肺癌靶向10年課件

肺癌靶向10年目錄一、肺癌靶向10年的演變二、肺癌TKI治療10年的演變?nèi)绾巫孍GFR突變患者獲益最大化如何讓EGFR未知患者獲益最大化三、后一個(gè)靶向10年的展望肺癌靶向10年

對肺癌驅(qū)動基因的理解日趨加深鱗癌腺癌GouLY&WuYL.LungCancer:TargetandTherapy2014靶向10年----靶向治療驅(qū)動基因藥物的演變CrizotinibGefitinibCrizotinibErlotinibAfatinibEGFR驅(qū)動基因ROS1驅(qū)動基因ALK驅(qū)動基因BRAF驅(qū)動基因Dabrafenib

cabozantinibRET驅(qū)動基因MET驅(qū)動基因？METLungTKI10年---TKI治療線的演變IPASSISELSATURN

TITANBR.21NEJ002FASTACT-2INTEREST2/3線維持/交替治療1線20142005ICOGEN2線TKI10年---TKI治療人群的演變MARVELN0723ISELWJOG5108

BR.21Trust亞組未經(jīng)選擇的人群肺腺癌患者FISHEGFR（+）患者EGFR突變患者20142005IPASSIPASSNEJ002Lux-lung3Lux-lung3/60S聯(lián)合分析EGFR19，21，T790M，突變患者CO-1686AZD9291HM61713如何讓EGFR突變患者獲益更大

（獲益人群的細(xì)化和優(yōu)選）

腦轉(zhuǎn)移人群

首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移

所有NSCLC患者中40-55%的患者在整個(gè)病程的某個(gè)階段會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移孫紅梅等現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)2013;21(3）568-72AndrewetalLancet2004;363:1655-72.AlexanderE3rd,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40.

MariyaYetalJRadiaRes2010:51(3):333-42.BernardoG,etal.CancerInvest2002;20:293-302.CortesJ,etal.Oncology2003;64:28-35RobinetetalAnnOnco.200112(1)59-67.

治療手段

中位生存時(shí)間（MST)支持治療+糖皮質(zhì)激素3.5個(gè)月1全腦放療（多發(fā)病灶）5.7個(gè)月2手術(shù)or立體定向放療（SRS)（1-3個(gè)病灶）9-10.1個(gè)月3,4藥物治療（化療）5-8個(gè)月5,6靶向藥物（TKI）?腦轉(zhuǎn)移人群同一研究結(jié)果的直接比較透過血腦屏障的比例吉非替尼

1.13%

特羅凱?2.77%P＜0.0001TogashiYetal.,CancerChemotherPharmacol2012;70(3):399-405.吉非替尼8.2nM特羅凱?66.9nM腦脊液濃度P=0.0008腦轉(zhuǎn)移人群：血腦屏障透過率和腦脊液濃度

主要終點(diǎn)：PFS

次要終點(diǎn)：ORR，6個(gè)月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù)YLWu,C.Zhou,etal.AnnalsofOncology0:1-7,2012顱內(nèi)病灶PD或出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀特羅凱?

150mg/天一線含鉑雙藥治療2~6個(gè)

周期后顱外病灶無進(jìn)展伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC腺癌或EGFR活性突變（n=48）特羅凱?二線治療無癥狀的EGFR突變或腺癌腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者研究（CTONG0803）野生型（n=15）外顯子19缺失（n=4）L858R缺失（n=4）未知（n=25）總計(jì)（n=48）CR00112（4.2%）PR5411626（54.2%）ORR5421728（58.3%）SD20158（16.7%）DCR7432236（75.0%）PD801211（22.9%）未評估00011（2.1%）YLWu,C.Zhou,etal.AnnalsofOncology0:1-7,2012客觀緩解率（ORR）58.3%疾病控制率（DCR）75.0%PFS:9.67個(gè)月OS:18.9個(gè)月YLWu,C.Zhou,etalAnnalsofOncology0:1-7,2012累積生存率（%）時(shí)間（月）PFSi（n=48）顱內(nèi)PFSPFS（n=48）整體PFSPFSi：顱內(nèi)無疾病進(jìn)展生存OS（n=48）010304020040608010020ITT人群：OS長達(dá)19個(gè)月9.6710.1318.90如何讓EGFR突變狀態(tài)未知的患者獲益最大化WJOG5108：首個(gè)隨機(jī)、Ⅲ期頭對頭研究研究假設(shè)：吉非替尼治療的PFS不劣于厄洛替尼（PFS預(yù)計(jì)2-4個(gè)月，α=0.025，單邊；β=0.80）；如可信區(qū)間上限不超過1.3，則非劣效假設(shè)成立。由于日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)限制吉非替尼只能用于發(fā)現(xiàn)EGFR突變的患者，研究方案在2011年12月進(jìn)行了修改，之后只納入EGFR突變的患者。研究設(shè)計(jì)Ⅲ/Ⅳ期NSCLC腺癌接受過至少1次化療ECOGPS0-2(n=559)PD厄洛替尼150mg/d吉非替尼250mg/d分層：性別，分期，EGFR突變狀態(tài)（Mut+，野生型，狀態(tài)未知），PS，吸煙史，治療情況，研究機(jī)構(gòu)R1:1PD：進(jìn)展研究結(jié)果：非劣效假設(shè)未能被證實(shí),

特羅凱?組PFS

7.52月PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）E7.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）G6.545.88-7.59PFS-全分析集可信區(qū)間上限超過1.3，則非劣效假設(shè)不成立非劣效研究假設(shè)不成立,未能證明吉非替尼療效不劣于特羅凱?NICE進(jìn)一步更新的草案于8月7日發(fā)布.新的草案推薦厄洛替尼做為一種治療選擇用于特定情況下經(jīng)過先前化療后病情又出現(xiàn)進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者(二線治療)1:厄洛替尼被推薦EGFR突變陽性的一線化療治療后病情進(jìn)展的患者2:厄洛替尼被推薦用于某些情況下EGFR突變狀態(tài)未知的患者該患者為EGFR潛在獲益人群厄洛替尼臨床使用有效沒有足夠組織標(biāo)本進(jìn)行EGFR檢測或檢測技術(shù)問題無法獲得結(jié)果TKI治療的挑戰(zhàn)1：