藥物化學 第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物

第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物

Circulatorysystemagents心血管活動的調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)〔釋放化學遞質(zhì)作用于相應受體〕內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子酶離子通道〔心肌細胞膜上的一類糖蛋白〕作用靶點受體：α、β、AngⅡ等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA復原酶、血栓素合成酶及凝血酶等特點種類繁多且更替快作用機制復雜作用靶點多新型作用機制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學、生物學、藥理學，較復雜按藥效分類抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強心藥抗血栓藥調(diào)血脂藥止血藥·····按作用機制分類作用于受體〔α、β、AngⅡ等〕藥物作用于離子通道〔鈣、鈉、鉀、氯等〕藥物酶抑制劑〔PDE、ACE、HMG-CoA復原酶、血栓素合成酶及凝血酶等〕按藥效和作用機制分類第一節(jié)β受體阻斷劑〔高血壓、心絞痛、心律失?！车诙?jié)鈣通道阻滯劑〔高血壓、心絞痛、心律失常〕第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑〔心律失?！车谒墓?jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑〔高血壓、心衰〕第五節(jié)NO供體藥物〔心絞痛、心衰〕第六節(jié)強心藥第七節(jié)調(diào)血脂藥第八節(jié)抗血栓藥第九節(jié)其他心血管系統(tǒng)藥物器官可同時存在不同亞型心房β1：β2為5：1人的肺組織β1：β2為3：7β-受體的分布β1心臟收縮↑β2血管和支氣管平滑肌舒張第一節(jié)β-受體阻滯劑β-adrenergicblockagents

應用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛b-受體阻滯劑分類一、非選擇性b-受體阻滯劑特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾發(fā)現(xiàn)過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型20世紀50年代中期Black提出對冠心病治療新思路1956～1957年Black開始尋找和研究β受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素〔DCI〕，擬交感活性較強結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾〔Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛爾，半衰期7min，作用強于艾司洛爾10～50倍引入易水解基團軟藥結(jié)構(gòu)改造得長效藥物〔降壓藥〕波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次前藥化前藥化非選擇性β受體阻滯劑的缺點用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣會延緩使用胰島素后低血糖的恢復使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制二、選擇性β1受體阻滯劑4-醚取代阿替洛爾美托洛爾三、非典型b受體阻滯劑單純β-受體阻滯劑因血液動力學效應使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙及在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗

同時具α1和β受體阻滯作用藥物對降壓有協(xié)同作用設計了使同一分子兼具α1和β受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓和充血性心衰代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾拉貝洛爾結(jié)構(gòu)特點水楊酰胺衍生物有兩個手性中心，4個旋光異構(gòu)體側(cè)鏈為取代丙胺拉貝洛爾光活體與藥理作用RR體：有β阻滯作用稱為地來洛爾〔Dilevalol〕,有旋光性，[]-30.6°SR體：有α1阻滯作用SS異構(gòu)體和RS異構(gòu)體無活性藥用〔±〕b受體阻滯劑的構(gòu)效關系鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride

1-異丙氨基-3-〔1-萘氧基〕-2-丙醇鹽酸鹽,S﹥R藥用為外消旋體S構(gòu)型〔左旋體〕理化性質(zhì)對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定在酸性溶液中，側(cè)鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反響呈淡紅色沉淀體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成a-羥基-3-〔1-萘氧基〕-丙酸合成方法〔結(jié)構(gòu)剖析〕合成路線內(nèi)容小結(jié)臨床應用〔抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛〕分類及代表藥各類藥物結(jié)構(gòu)特點及作用特點簡單構(gòu)效關系：根本結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)型重點藥物：鹽酸普萘洛爾〔結(jié)構(gòu)、命名、合成〕第二節(jié)鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設計的靶標離子通道〔IonChannel)

的生物學特性是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復合體通過其開放或關閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差〔門控作用〕，以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。離子通道示意圖離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道······鈣通道及其有關藥物研究得最成熟鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca++是心肌和血管平滑肌興奮－收縮偶聯(lián)中的關鍵物質(zhì)胞內(nèi)Ca++濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca++由膜外進入膜內(nèi)，降低細胞內(nèi)Ca++濃度。存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑鈣通道阻滯劑類藥物的分類一、硝苯地平nifedipine二氫吡啶類化合物化學名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-〔2-硝基苯基〕-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-〔2-nitrophenyl〕-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1～2h內(nèi)到達血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性代謝途徑臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣〔變異型心絞痛〕也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與β-受體阻滯劑、強心甙合用。本品無抗心律失常作用。合成對稱結(jié)構(gòu)Hantzsch反響同類藥物尼莫地平〔Nimodipine):腦血管擴張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥尼群地平〔Nitrendipine):血管擴張型抗高血壓藥二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基假設不同，那么C4為手性碳二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關系二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管減少迅速降壓和交感謝活的副作用改善增強其抗動脈粥樣硬化作用進展：

激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力光學異構(gòu)體的作用不同堿性的氮原子二個烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米verapamilHydrochloride化學名α-[3-[[2-〔3，4-二甲氧基苯基〕乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽α理化性質(zhì)化學穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化學降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h那么降解50%體內(nèi)代謝代謝產(chǎn)物N-去甲基N-去烷基O-去烷基應用特點陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預防抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用二、鹽酸地爾硫卓

DiltiazemHydrochloride苯并硫氮卓類手性藥物，用其順式-〔＋〕異構(gòu)體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風等普尼拉明類擴外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等表4-3內(nèi)容小結(jié)鈣通道阻滯劑的作用鈣通道阻滯劑的分類及代表藥二氫吡啶類的結(jié)構(gòu)特點、構(gòu)效關系重點藥物：硝苯地平，鹽酸地爾硫卓第三節(jié)鈉，鉀通道阻滯劑SodiumandPotassiumChannelsBlockers

一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內(nèi)流,作用：1〕提高膜興奮的閾值2〕延長不應期又稱膜穩(wěn)定劑〔Membrane-DepressenDrugs〕主要用于抗心律失常屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅰ

類抗心律失常藥鈉通道阻滯劑分類

〔一〕硫酸奎尼丁QuinidineSulfate從金雞鈉樹皮中提取出來的生物堿結(jié)構(gòu)特點喹啉環(huán)和奎核堿兩局部組成通過羥甲基相連兩個取代基4個手性碳〔3R,4S,8R,9S),藥用品為右旋體非對映異構(gòu)體差向異構(gòu)體旋光方向相反光學異構(gòu)體幾何異構(gòu)體同分異構(gòu)體×理化性質(zhì)堿性：二元堿，N1﹥N1’綠奎寧反響本品水溶液翠綠色靈敏，1／20000的稀溶液仍呈顯著的綠色呈不同的鹽硫酸鹽〔片劑〕、二鹽酸鹽〔注射劑、缺點〕、葡萄糖醛酸鹽〔注射劑、優(yōu)點〕含氧酸鹽水溶液有熒光，如硫酸鹽水溶液藍色熒光Br2水氨水體內(nèi)代謝臨床應用心房纖顫陣發(fā)性心動過速心房撲動同類藥物〔二〕鹽酸美西律MexiletineHydrochloride〔三〕鹽酸普羅帕酮PropafenoneHydrochloride77年在德國用于臨床，79年我國試制成功膜穩(wěn)定作用類廣譜抗心律失常藥1，3－二苯基取代的丙酮衍生物二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復雜的一大類離子通道種類多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多無機物Cs+〔銫〕、Ba++阻滯鉀通道后，能致人死亡動物毒素有強大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒心肌細胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道心肌細胞復極化期需大量K+外流,才能形成新的靜息電位被阻滯時，K+外流減慢，動作電位時程延長鉀通道阻滯劑的作用延長動作電位時程藥〔復極化抑制藥〕屬VaughanWilliams抗心律失常藥分類中的Ⅲ類抗心律失常藥代表藥物1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對α、β受體有非竟爭性阻滯作用1970s作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥物治療無效的嚴重心律失?！?-丁基-3-苯并呋喃基〕[4-[2-〔二乙氨基〕乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽化學命名理化性質(zhì)穩(wěn)定性－其固體避光保存，3年不會分解－其水溶液可發(fā)生不同程度的降解，在有機溶劑中穩(wěn)定性比在水溶液中好碘分解加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣吸收與代謝特點口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達9.33~44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性?！睤eethylamiodarone〕。臨床用途及主要副作用廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無效的嚴重心律失常。久用可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用?？剐穆适СＫ幍姆诸恦aughanwilliams對抗心律失常藥的分類I類：鈉通道阻滯劑，Ia，Ib，IcII類：-受體拮抗劑III類：延長動作電位時程藥物IV類：鈣拮抗劑鈉通道阻斷劑鉀通道阻斷劑鈣通道阻斷劑作用于離子通道的藥物學習要求第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors(ACEI)AndAngiotensinII(AngII)ReceptorAntagonists

調(diào)控血壓的兩大系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)抗高血壓藥物的作用部位和機理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶〔ACE〕促進緩激肽降解促進AngⅠ酶解為AngⅡ肝臟分泌453個氨基酸十肽八肽血管緊張素II(AngⅡ)及其生理作用8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯強烈收縮外周小動脈促進腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增大血容量升壓作用很強升壓效力比NA強40～50倍在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代表藥：卡托普利發(fā)現(xiàn)過程化學命名理化性質(zhì)合成路線同類藥物卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒別離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結(jié)構(gòu)特點谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯亮-脯-脯色-丙-脯苯丙-丙-脯……受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去L-芐基琥珀酸為酶抑制劑合成琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-20倍底/產(chǎn)物與ACE假想的結(jié)合方式進一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸〔卡托普利〕活性超過替普羅肽卡托普利Captopril開博通巰甲丙脯酸化學名1-[〔2S〕-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸與ACE相互作用羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵理化性質(zhì)為手性藥物，有旋光性。[]25D-127.8°〔無水乙醇〕具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能通過經(jīng)典的方法測示，而是通過不同pH值時，巰基紫外吸收向高波長移動值來確定的化學穩(wěn)定性體內(nèi)代謝口服后約50％以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活－小局部在肝進行甲基化－大局部在血中氧化為二硫化物次二硫化物可在組織中再復原為活性狀態(tài)在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠較其血漿半衰期長的原因臨床用途及不良反響第一個口服有效的ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反響－用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細胞增高－味覺喪失、蛋白尿的副作用合成同類藥物－依那普利Enalapril馬來酸依那普利同類藥物－福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結(jié)合體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄

二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦Losartan發(fā)現(xiàn)1970s初得到沙拉新〔8肽〕對受體選擇性差有局部沖動作用未能用于臨床天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡ1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體

作用很弱有較好的選擇性88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國上市洛沙坦結(jié)構(gòu)特征化學名2-丁基-4-氯-1-[[2′-〔1H-四唑-5-基〕[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇代謝及作用特點降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

其它AngⅡ受體拮抗劑

〔非聯(lián)苯四唑類〕均是98年上市內(nèi)容小結(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的作用機制重點藥物：卡托普利，氯沙坦第五節(jié)NO供體藥物NODonorDrugs提供NO分子是最早應用于臨床的抗心絞痛藥物主要為硝酸酯類和亞硝酸酯類作用：擴張血管NO供體藥物NO生物功能的發(fā)現(xiàn)在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子80年代中期發(fā)現(xiàn)：NO是哺乳動物體內(nèi)一種重要的執(zhí)行信使作用的分子活性很強，能有效地擴張血管降低血壓又稱血管內(nèi)皮舒張因子〔EDRF〕NO生理作用的研究18000篇論文研究NO92年NO被Science選為當年明星分子美國藥理學家IgnarroL.J等人因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲諾貝爾生理醫(yī)學獎98年獲諾貝爾生理醫(yī)學獎科學家NO倍受重視的原因作用的廣泛性〔心血管、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)〕第一個氣體信使分子，對其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大啟示作用NO調(diào)控劑在新藥研究方面具有潛在價值內(nèi)源性NO的產(chǎn)生機制血管內(nèi)皮細胞存在一氧化氮合酶〔NOS)將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌擴張血管NO供體藥作用機制在一定條件下釋放得到外源性NO分子為治療心絞痛的主要藥物與細胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解分類硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油非硝酸酯類：嗎多明用于治療心絞痛已有百多年歷史早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用一、硝酸酯及亞硝酸酯類

Nitratesandnitrites常用藥物作用特點藥物給藥方式起效時間min作用時間min亞硝酸異戊酯吸入0.251硝酸甘油舌下230硝酸異山梨酯口服360丁四硝酯口服15180戊四硝酯口服20330作用機制硝酸酯類硝酸酯受體〔－SH〕〔血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞〕S-亞硝基化合物血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO硝酸甘油Nitroglycerin屬有機硝酸酯類化學名1，2，3-丙三醇三硝酸酯〔1,2,3-Propanetrioltrinitrate〕理化性質(zhì)帶甜味的油狀液體bp.145℃有揮發(fā)性導致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定加熱或強烈碰撞會爆炸堿性下迅速水解為醇、烯或醛鑒別反響參加KOH試液加熱生成甘油，參加硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體吸收與體內(nèi)代謝吸收快，起效快〔舌下給藥2min起效〕在體內(nèi)逐漸代謝生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸酯，甘油單硝酸酯和甘油等臨床應用經(jīng)典的血管擴張藥，主要用于心絞痛吸收起效快可能引起偏頭痛耐受性二、非硝酸酯類藥物嗎多明Molsidomine1,2,3-惡二唑的衍生物需在體內(nèi)代謝后才能釋放出NO分子硝普鈉SodiumNitroprusside為絡合物，易水解釋放出NO分子強力血管擴張劑，作用迅速，5min起效抗心絞痛藥

Antianginaldrugs硝酸酯及亞硝酸酯類Nitratesandnitrites鈣拮抗劑

Calciumantagonists-受體阻斷劑-Blockers內(nèi)容小結(jié)NO的作用NO供體藥作用機制NO供體藥的分類及代表藥硝酸甘油第六節(jié)強心藥CardiacAgents強心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力臨床上主要用于治療充血性心力衰竭〔Congestiveheartfailure，CHF〕研究開發(fā)較困難有多種疾病可造成心力衰竭病理過程尚未完全說明強心藥特點及其分類強心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣15世紀使用洋地黃制劑治療心衰1785年W.Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用1814年認為洋地黃對心臟和血管有直接作用19世紀中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等地高辛

Digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙是強心甙類藥物的典型代表從毛花洋地黃的葉中提取得到結(jié)構(gòu)特點強心甾烯五元不飽和內(nèi)酯環(huán)順式稠合反式稠合Bβ-D-洋地黃毒糖ADC1，4糖甙糖基局部的結(jié)構(gòu)糖基由三個β－D－洋地黃毒糖組成強心甾烯及蟾蜍二烯強心甾烯類蟾蜍二烯類作用機制抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交換，促進Na+-Ca2+交換，心肌細胞內(nèi)Ca2+↑，心肌收縮力增強臨床應用及其平安性主要用于各種充血性心衰平安范圍小，有效劑量與中毒劑量接近使用時需加強血藥濃度檢測中毒時會引起各種心律失常中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)臨床仍以天然強心甙類為主其它強心甙類藥物

其它類型強心藥磷酸二酯酶抑制劑鈣敏化藥含手性碳，l異構(gòu)體大于d異構(gòu)體內(nèi)容小結(jié)強心藥分類及作用機制強心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特征地高辛〔結(jié)構(gòu)特點、缺點〕第七節(jié)調(diào)血脂藥LipidRegulators血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的總稱如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯血液中沒有單獨存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白〔一種蛋白質(zhì)〕和磷脂結(jié)合后，才能在血液中自由流動?？偰懝檀肌睺C〕就是血液中各種脂蛋白所含膽固醇的總和。各種血脂需有根本恒定的濃度并維持相互間的平衡如果比例失調(diào)那么表示脂代謝失常脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(ChylomicronCM)極低密度脂蛋白〔VeryLowDensityLipoproteinVLDL)低密度脂蛋白〔LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白〔HighDensityLipoproteinHDL)高脂血癥是由各種原因?qū)е碌难獫{中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質(zhì)代謝異常疾病?！?〕總膽固醇≤200mg／dl或低密度脂蛋白膽固醇≤120mg／dl〔2〕血清甘油三酯≤150mg／dl〔3〕高密度脂蛋白膽固醇≥35mg／dl高血脂的原因過度攝取或脂質(zhì)代謝失常有高血脂家族史者、體型肥胖者、中老年人、長期高糖飲食者、絕經(jīng)后婦女、長期吸煙、酗酒者、習慣于靜坐的人和生活無規(guī)律、情緒易沖動、精神處于高度緊張狀態(tài)者。肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者也易患高血脂癥。高血壓與血脂轉(zhuǎn)運心腦血管病的主要病理根底冠心病〔包括心肌堵塞、心絞痛及猝死〕腦堵塞以及周圍血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害高血脂與動脈粥樣硬化調(diào)血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A復原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物－苯氧基烷酸類－煙酸類－膽汁酸結(jié)合樹脂類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類一、羥甲戊二酰輔酶A復原酶抑制劑內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細胞質(zhì)中完成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A復原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA復原為甲羥戊酸抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇羥甲戊二酰輔酶A復原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物羥甲戊二酰輔酶A復原酶作用部位1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定〔Compactin〕及美伐他汀〔Mevastatin)抑制HMGCoA復原酶，能明顯降低血漿膽固醇三局部組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈結(jié)構(gòu)特點

→活性必需

→1位通常連有酯基

→乙撐基或乙烯撐基多數(shù)為前體藥物作用特點內(nèi)酯環(huán)β-羥基酸肝臟水解少數(shù)藥物直接使用β-羥基酸結(jié)構(gòu)，如普伐他汀內(nèi)酯形式更易到達作用部位結(jié)晶固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反響,生成二酮吡喃衍生物內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物β-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反響伴隨的副反響那么較少洛伐他汀體內(nèi)活化Lovastatin是前藥在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為HMG-CoA復原酶的有效抑制劑Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物代謝應用能降低血液中的總膽固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預防冠狀動脈粥樣硬化辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍普伐他汀PravastatinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥他汀類藥物的不良反響產(chǎn)生肌毒性。特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥)的危險會增加拜爾公司的西立伐他汀〔拜斯亭〕上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴重的肌損傷不良反響有關01年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑他汀類藥物的開展方向化學結(jié)構(gòu)復雜異構(gòu)體多，合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡單、平安有效的HMG-CoA復原酶抑制劑二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物

－苯氧基烷酸類

－煙酸類－膽汁酸結(jié)合樹脂類－膽固醇吸收抑制劑類－甲狀腺素類一〕苯氧基烷酸類膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料以乙酸為先導物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以到達降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用，但作用較弱62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物〔乙酸衍生物〕氯貝丁酯，降TG70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實其降TG作用雖可靠，但不良反響較多長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率現(xiàn)臨床已比較少用氯貝丁酯氯貝丁酸體內(nèi)代謝（對氯苯氧異丁酸）雙貝特丙二醇酯降脂鋁鋁鹽作用比氯貝丁酯強而持久插入苯環(huán)，作用增強。如：普拉貝脲--Plafibride氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物是前體藥物降血脂作用比氯貝丁酯強，體內(nèi)分解出的嗎啉甲基脲還具有抑制血小板聚集作用。

吉非貝齊-Gemfibrozil非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL化學名：2，2-二甲基-5-〔2，5-二甲基苯氧基〕戊酸，吉非羅齊白色蠟狀結(jié)晶性固體，mp.61～63℃。幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定。合成二〕煙酸類煙酸Nicotinicacid(VB5或維生素PP)55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL2降脂作用與其維生素作用無關羧基不良反響較多，常用其衍生物〔前藥〕煙酸衍生物煙醇Nicotinylalcohol〔生物前體前藥〕煙酸肌醇酯Inositolnicotinate〔酯類前藥〕1、不飽和脂肪酸類調(diào)血酯藥三〕其他類2、陰離子交換樹脂類調(diào)血脂藥3、右旋甲狀腺素天然甲狀腺素為L-型(左旋體)雖有刺激膽固醇分解代謝作用，但同時升高根底代謝和心肌代謝作用，對心臟疾患病人不利右旋甲狀腺素能促進膽固醇分解，降低血漿膽固醇對體內(nèi)的根底代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構(gòu)體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對分布不同所致學習要求調(diào)血脂藥的分類和機制羥甲戊二酰輔酶A復原酶抑制劑類苯氧基烷酸類重點藥物洛伐他丁吉非貝齊第八節(jié)抗血栓藥AntithromboticDrugs血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)〔纖維蛋白溶解系統(tǒng)〕。凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態(tài)。有時在某些能促進凝血過程的因素作用下，打破了上述動態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便可在血管腔內(nèi)凝固，形成血栓。與血凝塊不同，血栓是在血液流動的狀態(tài)下形成的。血栓血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁外表上的粘附和聚集血流減慢和血流產(chǎn)生漩渦凝血因子的激活促使凝血酶的形成纖溶活性低下血栓性疾病的特點及危害常見病、多發(fā)病主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞發(fā)病率0.1～0.3％中年人猝死、老年人死亡的首要原因預防血栓形成是有效措施抗血栓藥分類抗血小板藥：抑制血小板聚集藥抗凝血藥：凝血酶和凝血因子抑制劑溶血栓藥：–纖維蛋白溶酶能降解血栓中的纖維蛋白，使血栓溶解，–直接或間接激活纖維蛋白溶酶原的藥物各類抗血栓藥的特點抗血小板藥多以化學藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班等抗凝血藥多以化學藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉、低分子肝素鈉、水蛭素等溶血栓藥多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等一、氯吡格雷Clopidogrel化學名：〔S〕-a-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯手性藥物，藥用為其硫酸鹽體外無生物活性，口服后經(jīng)肝細胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化，成具有活性的代謝物。以主要循環(huán)代謝物—羧酸衍生物SR26334為代表由于血漿中原形藥濃度極低，活性代謝物至今仍未明確前藥活性代謝物的作用機制

選擇性地不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷〔ADP〕受體結(jié)合抑制ADP誘導的血小板膜外表纖維蛋白原受體〔GPIIb/IIIa〕活化導致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集合成預防

–缺血性腦卒中

–心肌梗死及