伊伐布雷定在心衰治療中研究進(jìn)展

伊伐布雷定在心衰治療中研究進(jìn)展

1編輯ppt目錄2021中國(guó)心衰診療指南更新要點(diǎn)伊伐布雷定概述伊伐布雷定治療心衰大規(guī)模臨床研究展望2編輯ppt2021中國(guó)心衰診療指南更新要點(diǎn)1、提出心衰根本治療方案從黃金伙伴〔ACEI和β受體阻滯劑〕轉(zhuǎn)變?yōu)椤敖鹑迁暋睞CEI、β受體阻滯劑加醛固酮受體拮抗劑〕2、醛固酮受體拮抗劑適用人群擴(kuò)大至所有伴有病癥〔NYHAⅡ~Ⅳ級(jí)〕3、推薦應(yīng)用單純減慢心率的藥物伊伐布雷定3編輯pptNYHAⅡ~Ⅳ級(jí)慢性HF-REF患者明確適用的藥物可改善預(yù)后的藥物

〔1〕ACEI〔Ⅰ，A〕；〔2〕β受體阻滯劑〔Ⅰ，A〕；〔3〕醛固酮拮抗劑〔Ⅰ，A〕；〔4〕ARB〔Ⅰ，A〕；〔5〕伊伐布雷定：〔Ⅱa，B〕，替代用于不能耐受β受體阻滯劑的患者〔Ⅱb，C〕可改善病癥的藥物

〔1〕利尿劑〔Ⅰ，C〕〔2〕地高辛〔Ⅱa，B〕4編輯ppt2021中國(guó)心衰指南推薦內(nèi)容適應(yīng)癥：適用于竇性心律的HF-REF〔左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心衰〕的患者。使用ACEI/ARB、β-阻、醛固酮受體拮抗劑，已到達(dá)推薦劑量或最大耐受劑量，心律仍然≥70次/min，LVEF＜35%，并持續(xù)有病癥〔NYHAⅡ~Ⅳ級(jí)〕，可再加用伊伐布雷定?！并騛,B級(jí)〕應(yīng)用方法：起始劑量2.5mg、bid.，根據(jù)心律調(diào)整劑量，最大劑量7.5mg、bid.5編輯ppt慢性HF-REF〔NYHAⅡ~Ⅳ級(jí)〕藥物治療流程有充血病癥/體征利尿劑+ACEI〔或ARB〕+β受體阻滯劑仍為NYHAⅡ~Ⅳ級(jí)，LVEF≤45%ACEI(或ARB)+β受體阻滯劑無(wú)充血病癥/體征仍為NYHAⅡ~Ⅳ級(jí)，LVEF≤35%加醛固酮受體拮抗劑仍為NYHAⅡ~Ⅳ級(jí)，LVEF≤35%，竇性心率≥70次/min加伊伐布雷定加地高辛6編輯ppt概述伊伐布雷定〔ivabradine〕由法國(guó)制藥商施維雅〔Servier〕開(kāi)發(fā)，商品名為Procoralan，該藥于2005年獲歐盟批準(zhǔn)用于穩(wěn)定型心絞痛〔stableangina〕的對(duì)癥治療，并于2021年獲歐盟批準(zhǔn)用于伴有心率過(guò)快的慢性心臟衰竭〔HF〕患者的治療。與β受體阻滯劑相比，伊伐布雷定不影響房室傳導(dǎo)，無(wú)負(fù)性肌力作用7編輯ppt伊伐布雷定藥理作用靜息狀態(tài)下，竇房結(jié)P細(xì)胞處于超極化狀態(tài)，能夠自發(fā)地產(chǎn)生緩慢和舒張期去極化，使膜電位趨向于閾電位以產(chǎn)生下一個(gè)動(dòng)作電位。自發(fā)舒張期去極化由4個(gè)離子通道協(xié)同產(chǎn)生：Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL通道。If通道是由超極化激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流，它決定舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，因此它控制著連續(xù)動(dòng)作電位的間隔。伊伐布雷定是竇房結(jié)起搏電流If選擇性抑制劑，以劑量依賴的方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心率。由于心率減慢。舒張期延長(zhǎng)，冠脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。A:心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位B:竇房結(jié)P細(xì)胞動(dòng)作電位8編輯ppt大規(guī)模臨床研究BEAUTIFUL研究2021ESC〔減慢心率對(duì)于減少冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管事件的效果)SHIFT研究2021ESC〔伊伐布雷定與慢性心力衰竭結(jié)局〕SIGNIFY研究2021ESC〔伊伐布雷定治療冠脈疾病獲益研究〕

9編輯pptBEAUTIFUL研究BEAUTIFUL2021ESC〔減慢心率對(duì)于減少冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管事件的效果)10編輯pptBEUTIFUL研究背景伊伐布雷定的問(wèn)世,使得直接評(píng)價(jià)單純減慢心率對(duì)心血管病〔CVD〕預(yù)后的影響成為可能，并能答復(fù)β-受體阻滯劑治療CVD的益處究竟源于減慢心率還是抑制交感神經(jīng)活性。假設(shè)減慢心率能帶來(lái)臨床獲益,應(yīng)將心率減慢到何種程度才能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率？11編輯pptBEAUTIFUL研究?jī)?nèi)容目的：評(píng)價(jià)應(yīng)用伊伐布雷定減慢心率對(duì)降低冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管死亡率和發(fā)病率的作用。對(duì)象：10917例穩(wěn)定性冠心病伴EF＜40%的左心功能不全的患者，隨機(jī)分配用伊伐布雷定5mg治療組〔根據(jù)病情可增加至7.5mg，bid.〕〔5479例〕和撫慰劑組〔5438例〕。所有患者在此根底上均維持適宜的傳統(tǒng)治療，約87%患者同時(shí)使用β-受體阻滯劑。平均隨訪19個(gè)月。12編輯pptBEAUTIFUL研究?jī)?nèi)容主要復(fù)合終點(diǎn)：CVD死亡、AMI住院、新發(fā)HF或HF惡化住院。結(jié)果：伊伐布雷定治療6、12、24個(gè)月后能使患者心率分別減慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定組與撫慰劑組相比,主要終點(diǎn)和其他預(yù)定的次要終點(diǎn)(包括死亡、HF和冠脈終點(diǎn))事件發(fā)生率均無(wú)顯著差異。然而,對(duì)于心率≥70次/分的冠心病合并左室收縮功能不全的患者,伊伐布雷定治療可降低次要終點(diǎn)事件(致死性和非致死性MI以及冠脈血運(yùn)重建)發(fā)生率。13編輯pptBEAUTIFUL研究啟示對(duì)于高危CHD合并心功能不全患者,伊伐布雷定能單純減慢心率平均達(dá)6次/分以上,但該藥并不能降低各種心血管事件發(fā)生率,這與β-受體阻滯劑治療能顯著改善預(yù)后的結(jié)果截然不同。兩項(xiàng)大型研究分析提示,β-受體阻滯劑將心率減慢8~10次/分,可降低HF患者心血管事件相對(duì)危險(xiǎn)30%~40%。顯然上述臨床益處并不能完全用β-受體阻滯劑減慢心率的作用來(lái)解釋,藥物對(duì)增高的交感神經(jīng)活性的抑制作用可能更為關(guān)鍵。14編輯pptBEAUTIFUL研究啟示β受體阻滯劑是治療CHD不可動(dòng)搖的基石。對(duì)于CHD合并心功能不全的患者,單純減慢心率的藥物(如伊伐布雷定)不能替代β-受體阻滯劑,但在β-受體阻滯劑根底上加用伊伐布雷定有良好的耐受性。與撫慰劑相比,伊伐布雷定的不良反響較少,大多數(shù)患者的不良反響表現(xiàn)為無(wú)病癥的心動(dòng)過(guò)緩。15編輯pptBEAUTIFUL研究啟示BEAUTIFUL研究發(fā)現(xiàn),與基線心率<70次/分的患者相比,心率≥70次/分的患者心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著增加。對(duì)于心率≥70次/分的CHD合并心功能不全患者,假設(shè)患者尚未接受β-受體阻滯劑治療,首先應(yīng)考慮給予β-受體阻滯劑;假設(shè)患者已接受β受體阻滯劑治療,應(yīng)積極穩(wěn)妥地將該藥加量;假設(shè)患者無(wú)法應(yīng)用或僅能小劑量應(yīng)用β-受體阻滯劑,可考慮給予伊伐布雷定治療。16編輯pptSHIFT研究SHIFT2021ESC〔伊伐布雷定與慢性心力衰竭結(jié)局〕17編輯pptSHIFT的研究?jī)?nèi)容目的：評(píng)價(jià)在目前指南推薦治療的根底上，加用伊伐布雷定能否改善心力衰竭患者的預(yù)后。對(duì)象：6558名中、重度心力衰竭〔通常由缺血引起〕、左室射血分?jǐn)?shù)≤35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性心力衰竭的常規(guī)治療(包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑和醛固酮拮抗藥)根底上隨機(jī)接受伊伐布雷定或撫慰劑治療。平均隨訪23個(gè)月主要復(fù)合終點(diǎn)：CVD死亡、心衰加重住院18編輯pptSHIFT的研究?jī)?nèi)容結(jié)果：在撫慰劑組，心率最快患者組[≥87次/min，n＝682，發(fā)生286次事件]的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比心率最慢患者組〔70～＜72次/min，n＝461，發(fā)生92次事件〕高2倍，HR2.34，95%CI1.84～2.98，P<0.0001。從基線水平開(kāi)始，心率每增加1次/min，主要終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)增加3%，每增加5次/min，風(fēng)險(xiǎn)增加16%。在伊伐布雷定組，治療第28天時(shí)的心率和心血管預(yù)后直接相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與治療第28天時(shí)心率較高的患者相比，心率＜60次/min患者的主要復(fù)合終點(diǎn)事件〔n＝1192；事件發(fā)生率17.4%，95%CI15.3%～19.6%〕更少。

19編輯ppt平均心率下降9080706050心率(bpm)807564伊伐布雷定撫慰劑平均伊伐布雷定劑量: 6.4mgbidat1月 6.5mgbidat1年在隨訪期間,伊伐布雷定組患者心率下降明顯.在第28天,接受伊伐布雷定治療的患者心率與基線比較平均下降15.4次/分.與撫慰劑組比較心率多下降10.9次/分.,試驗(yàn)結(jié)束時(shí)下多降8.1次/分 0 2周 1 4 8 12 16 20 24 28 32月20編輯pptSHIFT研究啟示伊伐布雷定治療的獲益是在目前標(biāo)準(zhǔn)治療根底上額外獲得的，提示我們?cè)诂F(xiàn)有指南推薦的根底上加用伊伐布雷定，可進(jìn)一步改善心衰患者的預(yù)后。伊伐布雷定應(yīng)用于慢性心衰患者的平安性和耐受性良好。伊伐布雷定組和撫慰劑組所有不良反響事件發(fā)生率無(wú)顯著差異〔75%vs74%,P=0.303〕。21編輯ppt2021年ESC心力衰竭指南推薦22編輯pptSIGNIFY研究SIGNIFY研究2021ESC〔伊伐布雷定治療冠脈疾病獲益研究〕23編輯pptSIGNIFY研究背景：心率升高是心血管風(fēng)險(xiǎn)的既定標(biāo)志。之前的研究已經(jīng)說(shuō)明，伊伐布雷定—一種心率減緩劑，可改善穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病、左心室功能不全及每分鐘心率≥70的患者的預(yù)后。對(duì)象：19102名患者同時(shí)具備兩個(gè)條件：無(wú)臨床心力衰竭的穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈疾病，每分鐘心率≥70〔包括12049名活動(dòng)限制心絞痛[根據(jù)加拿大心血管協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，≥II級(jí)。此標(biāo)準(zhǔn)分為I~IV級(jí)，級(jí)別越高說(shuō)明心絞痛造成的身體活動(dòng)限制越大]患者〕。我們隨機(jī)將患者分為撫慰劑組或伊伐布雷定組，劑量10mg，每天兩次，劑量按照到達(dá)每分鐘心率55~60的目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整。24編輯pptSIGNIFY研究主要復(fù)合終點(diǎn)：心血管病因死亡或非致命心肌梗死結(jié)論：在無(wú)臨床心力衰竭病癥的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中添加伊伐布雷定能降低心率，但不改善預(yù)后。25編輯pptSIGNIFY研究結(jié)果3個(gè)月時(shí)，伊伐布雷定組和撫慰劑組患者平均心率分別為60.7±9.0次/分和70.6±10.1次/分。中位隨訪27.8個(gè)月時(shí)，兩組主要終點(diǎn)發(fā)生率無(wú)顯著差異(6.8%vs.6.4%，P=0.20)。對(duì)于伴活動(dòng)受限性心絞痛患者，伊伐布雷定組主要終點(diǎn)發(fā)生率反而增加，不伴活動(dòng)性心絞痛患者那么并不增加

與撫慰劑組相比，伊伐布雷定組的心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率較高(18.0%vs.2.3%,P<0.001)26編輯ppt27編輯ppt28編輯pptSIGNIFY研究伊伐布雷定的主要心血管效應(yīng)是減慢心率，上述結(jié)果說(shuō)明：對(duì)于無(wú)臨床心衰的穩(wěn)定性冠心病患者，心率升高只是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，而不是一個(gè)可干預(yù)的、決定預(yù)后的因素。29編輯ppt心率與心衰曾經(jīng)的爭(zhēng)議：減慢心率藥物不適合用于心衰治療β阻—改善心衰預(yù)后—作用原理降低心率—無(wú)法驗(yàn)證！抑制交感神經(jīng)活性，其他？伊伐布雷定—單純減慢心率—BEAUTIFUL研究〔2021ESC〕SHIFT研究(2021ESC)—答復(fù)了“單純減慢心率是否對(duì)心衰有益〞這個(gè)問(wèn)題SIGNIFY研究的意義—答復(fù)了“心率降得越低，心衰結(jié)局是否越好〞這個(gè)問(wèn)題—〔試驗(yàn)劑量10mg,bid.超過(guò)了批準(zhǔn)的常規(guī)劑量5-7.5mg,bid.〕還有一個(gè)佐證—INVEST研究〔2021〕30編輯pptINVEST研究納入22192例冠心病合并高血壓患者，隨訪2.7年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心率與心血管事件呈“J〞型曲線，即靜息心率為60~69次/min者，終點(diǎn)事件發(fā)生率最低；靜息心率＞70次/min或＜50次/min者，死亡率明顯增加。CIBISⅡ研究亦顯示，與基線心率＞84次/min組相比，基線心率＜72次/min組心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%。EurHeartJ.

2021May;29(10):1327-3431編輯ppt展望β-阻經(jīng)歷了顛覆性的開(kāi)展歷程，伊伐布雷定是否會(huì)在以后的臨床應(yīng)用中出現(xiàn)類似與現(xiàn)在預(yù)期相反的療效，我們不