玻璃膜疣和RPE異常增加了發(fā)展為進展期AMD的風險。3.表皮玻璃膜疣：彩色眼底圖像中表現為黃斑區(qū)和周邊視網膜大量（數量＞50個）、小的（直徑為25~75μm）點狀沉積物，早期在彩色眼底圖像中不易發(fā)現；OCT圖像中表現為RPE下長形中等高反射、鋸齒狀病灶；較大的表皮玻璃膜疣可侵蝕RPE層，因此每個表皮玻璃膜疣的頂端僅覆蓋1層薄色素上皮，FFA圖像中表現為星空樣（密集分布的強熒光點），ICGA圖像中表現為早期強熒光；組織學檢查表現為Bruch膜內部彌漫性和結節(jié)狀增厚［51］。表皮玻璃膜疣可出現于AMD、基底膜沉積物相關性疾?。ㄈ?型膜增生性腎小球腎炎等）和補體因子H基因突變。4.視網膜下玻璃膜疣樣沉積物（subretinaldrusenoiddeposit，SDD）：也稱網狀假性玻璃膜疣（reticularpseudodrusen，RPD）。沉積物位于視網膜外層與RPE之間，在彩色眼底圖像中表現為點狀或網狀分布，多見于黃斑區(qū)，較硬性玻璃膜疣顏色更白、形態(tài)更不規(guī)則；OCT圖像中表現為最初SDD在RPE與橢圓體帶之間沉積，而后突破橢圓體帶，隨后消退；FFA圖像中表現為弱熒光或無變化，ICGA圖像中表現為中晚期弱熒光；組織學檢查表現為RPE細胞內液泡物質從頂端表面釋放形成SDD［51］。SDD與AMD的疾病進展密切相關，SDD是發(fā)展為進展期AMD的獨立危險因素［53］，其中點狀SDD易進展為新生血管性AMD，而融合性SDD易進展為GA。GA的核心機制是RPE功能喪失，其特征為Bruch膜嚴重破壞，RPE和光感受器細胞明顯萎縮和丟失，視網膜其他類型細胞（水平細胞、雙極細胞和無長突細胞）丟失，脈絡膜毛細血管灌注不良以及炎性反應表現突出（在退行區(qū)存在大量激活的小膠質細胞和巨噬細胞）［54］。年齡相關性眼病研究2（Age-relatedEyeDiseaseStudy2，AREDS2）的結果顯示，GA增長速率（經平方根轉換）已發(fā)生GA的患眼為0.29mm/年，新發(fā)GA的患眼為0.28mm/年［55］。另一項包含BMES和Rotterdam研究的隊列研究的結果顯示，GA的平均增長速率為1.09mm2/年［56］。GA增長速率提高與更低的受教育水平，對側眼存在GA或CNV［57］，GA的大小、位置和數量以及遺傳因素有關［55］。新生血管性AMD的新生血管從脈絡膜毛細血管中生長，突破Bruch膜進入視網膜下或RPE下間隙。新生血管的生長與促血管生成因子和抗血管生成因子的局部平衡改變有關，如與VEGF、胎盤生長因子（placentalgrowthfactor，PlGF）、血小板衍生生長因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等促血管細胞因子的過表達，以及金屬蛋白酶組織抑制因子（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMP）等抑制血管生成因子的表達減少［58］有關，而缺氧和炎性反應可能是導致平衡改變的啟動因素［59］。此外，新生血管主要由增殖的血管內皮細胞組成，作為不成熟的毛細血管，可導致滲漏、出血、水腫、脂質沉積、PED、晚期纖維瘢痕形成等［60］。五、AMD的臨床表現（一）臨床分期根據臨床表現，AREDS小組將AMD分為無AMD期、早期、中期和進展期。1.無AMD期：無或僅有少量小玻璃膜疣［1］。2.早期AMD：主要表現為多個小玻璃膜疣（直徑＜63μm），較少量中等大小玻璃膜疣（直徑為63~124μm）或輕度RPE異常［1］。3.中期AMD：隨時間推移，細胞外沉積物蓄積，色素移行進入視網膜，玻璃膜疣增大，RPE發(fā)生色素減退和色素沉著［6］。主要表現為單眼或雙眼存在廣泛的中等大小玻璃膜疣（直徑為63~124μm），或至少1個大玻璃膜疣（直徑≥125μm），或出現未累及黃斑中心凹的GA［1］。4.進展期AMD：表現為累及黃斑中心凹的GA或出現異常的MNV，可能伴有出血、硬性滲出、視網膜層間積液（intraretinalfluid，IRF）或視網膜下積液（subretinalfluid，SRF）、漿液性或出血性PED、神經上皮下或色素上皮下纖維血管增生、盤狀瘢痕?；颊咭暳κ艿接绊懀?］。（二）CNV根據解剖位置，CNV分為中心凹下型（指病變位于黃斑中心凹無血管區(qū)正下方）、中心凹旁型（指病變與黃斑中心凹無灌注區(qū)中央的距離＜200μm）和中心凹外型（指病變與黃斑中心凹無灌注區(qū)中央的距離≥200μm）。根據FFA表現，CNV分為經典為主型、微小經典型和隱匿型。經典型CNV在FFA早期表現為邊界清晰的強熒光區(qū)域，晚期進行性熒光滲漏。隱匿型CNV包括纖維血管性PED和不明來源的晚期滲漏（lateleakageofundeterminedsource，LLUS）。其中，纖維血管性PED的FFA表現為邊界不清、不規(guī)則的RPE染色或滲漏，病灶表面通常出現混合點狀強熒光；LLUS在FFA晚期表現為邊界不清的滲漏區(qū)域，但在早期和中期無經典型CNV或纖維血管性PED導致的滲漏。CNV可兼具經典型和隱匿型表現，屬于混合型。經典型表現占病變區(qū)域50%及以上，為經典為主型CNV；經典型表現占病變區(qū)域不足50%，為微小經典型CNV；無經典型表現，為隱匿型CNV［61］。根據ICGA表現對CNV進行分類。FFA表現為經典型CNV的ICGA表現與FFA表現相似。FFA表現為隱匿型的CNV，根據ICGA表現可進一步分類：（1）焦點狀CNV（熱點CNV），指CNV強熒光范圍直徑≤1視盤直徑（diameterofopticdisc，DD），且邊界清晰；（2）斑片狀CNV，指CNV強熒光范圍直徑＞1DD，熒光強度較焦點狀CNV弱；（3）混合型CNV，指同時存在焦點狀和斑片狀CNV［62］。（三）MNV在最新的國際AMD命名專家共識中，鑒于AMD中特殊類型視網膜血管瘤樣增生（retinalangiogmatousproliferation，RAP）的新生血管來源于視網膜，而非脈絡膜，使用‘CNV’無法準確涵蓋AMD中所有類型的新生血管，建議將既往使用的術語CNV更換為MNV［63］。MNV是指新生血管長入黃斑區(qū)視網膜、視網膜下腔或RPE下腔。基于新生血管在視網膜組織中的起源和存在部位不同，MNV分為1型、2型和3型。1.1型MNV：起源于脈絡膜毛細血管，向RPE下間隙生長，既往稱為隱匿型CNV。隨著病灶生長和擴大，脈絡膜和病灶內的滋養(yǎng)血管和引流血管發(fā)生重塑，逐漸增粗。MNV在成纖維細胞、肌成纖維細胞和巨噬細胞等參與下，可形成纖維組織［6，63］。而新生血管的滲漏、出血和纖維組織增生又可能導致纖維血管性PED。PCV是1型MNV的重要亞類，以脈絡膜異常分支血管網和分支血管網邊緣的結節(jié)樣血管團塊（息肉）為特征性改變［6，63］。表現為脈絡膜血管異常擴張，大量纖維蛋白和血漿滲出，動脈硬化且平滑肌丟失；分支血管網的血管可異常粗大，部分息肉具有搏動性，并易出血。對于息肉是簡單的動脈瘤還是更復雜的血管結構，目前尚未達成共識［6］。PCV通常無玻璃膜疣和色素異常，且較少發(fā)展為黃斑萎縮。2.2型MNV：起源于脈絡膜毛細血管，穿過RPE后在視網膜下間隙生長，既往稱為經典型CNV。其合并的出血和滲出可直接進入視網膜下腔。2型MNV可與其他類型MNV同時存在［6，63］。1-2混合型MNV既有1型又有2型MNV。3.3型MNV：既往稱為RAP，異常血管并非起源于脈絡膜，可能起源于視網膜深層毛細血管叢，向外層視網膜延伸。血管增生進一步蔓延至RPE，最終可導致RPE破裂、RPE下新生血管形成，并可能與更深層血管吻合［6，63］。視網膜內散在斑片狀出血和囊樣水腫出現于新生血管形成之前。3型MNV可表現為IRF、SRF、PED和滲出。PED是因RPE下玻璃膜疣樣物質、積液、出血和纖維血管組織等導致RPE層及其下方的基底膜與Bruch膜內膠原層分離。根據RPE與Bruch膜之間成分不同，PED分為漿液性PED、出血性PED、纖維血管性PED和混合性PED等，其中漿液性PED可發(fā)生在非新生血管性AMD。還有一類特殊的PED稱為玻璃膜疣樣PED，AREDS小組將其定義為直徑＞350μm、邊界清楚、由軟性玻璃膜疣融合導致的PED。玻璃膜疣樣PED是中期AMD進展為GA或新生血管性AMD的危險因素。1型和3型MNV均可出現PED，1型MNV出現PED的原因是RPE層下新生血管滲漏、出血等，而3型MNV發(fā)生PED的原因尚不明確［6，63］。六、AMD的診斷（一）病史采集50歲以上初次就診患者應詢問患者主訴和相關病史。AMD的癥狀包括視力下降、視物變形、視野中心暗點、閃光感、暗適應差等。應詢問癥狀出現的時間、嚴重程度、視物變形或中心暗點的范圍等。應針對AMD的危險因素進行仔細詢問，包括患者的年齡、性別、種族等基本資料；眼病史；高血壓病、糖尿病、動脈硬化等全身疾病史；家族史，尤其AMD家族史；個人史，吸煙、飲酒史以及其他簡要的社會史；飲食及服用藥物情況、營養(yǎng)補充劑的使用情況等。（二）初步檢查檢查裸眼視力、遠近最佳矯正視力、眼前節(jié)情況。使用檢眼鏡或裂隙燈顯微鏡聯(lián)合前置鏡檢查眼底，是所有初診患者必須進行的初步檢查，有助于AMD的診斷及分期，以指導后續(xù)的檢查和治療。Amsler方格表是重要、便捷、靈敏的黃斑功能檢測工具。對于具有視物變形、中心暗點、視力下降等疑似AMD癥狀的患者，均應進行Amsler方格表檢查，有助于明確患者視物變形的范圍或暗點的相對位置。（三）眼底照相眼底照相能夠清晰、準確、客觀記錄AMD患者眼底病變情況，有利于評估疾病程度、病變進展及治療效果，可作為患者隨訪和長期管理的重要資料。（四）FFA和ICGA檢查FFA既往是診斷和隨訪AMD的唯一檢查方法，可判斷是否存在MNV，并評估MNV的類型、大小、位置、活動性等。然而，隨著OCT、OCTA等無創(chuàng)檢查方法廣泛應用，造影檢查在AMD的診斷和隨訪中部分被替代。但是，在必要時造影檢查仍可作為確定診斷、判斷疾病類型、評估MNV病灶活動性的有效方法之一。1型MNV的FFA主要表現為邊界不清、彌漫、多點狀的熒光滲漏（多位于隆起的RPE下方），而ICGA多僅表現為晚期斑塊狀強熒光，少數可顯示部分新生血管結構；PCV的形態(tài)特征則ICGA顯示最佳，表現為早期異常的分枝狀血管網、結節(jié)樣病灶充盈，晚期熒光滲漏或著染。ICGA仍是PCV診斷的金標準［64］。2型MNV的FFA表現為較早出現的境界清晰的強熒光灶，晚期熒光滲漏。3型MNV的FFA主要表現為囊樣水腫區(qū)域內的強熒光積存，而ICGA可能發(fā)現較小的強熒光病灶［65］。檢查者須密切關注使用造影劑的潛在風險，如疼痛、組織滲漏、過敏反應等，并準備應對不良反應的應急處理預案，以減少造影劑相關醫(yī)療安全事件發(fā)生。（五）OCT檢查OCT是診斷和隨訪AMD的重要檢查方法，無創(chuàng)且便捷，與其他眼科影像學檢查相比，其B掃描可同時觀察視網膜各層切面結構，對于發(fā)現MNV病灶、判斷分型及疾病活動性更具優(yōu)勢［66］。尤其在隨訪模式下，OCT可精確采集視網膜的結構圖像并比較其變化，有助于AMD的療效評估和及時調整治療方案。新一代掃頻OCT（swept-sourceOCT，SS-OCT），波長為1050~1060nm，穿透力更強，分辨率更高，檢出視網膜和脈絡膜結構異常的能力明顯提高。1型MNV的OCT主要表現為RPE層下的中高反射，常伴有纖維血管性或漿液性PED、SRF、IRF等；PCV的OCT主要表現為脈絡膜息肉樣病灶呈指狀隆起，分枝狀血管網呈扁平或波浪樣RPE隆起、與Bruch膜形成雙線征，常伴有PED等滲出性改變［64］。2型MNV的OCT主要表現為視網膜下的中高反射，常伴有視網膜增厚、SRF、IRF等［67］。3型MNV即RAP的OCT典型表現為視網膜內高反射條帶向深層組織延伸，常伴有PED和IRF［68］。（六）OCTA檢查OCTA是一種新型的眼底影像學檢查方法。眼底血管中存在流動的血細胞，對同一橫斷面進行重復的相干光層析成像后，通過特殊的計算方法，獲得移動血細胞即血流信號，并據此重建血管的三維結構，以冠狀面形式逐層顯示眼底血管影像。OCTA能夠無創(chuàng)評估視網膜和脈絡膜血管系統(tǒng)，與傳統(tǒng)造影檢查方法比較，具有無創(chuàng)、快速、安全、可重復檢查等優(yōu)勢，已在AMD的診斷和管理中得到較為廣泛應用。OCTA可用于發(fā)現、觀察和隨訪新生血管性AMD病灶?；谘C醫(yī)學證據綜合分析，OCTA診斷MNV的效力與FFA接近（靈敏度為91%，特異度為73%）［66，69,70,71,72,73］。在PCV的診斷方面，OCTA的靈敏度為79%，特異度為72%［8，74,75］；OCT聯(lián)合OCTA的靈敏度為84%，特異度為67%［8，74］。在RAP的診斷方面，對于FFA或ICGA發(fā)現的病灶區(qū)域，OCTA可觀察到對應的異常血流信號［76］。其他研究結果也顯示了OCTA對新生血管類病灶具有診斷能力［7，77］。在分析OCTA圖像過程中，應避免分層錯誤、投射偽影等對新生血管識別的干擾。［推薦意見1］診斷新生血管性AMD，相較于FFA或ICGA，有條件推薦OCT聯(lián)合OCTA作為檢查方法（2B）。［推薦說明］1.在新生血管性AMD的MNV病灶診斷方面，OCTA的靈敏度和特異度與FFA或ICGA相似，可用于檢查新生血管性AMD，以便準確、無創(chuàng)診斷新生血管性AMD，并減少造影可能引起的不良反應。OCT的B掃描可有效顯示IRF、SRF、PED等，便于對新生血管性AMD活動性進行判斷。因此，對于新生血管性AMD（除外PCV和RAP），建議以OCT聯(lián)合OCTA作為檢查和診斷方法。2.在PCV診斷方面，ICGA的靈敏度和特異度均優(yōu)于OCTA，ICGA仍是PCV檢查和診斷的金標準。3.在RAP診斷方面，尚無充足證據證明OCTA的靈敏度和特異度優(yōu)于FFA或ICGA，OCT仍為RAP的常用檢查和診斷方法。4.初診時建議常規(guī)進行眼底照相、OCT；當OCT發(fā)現可疑病灶時（如發(fā)現PED或可疑PCV），根據需要進行FFA、ICGA或OCTA以明確病灶和診斷。若患者全身情況不允許行FFA或ICGA（如磺胺或碘過敏、肝腎功能不全等），可考慮進行OCTA。七、AMD的治療（一）早至中期AMD的治療早至中期AMD患者視功能尚無明顯損傷，治療目標為防止向進展期AMD發(fā)展，防止視力明顯下降。在防止向進展期AMD發(fā)展方面，可補充抗氧化維生素（維生素C、維生素E）、礦物質（鋅、銅）、葉黃素、玉米黃質等。補充不同抗氧化維生素和礦物質呈現不同的治療效果。在一項針對AMD患者補充抗氧化維生素和礦物質的大型研究（AREDS）中，受試者每日口服維生素C（500mg）、維生素E（400IU）、β胡蘿卜素（15mg）、氧化鋅（80mg）、氧化銅（2mg，預防鋅引起的銅缺乏性貧血）［5］。在一項針對中期AMD（雙眼存在大玻璃膜疣或1只眼存在大玻璃膜疣、對側眼為進展期AMD，此類患者具有較高風險發(fā)展為進展期AMD）開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（AREDS2）中，在AREDS配方基礎上使用葉黃素（10mg）和玉米黃質（2mg）取代β胡蘿卜素，補充鋅（80mg或25mg），增加Omega-3長鏈不飽和脂肪酸［78］。在現有的多項相關研究中，針對早至中期AMD的營養(yǎng)補充劑也多為葉黃素（10mg或20mg）、玉米黃質（10mg）、混合維生素和礦物質、硫酸鋅（200mg）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）（840mg）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）（270mg）等［5，78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89］。［推薦意見2］基于目前的循證醫(yī)學證據［5，78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89］，建議早至中期AMD補充抗氧化維生素、鋅（氧化鋅或硫酸鋅）、葉黃素、玉米黃質，或者混合型抗氧化維生素和礦物質（2B）；抗氧化維生素和礦物質補充需達到一定劑量才可能產生相應獲益；不建議補充脂肪酸（B）。［推薦說明］針對早至中期AMD營養(yǎng)補充劑，采用循證醫(yī)學方法共檢索到2632篇文獻，最終納入系統(tǒng)評價2項，臨床試驗13項。早期AMD治療研究結果顯示，補充葉黃素、玉米黃質可提高黃斑區(qū)色素水平和對比敏感度，但是目前尚無證據表明補充抗氧化維生素、礦物質能夠阻止早期AMD進展為中期或進展期AMD［5，78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89］。基于循證醫(yī)學證據［5，78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89］進行綜合分析，發(fā)現對于早至中期AMD，補充抗氧化維生素和礦物質等1年以上，能夠降低BCVA丟失10個及以上字母患者的比例；與安慰劑相比，補充葉黃素或葉黃素及玉米黃質者的BCVA略高。與安慰劑相比，補充鋅（硫酸鋅或氧化鋅）1年以上，發(fā)展到進展期AMD、BCVA丟失10個字母以上的風險降低。與安慰劑相比，補充營養(yǎng)復合制劑1年以上，發(fā)展到進展期AMD的風險降低，BCVA略高，BCVA丟失15個字母以上的風險降低，生活質量略好。此外，補充β胡蘿卜素可能引起皮膚變黃，增加吸煙患者患肺癌的風險。補充鋅可能增加因泌尿系統(tǒng)疾病而住院的風險，可能引起銅缺乏性貧血。當考慮長期補充上述營養(yǎng)物質時，須結合患者的全身情況，必要時聯(lián)合相關專業(yè)醫(yī)師進行綜合判斷，防止不良反應。（二）新生血管性AMD的抗VEGF治療1.抗VEGF藥物：抗VEGF藥物玻璃體腔注射給藥能夠改善新生血管性AMD患者的視功能，恢復黃斑區(qū)解剖結構，是累及中心凹或中心凹旁MNV的一線治療方法。目前我國可用于新生血管性AMD治療的抗VEGF藥物包括雷珠單克隆抗體、康柏西普和阿柏西普。（1）雷珠單克隆抗體：雷珠單克隆抗體眼內注射液是一種重組人源化的單克隆抗體Fab片段，可靶向抑制VEGF-A的所有亞型。雷珠單克隆抗體是國家藥品監(jiān)督管理局批準的首個抗VEGF藥物，于2011年開始用于臨床治療新生血管性AMD。推薦給藥方案為每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次），即每月或每4周方案；或者初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次），后按需給藥（prorenata，PRN），即3+PRN方案。一項前瞻性、多中心、雙盲、空白對照、采用雷珠單克隆抗體每4周方案（0.3mg組和0.5mg組）治療繼發(fā)于新生血管性AMD的微小經典型或隱匿型CNV的2年臨床試驗（Marina研究）結果顯示，與空白對照組比較，平均視力提高0.3mg組為6.5個字母，0.5mg組為7.2個字母，而空白對照組平均視力下降10.4個字母［9］。另一項國際多中心、雙盲、隨機、采用雷珠單克隆抗體每4周方案（0.3mg組和0.5mg組）與光動力治療（photodynamicstherapy，PDT）（PDT組）對照，治療繼發(fā)于新生血管性AMD的經典為主型CNV的2年臨床試驗（Anchor研究）結果顯示，平均視力提高雷珠單克隆抗體0.3mg組為8.5個字母，雷珠單克隆抗體0.5mg組為11.3個字母，而PDT組平均視力下降9.5個字母，對于經典為主型CNV，雷珠單克隆抗體治療效果優(yōu)于PDT［90］?；谏鲜鲅芯拷Y果，2006年雷珠單克隆抗體在美國獲準用于新生血管性AMD治療，開啟了新生血管性AMD抗VEGF治療的歷程。（2）康柏西普：康柏西普是我國自主研發(fā)的融合蛋白類抗VEGF藥物，由人VEGF受體（VEGFreceptor，VEGFR）1中的Ig區(qū)域2和VEGFR2中的Ig區(qū)域3和4與人IgFc片段融合而成，可同時阻斷VEGF-A、VEGF-B和PlGF，于2013年獲準用于治療新生血管性AMD。推薦給藥方案為初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次），之后每3個月玻璃體腔注射給藥1次，即3+每3個月方案；或者在初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（0.5mg/次）后PRN，即3+PRN方案［91］。在一項康柏西普治療新生血管性AMD的隨機、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗（Aurora研究）中，患者隨機分為康柏西普0.5mg組（0.5mg/次）和2mg（2mg/次）組，在初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次后，2個組內再隨機分為每月給藥亞組和PRN亞組，治療12個月后各亞組視力分別較基線平均提高14.31（0.5mg組中3+PRN亞組）、9.31（0.5mg組中3+每月給藥亞組）、12.42（2mg組中3+PRN亞組）、15.43個字母（2mg組中3+每月給藥亞組），康柏西普治療新生血管性AMD具有良好的有效性和安全性［92］。在另一項采用康柏西普（0.5mg/次）治療新生血管性AMD的前瞻性、多中心、雙盲Ⅲ期臨床試驗（Phoenix研究）中，康柏西普采用3+每3個月方案，治療12個月患者的BCVA較基線提高9.98個字母，康柏西普采用3+每3個月方案能夠有效治療并改善新生血管性AMD患者的視功能［10］。（3）阿柏西普：阿柏西普是全人源化融合蛋白，包含人VEGFR1的Ig結構域2、人VEGFR2的Ig結構域3和人IgG1的Fc區(qū)，可同時阻斷VEGF-A、VEGF-B和PlGF，于2018年在我國獲準用于臨床。針對新生血管性AMD治療的推薦給藥方案為初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（2mg/次）后每8周玻璃體腔注射給藥1次，即3+每8周方案；或者初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（2mg/次），之后采取治療-延長給藥（treatandextend，T＆E），即3+T＆E方案。一項全球范圍內觀察阿柏西普治療累及黃斑中心凹的新生血管性AMD有效性和安全性的多中心、隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗（View1和2研究）結果顯示，阿柏西普每4周方案（0.5mg/次或2mg/次）或3+每8周方案（2mg/次），與雷珠單克隆抗體每4周方案（0.5mg/次）比較，治療52周后視力維持（主要結局指標）作用相當［11］。在一項中國開展的多中心、隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗（Sight研究）中，分別采用阿柏西普3+每8周方案（2mg/次）和PDT治療繼發(fā)于AMD的經典為主型CNV共52周，平均視力前者提升15.2個字母，后者提升8.9個字母，阿柏西普在改善視力方面的療效優(yōu)于PDT［93］。［推薦意見3］單克隆抗體類或融合蛋白類抗VEGF藥物均可有效治療新生血管性AMD。2.抗VEGF治療方案：抗VEGF藥物玻璃體腔注射給藥是新生血管性AMD的一線治療方法，大量臨床試驗結果證實抗VEGF藥物能夠有效改善新生血管性AMD患者的視功能，但是在臨床實踐中，由于患者依從性欠佳、給藥方案不同、治療不足等原因，新生血管性AMD患者抗VEGF治療后視功能改善情況往往不如臨床試驗結果。因此，選擇合適的抗VEGF治療方案，對于增強患者依從性，提高治療的可執(zhí)行性，改善抗VEGF治療效果，維持患者遠期視力獲益具有重要意義。以往臨床試驗中所涉及的抗VEGF治療方案主要包括兩大類：（1）固定玻璃體腔注射給藥間隔時間，包括每月注射給藥1次（每月或每4周）方案；初始3個月每月注射給藥1次后，每8周注射給藥1次（3+每8周）方案；初始3個月每月注射給藥1次后，每3個月注射給藥1次（3+每3個月）方案。（2）個體化玻璃體腔注射給藥，包括初始3個月每月注射給藥1次后PRN（3+PRN）方案，初始3個月每月注射給藥1次后T＆E（3+T＆E）方案。3+PRN方案和3+T＆E方案均需要評估疾病的活動性。新生血管性AMD疾病活動性的判斷是基于患者視功能和黃斑解剖結構變化，如黃斑區(qū)新的出血、出現IRF或SRF、患者視力下降5個字母以上等［92，94,95,96,97］。3+PRN方案是在疾病再次出現活動性時給予抗VEGF治療，而疾病無活動性時僅每月隨訪觀察疾病狀態(tài)。3+T＆E方案是在每次隨訪時均給予抗VEGF治療，疾病活動性用于決定玻璃體腔注射給藥的間隔時間，若疾病無活動性則延長注射給藥間隔時間，若疾病出現活動性則縮短注射給藥間隔時間。臨床試驗中T＆E的注射給藥間隔時間多采用每次延長或縮短2周，直到最長注射給藥間隔時間為12周［98］。部分臨床試驗中T＆E的間隔時間采用每次延長或縮短4周，可將最長間隔時間延長至16周，以期減輕患者的治療負擔［99］。在一項多中心、單盲、隨機對照比較雷珠單克隆抗體與貝伐單克隆抗體采用每4周方案或3+PRN方案治療新生血管性AMD的臨床試驗（Catt研究）中，采用雷珠單克隆抗體（0.5mg/次）按3+PRN方案治療1年，視力改善程度與雷珠單克隆抗體（0.5mg/次）每4周方案無顯著差異（提高6.8個字母與8.5個字母）［100］。另一項長達8年的臨床試驗結果證實，3+PRN方案能夠使50%新生血管性AMD患者視力穩(wěn)定或提高［101］。真實世界研究結果同樣證實，3+PRN方案和其他非固定給藥方案均可使50%~60%新生血管性AMD患者的視力保持穩(wěn)定［102,103,104］。幾項前瞻性、多中心、隨機對照比較雷珠單克隆抗體每4周方案與3+T＆E方案治療新生血管性AMD的臨床試驗（Trex、Trend和Cantreat研究）結果證實，兩方案治療后患者視力獲益無顯著差異，而后者注射給藥次數則顯著少于前者［95,96,97］?？蛋匚髌赵谄渥缘难芯恐刑剿髁瞬Ａw腔注射給藥固定間隔時間方案和個體化PRN方案。在Phoenix研究中，采用康柏西普（0.5mg/次）3+每3個月方案治療12個月，BCVA較基線平均提高9.98個字母，CRT較基線平均降低99.63μm。在Aurora研究中，康柏西普0.5mg3+PRN組在治療12個月時BCVA較基線平均提高14.31個字母，CRT較基線平均降低119.8μm?？蛋匚髌?+每3個月方案和3+PRN方案可有效改善新生血管性AMD患者的視功能，并恢復眼部解剖結構［10，92］。在一項使用阿柏西普治療新生血管性AMD的Ⅳ期臨床試驗（Altair研究）中，采用2種3+T＆E方案，即玻璃體腔注射給藥間隔時間每次延長或縮短2周（2周組）和玻璃體腔注射給藥間隔時間每次延長或縮短4周（4周組），治療52周后發(fā)現2周組和4周組患者的視功能和眼部解剖結構均得到明顯改善，且效果維持至96周。96周時玻璃體腔注射給藥間隔時間56.9%和60.2%患者可延長至12周及以上，41.5%和46.3%患者可延長至16周［99］。［推薦意見4］抗VEGF藥物玻璃體腔注射給藥是新生血管性AMD的一線治療方法。抗VEGF藥物玻璃體腔注射給藥可采用不同方案。根據目前循證醫(yī)學證據［105,106,107,108,109,110,111,112,113］，無論是單克隆抗體還是融合蛋白類抗VEGF藥物，與3+PRN方案比較，3+T＆E方案具有一定程度獲益（2C）。［推薦說明］針對比較新生血管性AMD抗VEGF個性化治療方案，采用循證醫(yī)學方法共檢索到5022篇文獻，指南共識專家組補充1篇文獻，最終納入系統(tǒng)評價1項，臨床試驗9項?；谘C醫(yī)學證據，綜合分析結果顯示，與3+PRN方案比較，3+T＆E方案在治療1和2年時，BCVA較基線提高的平均值略高，注射給藥次數平均增加2.79針（1年）和2.8針（2年）。3+T＆E方案較3+PRN方案注射給藥次數多2~3針，注射費用有一定增加，但在長期視力和形態(tài)學指標方面可表現出一定程度獲益。在新生血管性AMD抗VEGF治療中，相較于3+PRN方案，有條件推薦3+T＆E方案。鑒于不同抗VEGF藥物的推薦玻璃體腔注射給藥最長間隔時間不同，采用3+T＆E方案時須考慮合適的隨訪間隔時間。3.新生血管性AMD抗VEGF藥物初始3個月每月玻璃體腔注射給藥1次（負載治療）后無應答的處理建議：在臨床實踐中，并非所有新生血管性AMD對抗VEGF治療反應良好，研究結果顯示，30%患者治療后無應答或療效欠佳，視功能改善有限［114］。目前，對新生血管性AMD抗VEGF治療應答的定義和分類尚未達成共識［115］。一般認為，積液量（IRF、SRF和CRT）或出血量與基線相比增加，和（或）BCVA與基線或治療后最高BCVA相比丟失字母數＞5個，為新生血管性AMD抗VEGF治療無應答［116］。［推薦意見5］對一種抗VEGF藥物的治療應答不佳，可考慮更換其他抗VEGF藥物?；谀壳暗难C醫(yī)學證據［117,118,119,120,121,122,123,124］，更換不同抗VEGF藥物進行治療，無明顯獲益也無明顯風險。在臨床實踐中，針對抗VEGF三針負載治療后無應答的新生血管性AMD，由臨床醫(yī)師綜合考慮決定下一步治療方案（2D）［117］。［推薦說明］采用循證醫(yī)學方法共檢索到5452篇文獻，最終納入系統(tǒng)評價1項，臨床試驗8項（1項為RCT［117］、7項為觀察性研究［118,119,120,121,122,123,124］）。其中，RCT結果顯示，更換不同抗VEGF藥物治療的患者BCVA較基線平均降低2.0個字母，繼續(xù)維持原抗VEGF藥物治療的患者BCVA較基線平均提高0.5個字母（B），注射次數無明顯差異（C）；5項觀察性研究結果表明［119,120,121,122,123］，更換不同抗VEGF藥物的患者BCVA較基線平均增加了0.26個字母（D）。對于抗VEGF三針負載治療無應答的新生血管性AMD，更換不同抗VEGF藥物后無明顯獲益，但也無明顯風險。4.新生血管性AMD持續(xù)性PED的處理建議：新生血管性AMD多伴有PED，PED被認為是新生血管性AMD嚴重程度、疾病進展以及對治療抵抗的潛在標志。在臨床實踐中，新生血管性AMD抗VEGF治療后，SRF、IRF往往相對易吸收，而PED的解剖結構改善往往相對有限。對于正在進行抗VEGF治療的新生血管性AMD，若SRF、IRF等疾病活動性指標得到緩解，但存在持續(xù)性PED，是繼續(xù)抗VEGF治療還是停止治療觀察，是臨床醫(yī)師面臨的問題。［推薦意見6］關于新生血管性AMD持續(xù)性PED目前僅有繼續(xù)抗VEGF治療的相關證據，在解剖學相關結局（如PED高度）方面有所改善，但不能排除是否為自然病程所致結果，且視力無明顯獲益（D）。因此，目前證據尚不能解決臨床實踐中存在的問題，還需要進行高質量研究，暫無法形成推薦意見［125,126,127,128,129,130,131］。［推薦說明］循證醫(yī)學方法共檢索到5543篇文獻，指南共識專家組補充7篇文獻，最終納入觀察性研究7項［125，127,128,129,130,131,132］。研究結果顯示，對于持續(xù)性PED，繼續(xù)抗VEGF治療1年，PED高度較基線平均降低45.89μm（D）［125，129,130,131,132］，BCVA較基線平均降低1個字母（D）［125，129,130，132］?，F有文獻中未見關鍵亞型PCV的相關證據。5.新生血管性AMD非滲出性MNV的處理建議：近年來，隨著OCTA的廣泛應用，在AMD患者，尤其一只眼為進展期AMD患者