影響毒物在生物體內(nèi)所表現(xiàn)的毒性作用之因素

Dose-ResponseRelationship:

Asthedoseofatoxicantincreases,

sodoestheresponse.

23401DOSERESPONSE0-1NOAEL2-3LinearRange4MaximumResponseDOSEDETERMINESTHEBIOLOGICALRESPONSE第一頁第二頁，共28頁。Exposure:DurationAcute <24hrusually1exposureSubacute 1month repeateddosesSubchronic 1-3mo repeateddosesChronic >3mo repeateddosesOvertime,theamountofchemicalinthebodycanbuildup,itcanredistribute,oritcanoverwhelmrepairandremovalmechanisms第二頁第三頁，共28頁。AcuteToxicity:(short-termexposure)第三頁第四頁，共28頁。ChronicToxicity:(repeatedexposures)第四頁第五頁，共28頁。RoutesofEntry:Oral = IngestionbymouthDermal = SkinexposureInhalation = AbsorbedbylungsOcular = Eyeexposure第五頁第六頁，共28頁。暴露途徑a.呼吸道:氣體、分子小、脂溶性物質(zhì)可由肺泡吸收，經(jīng)由擴(kuò)散(CO、HCN)或吞噬作用(石綿、鉛)b.消化道:毒物隨食物飲水進(jìn)入腸胃，重金屬需和必需金屬(鈣、鐵)競(jìng)爭(zhēng)載體，不易吸收。c.皮膚的表皮不易穿透，角質(zhì)層阻擋水溶性物質(zhì)之吸收，脂溶性物質(zhì)則易穿透，角質(zhì)層依身體之部位不同有差異，影響吸收速率。

第六頁第七頁，共28頁。DermalExposureVariablesArea Rate*forehead 4.2forearm 1.0abdomen 2.1palm 1.3scrotum 11.8balloffoot 1.8mjweaver,1997*Absorptionratecomparedtoforearm,whichis1.0第七頁第八頁，共28頁。毒物的化學(xué)性質(zhì)和活性Thetoxicityofmercuryvapordiffersgreatlyfrommethylmercury.

2.Anotherexampleischromium.

Cr3+isrelativelynontoxicwhereasCr6+causesskinornasalcorrosionandlungcancer.

3.Theinnatechemicalactivityofsubstancesalsovariesgreatly.Somecanquicklydamagecellscausingimmediatecelldeath.Othersslowlyinterfereonlywithacell'sfunctionEx.hydrogencyanidebindstocytochromeoxidaseresultingincellularhypoxiaandrapiddeath,nicotinebindstocholinergicreceptorsintheCNSalteringnerveconductionandinducinggradualonsetofparalysis第八頁第九頁，共28頁。DatafromarticleinScientificAmerican,February1986.OrganismLD50(micrograms/kg)Guineapig(male)0.6Guineapig(female)2.1Rabbit115Monkey(female)<70Rat(male)22Rat(female)45-500Mouse(male)<150Dog(male)30-300Dog(female)>100Frog1,000Hamster1,157世紀(jì)之毒"Dioxin"

(TCDD=2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin)

種、品系間之差異第九頁第十頁，共28頁。Rate:cat>rat>rabbitOxalate'stoxicityresultsfromitscomplexingofmagnesiumandcalciumions,makingthemunavailable.

Oxalate解毒酵素活性不同第十頁第十一頁，共28頁。Dogs,CatsRats,miceAnilinep-aminophenolo-aminophenol對(duì)毒物有不同的解毒機(jī)制第十一頁第十二頁，共28頁。Malaoxonisapotentcholinesteraseinhibitor對(duì)毒物有不同的解毒機(jī)制Malathione第十二頁第十三頁，共28頁。2.生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)有差異2-naphthylamine→2naphthylhydroxyamine導(dǎo)致dogandhuman膀胱癌acetylaminofluorene(AAF)僅天竺鼠不hydroxylation→不致癌3.對(duì)毒物的吸收、分佈與排泄有差異4.生理功能有差異squillasarodenticide,ratscannotvomit5.解剖上的差異BHA(butylatedhydroxyanisole)和BHT(butylatedhydoxytoluene)引起大鼠前胃(forestomach)的腫瘤產(chǎn)生第十三頁第十四頁，共28頁。個(gè)體差異多由於生物轉(zhuǎn)化酵素之遺傳差異

WhentherateofsequencevariationataspecificpointintheDNAismorethan1%ofagivenpopulation,itisreferredtoasapolymorphism.

Whentheincidenceofavariantsequenceislessthan1%,itisreferredtoasamutation.第十四頁第十五頁，共28頁。RapidandslowacetylatorsVariousmutationsresultindecreasedenzymeactivityorstabilityIncidenceofslowacetylators70%inMiddleEasternpopulations;50%inCaucasians;25%inAsiansDrugtoxicitiesinslowacetylatorsnervedamagefromdapsone;bladdercancerincigarettesmokersduetoincreasedlevelsofhydroxylaminesAcetylation&geneticpolymorphism第十五頁第十六頁，共28頁。性別

第十六頁第十七頁，共28頁。第十七頁第十八頁，共28頁。AgeSomeenzymesareage-dependent P450monooxygenase Glucuronosyltransferase,UDPGA GlutathionetransferaseSomearenotAcetylationorsulfateconjugation(adult=newborn)第十八頁第十九頁，共28頁。第十九頁第二十頁，共28頁。(四)營(yíng)養(yǎng)狀況1.改變混合功能氧化酵素

(mixedfunctionoxidasesystemMFO)的活性缺乏必需脂肪酸、蛋白質(zhì)或維生素A、C、E，高糖飲食→↓混合功能氧化酵素的活性hexobarbital、aminopyrine(經(jīng)MFO代謝)黃麴毒素、四氯化碳(由MFO活化)2.誘發(fā)混合功能氧化酵素的產(chǎn)生食物含stronginducers黃樟素(safrole)、xanthines、indolespotentinducersDDT,PCB3.影響毒物的吸收。鈣、鐵影響鉛、鎘的吸收

第二十頁第二十一頁，共28頁。(五)疾病1.肝臟-影響生物轉(zhuǎn)化2.腎臟-影響排泄及代謝3.心臟-影響肝臟、腎臟之循環(huán)均會(huì)增加化合物的毒性第二十一頁第二十二頁，共28頁。環(huán)境因素物理因素1.溫度-影響生物轉(zhuǎn)化之速率2.大氣壓力-主要來自氧張力的改變3.日光週期-酵素活性亦具生物時(shí)鐘4.輻射線照射社會(huì)因素:如飼養(yǎng)方式-一籠幾隻、籠架及墊料種類第二十二頁第二十三頁，共28頁?；瘜W(xué)物質(zhì)相互作用1.

加成作用(additive)：兩種化學(xué)物質(zhì)一起暴露所產(chǎn)生的影響等於單獨(dú)暴露產(chǎn)生的影響之和，2+3=5，大多數(shù)的有機(jī)磷農(nóng)藥2.

協(xié)同作用(synergistic)：兩種化學(xué)物質(zhì)一起暴露所產(chǎn)生的影響大於單獨(dú)暴露產(chǎn)生的影響之和，2+3=20，四氯化碳和乙醇之肝毒性3.

強(qiáng)化作用(potentiation)：原本不具毒性的化學(xué)物質(zhì)，與另一具毒性之化學(xué)物質(zhì)一起暴露，明顯增強(qiáng)其毒性，0+2=10，不具毒性的化學(xué)物質(zhì)抑制毒物的代謝酵素4.

拮抗作用(antagonism)：兩種化學(xué)物質(zhì)一起暴露，兩者互相干擾其作用或其中之一受干擾4+6=8；4+(-4)=0；4+0=1第二十三頁第二十四頁，共28頁?；瘜W(xué)性拮抗作用-兩種化學(xué)物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生毒性較弱之產(chǎn)物。如重金屬與螯合劑chelator功能性拮抗作用-兩種化學(xué)物質(zhì)對(duì)同一生理參數(shù)產(chǎn)生相反的作用競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用-agonist和antagonist作用於同一受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用-化學(xué)物質(zhì)之毒性被另一化學(xué)物質(zhì)所阻斷，但不作用於同一受體 Organophosphatevs.atropine第二十四頁第二十五頁，共28頁。作用機(jī)制1.

化學(xué)反應(yīng)-如亞硝酸鹽Nitrites和胺amines在胃中形成亞硝胺nitrosamines2.

改變吸收-如用牛奶解毒3.

競(jìng)爭(zhēng)取代與血漿蛋白結(jié)合4.

競(jìng)爭(zhēng)受體或轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)5.

改變排泄-如改變尿液之酸鹼度-酸性尿