抗雌激素類藥物課件

第六章

雌激素及抗雌激素類藥物第二節(jié)抗雌激素類藥物

抗雌激素類藥物是一類具有抑制或減弱雌激素作用的化合物。常用藥物有：氯米芬及他莫昔芬。選擇性雌激素受體調節(jié)劑(selectiveestrogenreceptormodulators,SERM)對子宮和乳腺表現(xiàn)為雌激素拮抗作用，對骨及脂代謝則表現(xiàn)為激動作用。常用藥物：氯米芬(clomiphere，克羅米芬)氯菧酚胺他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)托瑞米芬(toremifene)一、來源和化學他莫昔芬屬于三苯乙烯衍生物，這類化合物可呈現(xiàn)雌激素和抗雌激素的多樣生物活性?？偟恼f來，順式結構(Z)的藥物表現(xiàn)為抗雌激素效應，而反式結構(E)化合物則表現(xiàn)為雌激素活性。托瑞米芬也是一個在R2位上以氯替代的三苯乙烯類化合物。雷洛昔芬具有苯并噻吩核，對ERα、ERβ的親和力都很大。氯米芬是三苯乙烯化合物，均能與ERα、ERβ結合。二、體內過程口服易吸收，一般在給藥后4~8h血藥濃度達峰值。主要在肝代謝，部分藥物的代謝產物仍具有一定的藥物活性，故t1/2較長，他莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。代謝產物主要從腸道排出，部分從腎排除。與長期E2影響有關的因素導致乳腺癌相對危險度

——生殖內分泌學(第五版)p782乳腺密度血漿E2骨骼密度初產晚絕經后體重增加晚絕經腰臀比HRTP+E初潮年齡<12HRT單EOOX年齡<35來自NSABP(nationalsurgicaladjuvantbreastandbowelproject)研究結果：13388名婦女隨機分為安慰劑組和他莫西芬組(20mg/d)，入選的標準為中度到高度乳腺癌風險者，每5年乳腺癌發(fā)病率：安慰劑組為47/1000，他莫西芬組為23/1000，相對危險度為0.50。(三)促排卵氯米芬能對抗內源性E對腺垂體的負反饋作用，促排卵。(四)改善男性生殖功能促進Gn分泌，促進精子生成，評價男性生殖系統(tǒng)功能。氯米芬實驗：先測定LH、FSH和T的基礎值，開始時每天氯米芬200mg，分2次口服，共lO天。服藥后第9、10天，分別測定血漿LH、FSH及睪丸酮，采血間隔20分鐘，每天采取血標本3次，將3次的血混合后測定。結果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％；睪丸酮增加22％-40％。

五、常用藥物氯米芬(clomiphere)他莫西芬(tamoxifen)托瑞米粉(toremifen)雷洛昔芬(laloxifen)氯米芬氯米芬(clomiphere)，枸櫞酸氯菧酚胺，具有順式、反式2種同分異構體?！倔w內過程】口服后胃腸道吸收好，在肝中代謝，經膽汁緩慢排泄，原形藥及代謝物都經腸道排出。血漿t1/2長，約5~7d，因其大部分與血漿蛋白結合。存在腸肝循環(huán)，并在脂肪組織中有蓄積。E-異構體吸收少，比順式Z-異構體消除迅速【藥理作用】有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。1．對下丘腦－垂體軸功能良好并能產生足夠雌激素的患者可誘發(fā)其排卵。競爭性阻抑雌激素與受體的結合，對抗內源性雌激素的負反饋，使促性腺激素分泌增加。在垂體水平阻斷雌激素對促性腺激素釋放的抑制作用；在下丘腦阻斷雌激素對促性腺激素釋放激素的負反饋作用，GnRH釋放增加。2．促性腺激素釋放增加，可促進男性精子生成。【臨床應用】治療無排卵不孕癥和男性不育癥。WHO將無排卵婦女分3類:WHOⅠ：內源性Gn降低，內源性E產生很低；WHOⅡ：無排卵或稀發(fā)排卵、各種月經失調、Gn相對正常或偏高、有明顯內源性雌激素產生證據的婦女；WHOⅢ：卵巢早衰。氯米芬對WHOⅡ無排卵效果最好?！静涣挤磻孔畛Ｒ娐殉苍龃蟆⒛夷[形成、潮熱、腹部和盆腔不適或疼痛。偶有惡心、嘔吐、乳房脹痛、異常于宮出血、體重增加、頭暈，短暫視覺障礙，偶見皮膚過敏，肝功能異常和黃疸等?！窘勺C】卵巢囊腫、婦科腫瘤患者、孕婦、肝腎功能不全者禁用。多囊卵巢患者，應給予低劑量，以防卵巢進一步增大或形成囊腫。發(fā)現(xiàn)有視覺障礙應停止治療?！局苿┡c用法】1.無排卵不孕癥：月經周期第5日開始服用，50mg/d，連用5日，閉經者可在任何時間開始服用；若不發(fā)生排卵，100mg/d，連續(xù)5日，3~6個療程。2.少精癥：25mg/次，1次/日，連服25日，停藥5日后，重復療程，一般3~12個療程。他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺【體內過程】口服3~6小時血藥濃度達峰值，藥物從血中清除呈雙相，t1/2為7天。被肝P450酶系統(tǒng)代謝為多種代謝產物，主要有N-去甲基他莫昔芬及單羥他莫昔芬，后者對雌激素受體親和力較母體大100倍。它們與葡糖醛酸結合后隨膽汁排出，有肝腸循環(huán)，大部分從腸道排出，少量經腎外排?！舅幚碜饔谩科浣Y構與雌激素相似，具有Z、E兩種異構體，是雌激素部分激動劑，E具輕度雌激素樣作用，Z有明顯抗雌激素作用。作為雌二醇的競爭者與雌激素受體結合，此藥受體復合物可在細胞核內阻止染色體基因開放，使轉錄過程不能進行，從而抑制激素依賴性乳癌細胞的生長。因此，對雌激素受體水平高者可獲得較好療效，水平低者則無效。他莫昔芬還具有抗腫瘤，逆轉多藥抗藥性，抗氧化及膜穩(wěn)定作用，心保護以及抗真菌，抗病毒等作用?！九R床應用】１．常用于晚期、復發(fā)及不能手術治療的乳腺癌，尤其是作為絕經期高齡患者的首選藥物，既往用過化療者不影響其療效。對軟組織及骨轉移的效果較好而內臟轉移者較差。２．乳癌術后應用，預防復發(fā)。３．對子宮體癌和乳腺小葉增生有一定療效。對內分泌治療有效者，對本藥的療效亦較好，反之則較差?！静涣挤磻恐委煶跗诔霈F(xiàn)一過性骨和腫瘤疼痛加重。一般產生面部潮紅、惡心、嘔吐、暫時性白細胞和血小板減少。偶見月經不規(guī)則、陰道出血、外陰瘙癢、子宮內膜增生、內膜癌及皮炎等。長期大量應用可出現(xiàn)視網膜病變和角膜渾濁。極個別病例出現(xiàn)精神錯亂、肺栓塞、血栓形成等。托瑞米芬（toremifen），氯三苯氧胺為他莫西芬的衍生物。其結構及作用機理與TMX非常相似，對動物和人體腫瘤的抑制活性類似，甚至高于TMX。該藥于1988年由芬蘭首次上市。【體內過程】口服易吸收，3h達血藥濃度峰值，t1/2=5d,在體內去甲基代謝，代謝產物主要從消化道排出體外?！舅幚碜饔谩勘酒返目谷橄侔┳饔弥饕c其抗雌激素作用有關。本品通過與雌激素競爭腫瘤中的結合位點，阻斷雌激素對腫瘤生長的刺激作用。降低雌二醇誘發(fā)的一些絕經后婦女的陰道角化指數，產生抗雌激素作用；也可減少促性腺激素（FSH和LH）的血清濃度，又具有雌激素樣作用?！具m應癥】適用于治療絕經后婦女雌激素受體陽性/或不詳的轉移性乳腺癌。

最近國際乳腺癌研究組報道了二個補充托瑞米芬和三苯氧胺隨機試驗，對絕經前后、淋巴結陽性乳腺癌患者隨機分為兩組，口服三苯氧胺20mg／d和托瑞米芬60mg／d，中位隨訪期5.5年。受試者共1035人可評價，其中75％原始腫瘤ER(+)，腋窩淋巴結平均數量為3個，81％的人接受過化療。結果，兩組具有相似的5年無病生存率(DFS)和總生存率(OS)。托瑞米芬組和三苯氧胺組5年DFS分別為72％和69％，OS分別為85％和81％，托瑞米芬組值高于三苯氧胺組，兩組中ER(+)者結果相似，兩組副作用相似，只有很少病人出現(xiàn)嚴重血栓栓塞性疾病和腦血管病，共有9例繼發(fā)子宮內膜癌，生活質量相似。得出結論，托瑞米芬對乳腺癌術后輔助治療有效，而且安全，患者更易耐受托瑞米芬。【不良反應】輕微，多為激素樣反應。在臨床試驗中，最常見的不良反應為面部潮紅（20%），其他常見的不良反應有多汗（14%）、惡心（8%）、白帶增多（8%）、頭暈（4%）、水腫（3%）、疼痛（2%）和嘔吐（2%）。發(fā)生率低于1%的不良反應包括：陰道出血、胸痛、乏力、背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱，亦有血栓栓塞和部分病例轉氨酶升高的報道。罕見不良反應有：皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和僵硬。大約有3%患者因不良反應停止治療，如惡心、嘔吐、眩暈、高鈣血癥和陰道出血，在治療開始時發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與患者的骨轉移有關?！径纠硌芯俊窟z傳毒性：致突變作用。生殖毒性：妊娠婦女給予本品可能導致胎兒損害。抑制孕卵著床，誘發(fā)流產等。致癌性：小鼠給藥2年，1.0-30mg/kg/天，結果，卵巢、睪丸腫瘤、骨瘤和骨肉瘤的發(fā)生率增加。【禁忌癥】患有子宮內膜增生癥或嚴重肝衰竭患者禁止長期服用枸櫞酸托瑞米芬。雷洛昔芬（易維特）【藥理作用】雌激素受體調節(jié)劑在子宮和乳腺組織呈現(xiàn)拮抗雌激素作用，抑制乳腺上皮和子宮內膜增生。在骨、脂代謝方面呈現(xiàn)興奮作用，具有擬雌激素作用。雷洛昔芬與鈣制劑合用能預防骨的丟失，保持骨密度并有降血脂作用。

【臨床應用】對未發(fā)生骨質疏松癥的絕經后的婦女起到很好的預防作用，而且還可有效提高骨質量和骨密度，預防骨質疏松性骨折的發(fā)生?！静涣挤磻坷茁逦舴遗R床中最常見的不良反應是血管擴張（潮熱）和小腿痛性痙攣。在預防和治療骨質疏松的研究中，其血管擴張發(fā)生率分別為24.3％和9.7％，小腿痛性痙攣發(fā)生率分別為5.5％和7.0％。該藥可引起靜脈血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓、肺栓塞和視網膜靜脈血栓，與安慰劑組相比，其風險增加3倍。外周水腫、血小板輕度減少、惡心