原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017

原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2017原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）及HCC-ICC混合型三種不同病理類型，三者發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)及therapy、預(yù)后等方面差異較大。肝細(xì)胞癌占到85-90%，本規(guī)范中的肝癌指肝細(xì)胞癌。1篩查1.1輔檢①超聲檢查：略；②CT：常規(guī)使用CT平掃+增強(qiáng)，檢出及診斷小肝癌能力總體略遜于MRI。更多用于肝癌局部治療的療效評價，特別是經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）后碘油沉積觀察有優(yōu)勢。③MRI：常規(guī)采用平掃+增強(qiáng)掃描，系臨床肝癌檢出、診斷、療效評價的常用影像技術(shù)。（“快進(jìn)快出”是肝癌CT/MRI掃描的診斷特點(diǎn)。）④DSA：侵入性創(chuàng)傷性操作，多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。⑤正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET/CT）：優(yōu)勢在于：1、對腫瘤分期，可全面評價淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移；2、再分期：可準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶；3、療效評價：更敏感、準(zhǔn)確；4、指導(dǎo)放療生物靶區(qū)的勾畫、穿刺活檢部位；5、評價腫瘤的惡性程度及預(yù)后。⑥肝穿刺活檢：1、具有典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變、符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的的肝穿刺活檢。2、缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的占位性病變，肝穿刺活檢可獲得病理診斷，意義重要。1.2肝癌的血清學(xué)分子標(biāo)記物AFP是當(dāng)前診斷肝癌常用而重要的方法。診斷標(biāo)準(zhǔn)：AFP≥400ug/L，排除慢性/活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤及懷孕等。約30%肝癌病人AFP水平正常，檢測甲胎蛋白異質(zhì)體，有助于提高診斷率。其他：α-L-巖皂苷酶、異常凝血酶原等。1.3肝癌的病理學(xué)診斷免疫組化檢查：常用的肝細(xì)胞性標(biāo)志物有：HepPar-1、GPC-3、CD10、Arg-1及GS等；常用的膽管細(xì)胞標(biāo)志物有：CK7、CK19、MUC-1等。余略。2診斷2.1乙型肝炎或丙型肝炎，或任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月行一次超聲檢查及AFP檢測，發(fā)現(xiàn)：①肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，動態(tài)增強(qiáng)MRI、動態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影及普美顯動態(tài)增強(qiáng)MRI四項(xiàng)檢查中，至少兩項(xiàng)顯示有動脈期病灶明顯強(qiáng)化、門脈或延遲期強(qiáng)化下降的“快進(jìn)快出”典型特征，則可作出肝癌的臨床診斷；②肝內(nèi)直徑＞2cm的結(jié)節(jié)，上述四種影像學(xué)檢查中只要有一項(xiàng)典型的肝癌特征，即可診斷為肝癌。2.2乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)：①肝內(nèi)直徑≤2cm結(jié)節(jié)，若上述四種影像學(xué)檢查中無或只有一項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，可進(jìn)行肝穿刺活檢，或每2-3個月密切的影像學(xué)隨訪以確立診斷；②肝內(nèi)直徑＞2cm結(jié)節(jié)，上述四種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征，則需肝穿刺活檢以明確診斷。2.3乙型肝炎或丙型肝炎，或任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，尤其持續(xù)升高，應(yīng)行上述四種影像學(xué)檢查以確立肝癌的診斷?！缥窗l(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以上消化道癌的前提下，應(yīng)密切隨訪AFP水平及每隔2-3個月一次的影像學(xué)復(fù)查。3分期3.1performancestatus，PS分級體力狀況012345正?；顒?；癥狀輕，生活自理，可從事輕體力活動；能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，白天臥床不超過50%；腫瘤癥狀嚴(yán)重，白天臥床＞50%，可起床站立，部分生活自理；病重，臥床不起；死亡。3.2Child-Pughstatus臨床項(xiàng)目1分2分3分肝性腦病腹水總膽紅素白蛋白凝血酶原時間延長無無＜3435＜41-2輕度34-5128-354-63-4中重度＞51＜28＞6A：5-6分；B：7-9分；C：≥10分局部動脈期強(qiáng)化；可再次消融治療；2次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應(yīng)放棄消融，改用其他方法。4.4TACE肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一。經(jīng)4-5次TACE治療后腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，考慮換用或聯(lián)合其他治療方法。4.4.1適應(yīng)癥①IIb期、IIIa期、IIIb期的部分病人，肝功能Child-PughA/B級，ECOG（ZPS評分，約同PS）評分0-2；②可手術(shù)切除，由于其他原因（高齡、嚴(yán)重肝硬化）不能/不愿接受手術(shù)治療的Ib、IIa期病人；③多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；④門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成；⑤肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血；⑥控制局部疼痛、出血及栓堵動靜脈瘺；⑦肝癌切除術(shù)后，DSA造影早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，同時予介入治療。4.4.2禁忌癥①肝功能嚴(yán)重障礙（Child-PughC級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；②凝血功能嚴(yán)重減退，且無法糾正；③門靜脈主干被癌栓完全栓塞，側(cè)支血管形成少；④合并活動性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時治療者；⑤腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存時間＜3mon；⑥惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；⑦腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；⑧外周血白細(xì)胞/PLT顯著減少，WBC＜3.0*109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進(jìn)患者與化療性白細(xì)胞減少有所不同），血小板＜50*109/L；⑨腎功能障礙，肌酐清除率＜30ml/min或肌酐＞2mg/dl。4.4.3操作分類①肝動脈灌注化療；②肝動脈栓塞：單純栓塞肝腫瘤的供血動脈；③肝動脈化療栓塞：化療藥物與栓塞劑混合，經(jīng)腫瘤的供血動脈支注入。TACE治療最常用的栓塞劑為碘油乳劑、標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、藥物洗脫微球。操作時，先灌注一部分化療藥物（關(guān)注時間應(yīng)＞20min），后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進(jìn)行栓塞（碘油用量5-20ml，不超過30ml）。透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否出現(xiàn)門靜脈小分支為界限。碘油乳劑栓塞后加用顆粒栓塞劑。4.4.4術(shù)后常見不良反應(yīng)①發(fā)熱、疼痛：肝動脈栓塞后引起局部組織缺血、壞死；②惡心、嘔吐：化療藥物相關(guān)；不良反應(yīng)持續(xù)約5-7天，對癥處理后絕大多數(shù)患者可完全恢復(fù)。4.4.5隨訪建議第1次TACE治療后3-6周復(fù)查CT和/或MRI、腫瘤標(biāo)志物、生化血Rt等。若影像學(xué)檢查顯示肝臟的瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密、瘤組織壞死并無增大、無新病灶，暫時不做TACE治療。后續(xù)TACE視隨訪隨訪結(jié)果及患者身體狀況決定，隨訪時間每1-3個月或更長時間。目前主張綜合TACE治療，即TACE聯(lián)合其他治療方法。4.5放療4.5.1外放射治療伴有門靜脈/下腔靜脈癌栓或感外轉(zhuǎn)移的IIIa期、IIIb期肝癌患者，多屬于姑息性放療，部分患者腫瘤縮小或降期，可獲得手術(shù)切除機(jī)會。對肝外轉(zhuǎn)移的患者，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發(fā)展減緩，延長生存期。中央型肝癌切緣距腫瘤≤1cm的窄切緣術(shù)后可輔助放療。4.5.2內(nèi)放射治療略。4.6全身治療沒有禁忌癥的晚期患者，全身治療可減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。4.6.1抗腫瘤治療4.6.1.1分子靶向藥物索拉菲尼仍是唯一獲得批準(zhǔn)的治療晚期肝癌的分子靶向藥物，常規(guī)推薦400mgpobid?？捎糜贑hild-PughA/B級的患者，A級較B級獲益更大。4.6.1.2系統(tǒng)化療化療藥物不但激活乙肝病毒復(fù)制，還損傷患者的肝功能，加重肝炎肝硬化，導(dǎo)致不良后果。含奧沙利鉑的FOLFOX4方案在整體反應(yīng)率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期、總生存期方面，均優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。故奧沙利鉑在我國被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期＆轉(zhuǎn)移性肝癌。適應(yīng)癥：①合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期病人；②雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和TACE的患者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；③合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓者；④多次TACE術(shù)后肝血管阻塞和/或TACE治療后復(fù)發(fā)的患者。禁忌癥：①ECOGPS＞2分，Child-Pugh＞7分；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0*109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5*109/L，PLT＜60*109/L，血紅蛋白＜90g/L；③肝、腎功能明顯異常，轉(zhuǎn)氨酶＞5倍正常值和/或膽紅素明顯升高＞2倍正常值，白蛋白＜28g/L，肌酐≥正常值上限，肌酐清除率＜50ml/min；④感染、發(fā)熱、出血傾向、中大量腹水、肝性腦病。4.6.1.3免疫治療4.6.1.4中醫(yī)藥4.5.1.5評估化療患者：Recist1.1標(biāo)準(zhǔn)，同時參考血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物（AFP）、腫瘤壞死程度變化，一般治療期間每6-8周行影像學(xué)評估，綜合評估。索拉菲尼、TACE術(shù)后：上述可改變腫瘤大小，建議采用以腫瘤血管生成及密度改變?yōu)榛A(chǔ)的療效評估標(biāo)準(zhǔn)（mRecist標(biāo)準(zhǔn)）。免疫治療：irRC標(biāo)準(zhǔn)。4.6.2抗病毒治療及其他保肝治療4.6.2.1合并乙肝病毒感染且復(fù)制活躍的患者，口服核苷類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物如：恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋酯等。TACE治療可能引起乙型肝炎病毒復(fù)制活躍，推薦治療前即開始抗病毒藥物治療?？共《局委煈?yīng)貫穿肝癌治療的全過程。4.6.2.2保肝治療護(hù)肝：異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）、TAD、多磷脂酰膽堿等；抗炎：廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸。對癥支持治療。附：1抗炎類保肝藥代表藥物藥理不良反應(yīng)注意事項(xiàng)復(fù)方甘草酸苷（二代）抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞、激素樣作用等1、過敏；2、假性醛固酮增高癥；3、嚴(yán)重低鉀、高鈉血癥、高血壓、心衰、腎衰患者禁用。1、肝功能好轉(zhuǎn)后逐漸減量；2、含巰基可增加硫醇含量，故肝性腦病時慎用。甘草酸二銨（三代）異甘草酸鎂（四代）雙環(huán)醇慢性肝炎所致轉(zhuǎn)氨酶升高輕而少肝功能失代償患者慎用注：甘草酸制劑作為輔助治療，存在肝臟炎癥反應(yīng)（ALT/AST異常）即可應(yīng)用。建議轉(zhuǎn)氨酶正常后鞏固4-12周為宜。2降酶類保肝藥代表藥物臨床應(yīng)用不良反應(yīng)注意事項(xiàng)聯(lián)苯雙酯慢性遷延性肝炎伴ALT升高、化學(xué)毒物、藥物引起的ALT升高少1、ALT可回彈，無妨，加大劑量可；2、一般變態(tài)反應(yīng)對癥處理即可，出現(xiàn)黃疸、病情惡化，應(yīng)立即停藥。3解毒類保肝藥代表藥物臨床應(yīng)用不良反應(yīng)注意事項(xiàng)TAD提供巰基或葡萄糖醛酸，增強(qiáng)解毒功能少4促肝細(xì)胞修復(fù)再生類保肝藥代表藥物臨床應(yīng)用不良反應(yīng)促肝細(xì)胞生長素各種重型