腹瀉及相關(guān)疾病生物防治方法的評價和

腹瀉及相關(guān)疾病生物防治方法的評價和研討進展熊德鑫中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院急性感染性腹瀉的病因?qū)W1.致病菌：食物中毒性：沙門菌、嗜鹽菌、變性桿菌、金黃色葡萄球菌致病菌：志賀菌、致病性大腸桿菌、耶氏菌、彎曲菌、霍亂弧菌2.病毒：?？伞睧cKo〕病毒、輪狀病毒、諾沃克病毒、腺病毒等3.真菌：白色念珠菌、霉菌4.原蟲：阿米巴、鞭蟲、血吸蟲等一、發(fā)病機制相關(guān)要素分析病原菌的損害作用志賀痢疾桿菌或致病性大腸桿菌直接侵襲小腸或結(jié)腸壁細胞——黏膜充血、水腫、炎癥滲出，甚至出現(xiàn)潰瘍——膿血便毒素作用志賀菌或霍亂弧菌病毒素CT——促進前列腺素在腸道合成PGE2、PGF2α，在腸壁激活腺苷環(huán)化酶——環(huán)磷腺苷(CAMP)?，使腸壁功能亢進，向腔內(nèi)排出大量液體和電解質(zhì)，引起水樣便病毒作用病毒抑制腸黏膜雙糖酶活力，使碳水化合物不能吸收，在腸腔內(nèi)構(gòu)成高滲形狀，排出水樣便〔病毒性腹瀉主要是吸收功能妨礙〕腸道微生態(tài)失調(diào)在致病性大腸桿菌或痢疾桿菌等致病菌數(shù)量?，雙歧桿菌等原籍菌數(shù)量?，腸桿菌或腸球菌數(shù)量?，宿主定植抗力(CR)?，出現(xiàn)黏液血樣便等霍亂弧菌——米泔樣水瀉，霍亂弧菌達3×107cfu/ml，類桿菌下降至105cfu/ml〔正常為109~1010cfu/ml〕，宿主CR和Immunel?,生境中Eh和pH?，大量水、鹽、電解質(zhì)喪失二、生物防治方法益生劑Probiotics益生原〔Prebiotics〕合生原〔Synbiotics〕以消費菌種為主的分類方法原籍菌制劑autochthonypreparation原籍菌復合制劑autochthonymatchingpreparation單一原籍菌復合制劑autochthonysimplepreparation共生菌制劑symbiosispreparation生理性真菌制劑physiologicfunguspreparation三、生物治療的主要機制1.鞏固機體的生物屏障，提高機體CR2.產(chǎn)生抑殺細菌的物質(zhì)，目前已研討清楚：酶類，如：H2O2和呼吸風暴肽類窄譜抗菌類物質(zhì)，如：蘭素〔nisin〕細菌素類物質(zhì)〔路特素〕3.營養(yǎng)竟爭和代謝調(diào)理4.空間位阻作用5.免疫調(diào)理作用加強先天性免疫順應(yīng)性免疫調(diào)理--激活巨細胞產(chǎn)生白介素(IL)-1、2、6、12、18，干擾素(INF)-α、腫瘤壞死因子(TNF)-α等--激活自然殺傷(NK)細胞--體液免疫SIgA--剌激黏膜免疫腸道相關(guān)淋巴組織〔GALT〕成熟6.酶活性和代謝調(diào)理四、益生劑——生物治療劑的根本要求足夠數(shù)量到達有效的活菌數(shù)，劑量的依賴性〔山東科興腸樂康雙歧桿菌>107cfu/g)可以經(jīng)過膽汁、胃酸和胰液等生物屏障，或定植、或增殖、或堅持活性菌種依從性如：路特乳桿菌、ETEC、伯拉德酵母菌、阿米巴原蟲復合原籍菌制劑〔單一原籍菌制劑〕、共生菌制劑、生理性真菌制劑、選擇運用五、益生劑對急性感染性腹瀉的防治評價益生劑對急性感染性腹瀉有良好的防治效果，似乎不帶有普遍性，綜合文獻報道，對無合并癥者效果較好，留意防治合并癥，加強水、鹽、電解質(zhì)的補充，效果更理想益生劑防治的特點適度性：對發(fā)病早期無合并癥者效果普遍較理想菌種依賴性：如對阿米巴原蟲感染或霍亂弧菌引起的米泔樣腹瀉似乎伯拉德酵母菌更好劑量依賴性：普通劑量>(1010~1011)cfu/g時效果更好從病因來說：普通胃腸炎或病毒性腹瀉，疾病早期效果一定，對病毒性腹瀉更一定，而對志賀菌或致病性大腸桿菌療效不能一定參考意見：無論哪類腹瀉，越早運用益生劑效果越好，由于到后期會出現(xiàn)許多并發(fā)癥，此時主要矛盾會轉(zhuǎn)變六、急性腹瀉的治療——Meta分析國外治劑：BB-12、LGG、L.lo、La、L.b、LB、S.boulardii國內(nèi)制劑：腸樂康、金雙歧、美常安、整腸生等七、急性腹瀉生物防治方法的初步結(jié)論能縮短病程療效依從益生劑的種類及其依賴性，如：白色念珠菌感染時，S.boulardii>(1010～1011)cfu/g效果好對輪狀病毒導致的水樣腹瀉效果好〔療效較一定〕，原籍菌制劑更穩(wěn)定細菌性痢疾早期運用益生劑效果更滿意，尤其是無合并癥早期更理想益生劑——生物療法無不良反響病情兇險、變化迅速的病例需盡快選擇運用敏感抗生素八、以下數(shù)項研討報告結(jié)果證明益生劑運用不容樂觀預(yù)防醫(yī)院內(nèi)腹瀉：醫(yī)院內(nèi)腹瀉普通是指患者在醫(yī)療單位可導致延伸住院時間而引發(fā)腹瀉病癥CremoniniT(2002)、ThomasMH(2001)兩份含乳桿菌益生劑的治療報道的結(jié)果相互矛盾；另外，還有ArvolaT(1999)運用鼠李糖乳桿菌，而另外病例運用乳酸雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌的報道。后一報道一定了對住院的嬰兒有效，即使用益生劑是有益的；而前一報道及ChouraguiJP(2004)報道證明這類制劑對住院兒童并無明顯益處。益生劑對院內(nèi)腹瀉的療效還不能一定，尤其是對兒童患者九、關(guān)于抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)防治的結(jié)論由于運用廣譜抗生素呵斥腸道菌群失調(diào)而引起腹瀉，其疾病譜從自限性腹瀉到嚴重的由難辨梭菌引起的威協(xié)生命的偽膜性腸炎〔PMC〕根據(jù)多項隨機、雙盲、撫慰劑對照研討進展的Meta分析證明，乳酸桿菌和S.boulardii預(yù)防包括新生兒在內(nèi)的AAD有效最近〔2006〕一項Meta分析顯示，LGG、S.boulardii、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌混合劑對AAD有預(yù)防作用，即使是用在兒童，效果也是一定和有益的有時報道出現(xiàn)不一致性，其主要緣由：運用不同的抗生素對腸道菌群的影響不一樣運用不同的益生劑，其資料可比性差S.boulardii是目前獨一得到一定的制劑，縮短發(fā)病時間，減少毒素A的毒害作用十、其他腹瀉與相關(guān)性疾病社區(qū)流行性腹瀉乳糖不耐癥旅游者腹瀉嬰幼兒肺炎繼發(fā)性腹瀉其他一過性或功能性腹瀉十一、關(guān)于真菌〔白色念珠菌〕性腸炎的防治病史：較長時間運用抗生素，尤其是運用廣譜抗生素，常伴有免疫功能低下主要病癥腹痛較明顯，常伴胸骨后或呑咽后疼痛腹瀉水樣便〔常伴發(fā)酵味〕或血便〔尤其老年患者〕涂片或培育以真菌孢子為主〔可確診〕有關(guān)機制研討菌體表型轉(zhuǎn)換從圓形菌絲體型轉(zhuǎn)換〔菌絲體表型轉(zhuǎn)換既利于逃逸宿主攻擊，又利于入侵上皮深處〕產(chǎn)生天冬氨酸酶〔Saps〕和同功酶〔Sap2p〕還能夠會特異性黏附素能夠還參于了抑制乳糖酶活性表現(xiàn)乳糖不耐癥特點防治：雖然目前運用益生劑防治真菌〔主要是白色念珠菌〕性腸炎的療效不斷有爭議從已發(fā)表的資料來看，益生劑對防治真菌性腸炎的療效尚無定論國內(nèi)報道運用山東科興消費的腸樂康加氟康唑獲得了較好的效果。40例防治，顯效33例〔82.5%〕，有效7例〔17.5%〕，無失敗病例目前世界公認的藥物還是S.boulardii制劑。Dudujean〔1988〕運用悉生大鼠制備真菌性腸炎的動物模型，并運用S.boulardii濃度>109cfu/g時，其動物腸道中白色念珠菌濃度下降了50%。實驗證明S.boulardii對白色念珠菌有直接抑制造用。MachedoP〔1986〕報道S.boulardii可活化機體補體，添加單核細胞的吞噬作用，尤其是活化機體的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生SIgA，此制劑對真菌性腸炎有一定療效十二、益生劑在腹瀉及相關(guān)性疾病中的

防治作用目前對腹瀉的防治公認方法是：WHO+FAO提倡的Probiotics+ORS無論選哪種益生劑，臨床上越早運用效果越好，早期根本上無合并癥時即使用益生劑既有適度性，又有菌株的依賴性，尤其是劑量的依賴性。如：O157出血性大腸桿菌感染、O霍亂弧菌感染可選腸樂康，普通按閱歷選擇或根據(jù)菌群失調(diào)的情況選擇運用從臨床運用益生劑數(shù)十年的閱歷來看，臨床療效劑量依從性較顯著。S.boulardii最好1010~1011cfu/g〔包括共生菌制劑〕，原籍菌制劑>107cfu/g益生劑對功能性腹瀉的療效一定，對感染性腹瀉的療效視不同情況而論：疾病越早期，越無合并癥者療效越一定嚴密察看病情，病情兇險或血壓迅速下降時宜盡快選擇敏感抗生素和抗休克治療因腹瀉產(chǎn)生的水、鹽、電解質(zhì)紊亂應(yīng)及時予以糾正出現(xiàn)中毒情況時立刻采取有效的搶救措施對于一些慢性病可選擇益生劑不同制劑或疊加用藥，親密留意病情開展，適度添加其他維護措施十三、幾個有爭議的腹瀉及相關(guān)性疾病的防治院內(nèi)兒童流行性腹瀉能夠與耐藥菌株有關(guān)，建議：選益生劑原藉菌與共生菌同用盡量選L.reuteri制劑為好病毒性腹瀉盡量選原藉菌制劑如國產(chǎn)腸樂康〔山東科興〕旅游者腹瀉雖然目前資料以為益生劑對防治無益，但是我建議運用原籍菌為好AAD腸樂康對AAD或PMC早期運用效果滿意，病情嚴重者可選擇S.boulardii加萬古霉素或甲硝唑合用，可減輕病癥和降低病死率十四、益生劑的運用原那么年老體弱，尤其是免疫功能極度低下的患者選擇益生劑時要特別慎重為了效果快可先選共生菌制劑，必要時加原籍菌制劑有明顯消化道出血或腸道菌群移位者，盡量先選原籍菌制劑益生菌并非萬能藥，需根據(jù)病情有條件選擇運用十五、我國關(guān)于腹瀉及相關(guān)疾病運用益生劑防治循證醫(yī)學存在的主要問題以Probiotics為檢索詞經(jīng)過Medine檢索，已查到我國運用益生劑防治腹瀉論文550篇，其中DPBC占3.5%，Meta占1.1%我國制劑標識不清楚，益生劑中菌屬、菌種、菌株應(yīng)標志清楚